REACTIF.

La présente invention a pour objet un réactif de perfluoroalcoylation et un procédé d\'utilisation de ce réactif permettant de remplacer un Halogène ou un pseudo halogène par un groupe perfluoroalcoyle de préférence un groupe perfluorométhyle.

Il y a depuis longtemps, notamment dans le domaine de la synthèse des molécules utilisées en agriculture et en pharmacie, un besoin de réactif perf luoroalcoylant surtout perfluorométhylant.

La demanderesse avait développé des techniques mettant en oeuvre directement ou indirectement des halogénures de perfluoroalcoyles, et surtout le bromure de perfluorométhyles. Mais ces techniques sont d\'une part relativement peu sélective quant à la sélectivité des positions et d\'autre part utilise des composés qui serait, parait-il, écotoxique.

Il avait été également proposé d\'utiliser des perfluoroacétates de sodium que l\'on décomposait en présence de quantités importantes de iodure cuivreux pour donner un trifluorométhyle en lieu et place d\'un iodure la réaction quelqu\'intéressante qu\'elle fût, n\'a donné lieu à aucun développement ultérieur en raison à la fois de la sensibilité de la réaction à la moindre trace d\'humidité, au caractère hygroscopique du perfluoroacétate de sodium et à la production de quantité importante de sel non recyclable nuisible pour l\'environnement.

C\'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir un réactif qui permette de greffer un groupement perfluoroalcoyle d\'une manière qui soit sélective.

Un autre des buts de la présente invention est de fournir un réactif qui permette d\'utiliser des composés qui ne sont pas écotoxiques, ou dits tels,.

Un autre des buts de la présente invention est de fournir un réactif qui puisse être utilisé dans un grand nombre de cas.

Un autre des buts de la présente invention est de fournir un réactif qui permette le recyclage de sels et qui don évite le rejet de forte quantité de sel.

Un autre des buts de la présente invention est de fournir un réactif qui donne de bons rendements.

Un autre des buts de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d\'utiliser le réactif ci-dessus.

Ces buts et d\'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen d\'un réactif utile pour la perfiuorométhylation qui comporte pour addition successive ou simultanée :

A) au moins un perfluoroalcanoate d\'alcoyle ou de perfluoroacyle ; . B) au moins un anion réputé aussi bon, avantageusement moins bon groupe partant que l\'anion perfluoroalcanoate ; C) un système catalytique métallique contenant au moins un métal choisi dans les colonnes I B ou II B de la classification périodique des éléments (Cf. Supplément au Bulletin de la Société Chimique de France Janvier 1966 N°1), avantageusement à l\'état d\'oxydation I lorsqu\'il s\'agit d\'un élément de la colonne I B et à l\'état d\'oxydation II lorsqu\'il s\'agit d\'un élément de la colonne II B : D)optionnellement un solvant, simple ou complexe, capable de dissoudre au moins partiellement l\'espèce chimique contenant ou engendrant ledit anion réputé aussi bon, avantageusement moins bon groupe partant que l\'anion perfluoroalcanoate. Lorsque le réactif est obtenu par addition successive, il est souhaitable de n\'introduire le composant A et ou le composant B qu\'en dernier, avantageu¬ sement lorsque la température des autres composants a atteint celle d\'utilisation (il est avantageux que, lorsqu\'il est introduit, le composant A, seul ou avec B, soit à une température au plus égal à 100°C, avantageusement à 70°C, de préfé¬ rence à 50°C, surtout lorsqu\'il est introduit sous la forme d\'un mélange avec B) ; le système catalytique, en général le cuivre étant mis en général, en pied, au dé¬ but de l\'opération. Comme système catalytique équivalent à celui du cuivre I on peut citer les système isoélectronique tels que les associations des métaux de la colonne VIII sous-colonne de droite à l\'état zéro avec les métaux des colonnes IB et IIB respectivement à l\'état d\'oxydation I et II.

Avantageusement ledit système catalytique métallique est le cuivre I, y compris les espèces capable de l\'engendrer "in situ". ; il peut être seul ou avec un métal de la mine du platine, tel le palladium.

