本発明の化合物は以下に説明する式(I)で� ��される化合物、またはその塩もしくは溶媒� ��物である。本明細書において、「発明の化� ��物」という場合には、特に断らないかぎり� ��式(I)の化合物、ならびにそれらの塩および� ��媒和物を包含するものとする。

 本明細書において、「低級アルキル基」� ��は、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐を有する� �ルキル基を意味し、具体的には、例えば、� �チル基、エチル基、プロピル基、イソプロ� �ル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル� ��、tert-ブチル基、ペンチル基、イソアミル� �、ネオペンチル基、イソペンチル基、1,1-ジ� ��チルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチ ルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキ� �ル基、イソヘキシル基、1-メチルペンチル基 、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基� �1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基 、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル� ��、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチ� �基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1 ,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-2-メチ� �プロピル基等が挙げられる。

本明細書において、「アミロイドベータ蛋 白」、「アミロイドβ蛋白」、「Aβ蛋白」、� ��アミロイドベータ」、「アミロイドβ」、� �Aβ」は同義である。

 本発明の化合物中の2つの環の間に二重結 合が存在する場合には、シス、トランス双方 の異性体が存在しうる。

 また、本発明の化合物中に、不斉炭素原子� ��存在する場合には、異性体の混合物、それ� ��の個々の異性体も本発明の化合物に包含さ� ��る。
 例えば、本発明の化合物に不斉炭素が1つ存 在する場合には、光学的に活性な化合物は、 それぞれを別個に合成するか、或いは、カラ ムクロマトグラフィーによって、各々の光学 異性体を分離することができる。
 カラムクロマトグラフィーによって、光学� ��性体を分離する場合、用いられるカラムと� ��ては、例えば、キラルパックAD(ダイセル社� ��)等が挙げられる。
 また、用いられる溶媒としては、通常異性� ��を分離するのに用いられる溶媒であればよ� ��、例えば、クロロホルム、アセトニトリル� ��酢酸エチル、メタノール、エタノール、ア� ��トン、ヘキサン、水等を単独で用いるか、� ��いは、これらの溶媒を2又はそれ以上組み合 わせて用いることもできる。

 本発明に係る式(I):
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合� ��について、さらに、具体的に開示するため� ��、式(I)において用いられる各種記号につい� ��、具体例を挙げて説明する。

 まず、式(I)中の式(I-1):
で表される化合物について説明する。

 R ¹¹ 、R ¹² 及びR ¹³ については、R ¹¹ 、R ¹² 又はR ¹³ のいずれか一つが、式(II):
で表される基であり、かつ、R ¹¹ 、R ¹² 又はR ¹³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ¹³ が前記式IIで表される基である場合には、R ¹¹ 、R ¹² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基を示� ��。

 前記式II中のXは、ヒドロキシ基で1乃至3置� �された、炭素数3乃至10のアルキル基を示す� �
 該炭素数3乃至10のアルキル基は、直鎖又は� ��岐のいずれであってもよいが、炭素数3乃至 7のアルキル基が好ましく、フッ素原子が結� �している炭素原子の隣の炭素原子が2級炭素� ��子であり、かつ、ヒドロキシ基が該2級炭素 原子に結合している場合が好ましい。

 式IIで表される基としては、具体的には、� �えば、式(III):
[式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す]からなる群より選択される基が挙げられ� �これらのうち、式(III-1):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基であるか、或� �は、式(III-2):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基が好ましい。

 R ¹³ が前記式IIで表される基である場合には、R ¹¹ 、R ¹² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て3乃至8員の含窒素脂肪族環を形成