Le dit cuivre peut être introduit sous forme d\'halogénures, avantageusement de iodure ou de bromure.

Dans la suite le cuivre sera pris comme représentant sa famille (paradigme) Avantageusement, ledit perfluoroalcanoate d\'alcoyle répond à la formule (I) suivante : ζ - (CX ₂ ) _n - CF C0 ₂ R\'. - avec n compris de" 0 à 6 de préférence au plus égal à 2 ;

- avec ζ étant un fluor si n =0 et choisi parmi les alcoyles de bas poids moléculaire et le fluor si n différent de 0 ; - avec X semblables ou différents choisis parmi le chlore et le fluor, de préférence le fluor ; - avec R\' alcoyle de C-j à C-|2 _> avantageusement ne présentant pas d\'hydrogène en β du lien avec le CO2, tel que benzyle ou methallyle, de préférence méthyle.

R\' peut aussi être perfluoroacyle au sens ci-dessus, les résultant sont toutefois moins bons et le deuxième groupe perfluoro alcoyle ne sert pas et doit être recyclé.

Avantageusement le dit anion est choisi parmi les divers halogénures et leurs mélanges, avantageusement les fluorures, bromure et iodure, et leurs mélanges, le plus souvent au moins des fluorures.

Les cations associés aux dits anions sont avantageusement des cations alcalins de préférence de rang élevé, c\'est à dire au moins égal à la quatrième période, ou des cations organique, type onium ou inium.

Les oniums sont, en général, choisis dans le groupe des cations formés par les éléments des colonnes V B et VI B (tels que définis dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en Janvier 1966) avec respectivement 4 et 3 chaînes hydrocarbonées.

Parmi ces oniums, les préférés sont les tétra-alcoyl ammoniums de 4 à 24 atomes de carbone, de préférence de 4 à 12 atomes de carbone. Le tétra-alcoyl ammonium est en général du tétraméthyl ammonium. [dans la présente description ALCO-y/e est pris dans son sens étymologique de reste hydrocarboné d\'un ALCO-O/ après ignorance de la fonction alcool (ou ol)].

Il est souhaitable que le couple solvant sel anionophore (c\'est à dire le sel porteur dudit anion du composant B) soit tel que le mélange réactionnel dissolve au moins 10 ^~ 6> avantageusement 10"5. de préférence 10"4, le plus souvent 10"3 équivalent gramme dudit anion.

Les solvants pris "lato sensu" sont avantageusement ceux connus et utilisés pour les réactions d\'échange inter halogènes (parfois connu sous l\'acronyme anglo-saxon de "Halex"). Parmi ces solvants on peut distinguer deux grandes classes : les solvants aprotiques polaires (ou dipolaires) et les solvants apolaires rendu convenable par l\'addition de composés qualifié d\'agent de transfert de phase tels que les cryptants (par exemple éthers couronnes) et les sels complexes comme les sels d\'onium ou d\'inium.

Dans le premier cas, le solvant aprotique dipolaire utilisable doit avoir un moment dipolaire significatif. Ainsi, sa constante diélectrique relative ε est au moins égale à environ 10 (les zéros ne sont pas considérés comme des chiffres significatifs dans la présente description, à moins que cela ne soit précisé autrement). De préférence, l\'ε est inférieur ou égal à 100 et supérieur ou égal à 25.

Il a pu être montré au cours de diverses études menées par la demanderesse que les meilleurs résultats étaient obtenus lorsqu\'on utilisait des solvants aprotiques dipolaires qui présentaient un indice c donneur compris entre 10 et 50.

Ledit indice c donneur étant défini comme le ΔH (variation d\'Enthalpie) exprimé en kilocalories (Kcal) de l\'association dudit solvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d\'antimoine.

Le dit réactif peut avoir été soumis à un traitement préalable à l\'introduction du substrat. Ce traitement consiste en un passage, éventuellement sous pression à une température comprise entre 100 et 200 °C.

Ainsi que cela a été mentionné plus haut un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de perfluoroalcoylation, avantageusement de perfiuorométhylation. Ce but est atteint par substitution d\'un halogène ou un pseudohalogène, de préférence un brome ou un iode sur un dérivé insaturé par un radical perfluorométhyle par action sur ledit substrat du réactif selon l\'invention.

Le radical perfluoroalcoyle est définit comme répondant à la formule (!\') : ζ - (CX ₂ ) _n - CF ₂ - Avantageusement ledit substrat est aromatique et de préférence répond à la formule (II) :

(Z)q - Ar -( Ξ) _p .Dans laquelle :

- Ξ représente ledit halogène ou pseudohalogène ; - Ar représente un dérivé aromatique mono ou polycyclique, homo ou hétérocyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z ;

- p représente un nombre entier choisi dans l\'intervalle fermé 1 - 3 avantageusement 1 ou 2 , le plus souvent 1 ; - q représente un nombre entier choisi dans l\'intervalle fermé 0 - 5 ; avec p + q inférieur ou égal à 6 de préférence à 4

- Z semblable(s) ou différent(s) représentent un substituant.

Z peut être aussi bien être un groupe un groupe électrodonneur qu\'un groupe attracteur ;

Ξ représente ainsi un groupe partant choisi parmi les Halogènes , avantageusement de période au moins égale à celle du chlore, de préférence à celle du brome ou groupe qui en partant constitue un anion dont l\'acide associé présente une acidité (mesurée par la constante de Hammett) au moins égale à celle de l\'acide acétique avantageusement à celle des acides sulfoniques, tel le tosylique, ou les acides trihalogénés, tel le trifluoro acétique.

Lequel groupe Z peut être un groupe hydrocarboné contenant 1 à 15 atomes de carbone, tel que alcoyle, aryle, aralcoyle, alcényle, ou un groupe fonctionnel tel que hydroxyle, trifluorométhyle, nitrile, acide, ester, cétone, acide α insaturé, éther, hétérocycle.

Il peut être un halogène choisi parmi le fluor, le chlore et le brome de préférence d\'une période de rang inférieur à celui de Ξ ; De préférence Ar représente un radical aromatique oligocyclique (inférieur à

5 cycles aromatiques, de préférence à 3) le plus souvent monocyclique.

Cette réaction a lieu à température relativement élevée, c\'est-à-dire à une température au moins égale à environ 100°C ; la température à partir de laquelle la réaction commence à donner des bons résultats dépend des constituants spécifiques du réactif notamment du solvant (stabilité dans les conditions opératoires) et dudit perfluoroalcanoate d\'alcoyle.

Cette réaction est en général menée à des températures au plus égales à environ 200°C.

Si la volatilité du réactif et/ou du substrat le nécessitent, la réaction peut être conduite à des pressions supérieures à l\'atmosphérique de manière que le réactif comporte toujours au moins une phase liquide.

Les fourchettes (en rapport d\'équivalent) préconisées de composants du réactif sont les suivantes :

MY/CuX au moins égal à 1/4 avantageusement à 1 de préférence à 2 et en général au plus égal à 10, plus souvent à 5(valeurs arrondies selon les règles usuelles).

MY/perfluoroalcanoate d\'alcoyle au moins égal à 1/20 avantageusement à 1/10 de préférence à 1/5 et en général au plus égal à 5, plus souvent à 2 (valeurs arrondies selon les règles usuelles). CuX/perfluoroalcanoate d\'alcoyle au moins égal à 1/20 avantageusement à 1/10 de préférence à 1/5 et en général au plus égal à 2, plus souvent à 1 (valeurs arrondies selon les règles usuelles).

Le rapport CuX/substrat varie avantageusement entre 1/1000 et 2 de préférence entre 1/100 et 1,5, les limites basses sont utilisées surtout en cas où l\'on introduit (ou que l\'on coule) le perfluoroalcanoate "froid" sur un pied, lui à la bonne température réactionnelle. Les rapports entre substrat et réactif dépendent des coûts respectifs du substrat et du réactif notamment perfluoroalcanoate pour maximiser le rendement par rapport au substrat on peu indiquer que le rapport (en mole lorsque p et égal à 1, ou plus généralement en équivalent lorsque p est supérieur à 1) entre le perfluoro alcanoate d\'alcoyle et le substrat est avantageusement compris entre 1 et 20 de préférence entre 2 et 10.

Les quantités de perfluoroalcanoate dépendent également du mode d\'introduction lorsque l\'on introduit (ou que l\'on coule) le perfluoroalcanoate

"froid" sur un pied, lui à la bonne température réactionnelle, il y a beaucoup moins besoin de perfluoro alcanoate et les rapport ci-dessus se déplace vers des limites basse.

Il faut souligner qu\'un grand avantage du réactif selon la présente invention est ne produire pratiquement aucun sel non recyclable surtout lorsque l\'on utilise comme groupe Ξ celui donnant l\'anion Y "dans ce cas l\'on peut écrire la réaction globale ζ - (CX )n - CF - C0 R + ArY _> ζ - (CX _? ) _n - CF ₂ - Ar. + RY

CuX+MY Dans ce cas, les sels issus du milieu réaction peuvent être réutilisés après avoir vérifié que la valence du système catalytique n\'a pas varié. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l\'invention. Les divers sigles ont, bien entendu, la signification suivante :

TT Q.S.I. - Q.S.R

(taux de transformation) Q.S.I.

RT Q.D.D.F.

(rendement sur produit Q.S.I. - Q.S.R transformé )

RR Q.D.D.F.

(rendement sur produit Q.S.I. introduit)

Q.S.I. = Quantité de Substrat Introduit (exprimée en mole)

Q.S.R.≈-Quantité de Substrat Récupéré en fin de réaction (exprimée en mole)

Q.D.D.F. = Quantité de Dérivé Désiré Formé (exprimée en mole)

EXEMPLE 1 :

Les essais de trifluorométhylation substitutive des halogénures d\'aryle sont réalisés dans un autoclave Prolabo® de 150 ml, éprouvé à 220°C et 150 bar, et contenant un barreau magnétique.

On introduit successivement dans cet autoclave du 4-iodo-anisole (1.17g, 5 mmol), de l\'iodure cuivreux (0.96g, 5 mmol), du fluorure de césium séché à 300°C pendant une nuit (1.83g, 12 mmol), du trifluoroacétate de méthyle (2.5 ml, 25 mmol) et 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre.

Après fermeture, l\'autoclave est plongé dans un bain d\'huile posé sur un agitateur magnétique chauffant et porté à 180°C. Après 8 heures de réaction, l\'autoclave est refroidi dans l\'air liquide pendant

45 minutes. Après dégazage et ouverture de l\'autoclave, le milieu réactionnel est coulé dans 60 ml d\'un mélange eau-éther éthylique (50/50 v/v). Les sels métalliques sont filtrés sur célite. Le filtrat est extrait avec 3x60 ml d\'éther éthylique. Les phases éthérées sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées dans un évaporateur rotatif, à température ambiante sous vide de la trompe à eau. De premiers dosages (dont les résultats sont affectés de l\'indice b) sont effectués sur ce brut réactionnel. Le DMF est ensuite éliminé du milieu réactionnel par chromatographie, à pression atmosphérique, sur une courte colonne de silice en utilisant, comme éluant, un mélange éther de pétrole-éther éthylique (95/5). Une seconde série de dosages (affectés de l\'indice p) est effectuée sur la solution résultante. le mode opératoire ci dessus servira de paradigme aux exemples ci après Les résultats sont les suivants : rendement en 4-trifluorométhylanisole : RRb= 77 %. RRp = 67 %.

Conversion du 4-iodoanisole : TT b= 100 %. TTp = 100 %.

RR= rendement en produit trifluorométhylé par rapport à Phalogénure aromatique mis en oeuvre.

EXEMPLE COMPARATIF :

La même expérience, conduite de manière identique, à partir de :

- CF3C02Me (50 mmol).

- Cul (5 mmol).

- 4-iodoanisole (5 mmol). mais en l\'absence d\'halogénure alcalin, d\'ammonium ou de phosphonium, ne permet d\'obtenir que des traces de 4-trifluorométhylanisole.

MODE OPERATOIRE DES EXEMPLE 2 A 39 :

Le mode opératoire est, "mutatis mutandis", identique à celui de l\'exemple 1 a même expérience, les paramètres qui changent sont indiqués ci après la réaction générale est la suivante

solvant

CF3C02Me + CuX + MY + ArZ ArCF3.

1 2a-c 3 a-c 2a Ar = 4-CH30-C6H4- Z= I.

2b Ar= 4-CH30-C6H4- Z= Br. 2c Ar= 4-02N-C6H4- Z= I Y représente le dit anion du composant B

EXEMPLES 2 à 9 ces exemples montre le rôle des diverses proportions des éléments du réactif dans l\'invention. Les équivalents de réactifs sont rapportés au substrat aromatique et les paramètres suivants sont fixes : ArZ = para méthoxy iodobenzène Le solvant est le DMF (diméthylformamide) durée (en heures) : 8 Θ°C :180°C

EXEMPLES 10 à 17 ces exemples montre le rôle du solvant et de la température

Les diverses proportions des éléments du réactif dans l\'invention (les équivalents de réactifs sont rapportés au substrat aromatique). et les paramètres fixes sont les suivants :

Nb d\'équivalent, en dérivé 1 (trifluoroacétate d\'alcoyle)* : 5

ArZ = para méthoxy iodobenzène

Nb d\'équivalent en X : 1

Nb d\'équivalent en MY : 2,5 durée (en heures) : 8

EXEMPLES 18 à 26 ces exemples montre le rôle de l\'halogénure dissocié (MX). Les diverses proportions des éléments du réactif dans l\'invention (les équivalents de réactifs sont rapportés au substrat aromatique).et les paramètres fixes sont les suivants :

Nb d\'équivalent, en dérivé 1 (trifluoroacétate d\'alcoyle)* : 5

ArZ = para méthoxy iodobenzène

Nb d\'équivalent en X : 1 Le solvant est le DMF (diméthylformamide) durée (en heures) : 8

Θ°C :180°C

TMAI : Me4NI TPPI : Ph4PI. * les équivalents de réactifs sont rapportés au substrat aromatique.

EXEMPLES 27 à 29 ces exemples montre le rôle du groupe partant (Z) et de l\'aryle.

Les diverses proportions des éléments du réactif dans l\'invention (les équivalents de réactifs sont rapportés au substrat aromatique).et les paramètres fixes sont les suivants :

Nb d\'équivalent, en dérivé 1 (trifluoroacétate d\'alcoyle)* : 5

ArZ = para méthoxy bromobenzène Nb d\'équivalent en X : 1

Nb d\'équivalent en MY : 2,5 durée (en heures) : 8 température : 180°C

EXEMPLES 31 à 3B ces exemples montre le rôle de l\'aryle .

Les diverses proportions des éléments du réactif dans l\'invention (les équivalents de réactifs sont rapportés au substrat aromatique). et les paramètres fixes sont les suivants :

Nb d\'équivalent, en dérivé 1 (trifluoroacétate d\'alcoyle)* : 5 Nb d\'équivalent en X : 1 Z = iode durée (en heures) : 8 Θ°C :180°C les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :

Exemple 37 et 38

on remplace le trifluoroacétate d\'éthyle par un réactif équivalent dans les exemples 21 et 1 respectivement

EXEMPLES 39 ;

On introduit dans l\'autoclave le fluorure de césium (séché à 300°C pendant une nuit), l\'iodure cuivreux, le trifluoroacétate de méthyle et 20 ml de DMF anhydre.

Après fermeture de l\'autoclave, le milieu réactionnel est porté à 130°C sous agitation magnétique pendant 2 heures.

Le 4-iodoanisole est alors ajouté et, après fermeture de l\'autoclave, le nouveau mélange réactionnel est porté à une température 180°C pendant 4 heures.

L\'autoclave est ensuite refroidi dans un bain d\'air liquide et ouvert après dégazage.

Le traitement est ensuite identique à celui décrit dans les essais précédents.

(1)

2 heures 130°C

(l) + 2a 3a.

(5 Millimoles) 4 heures.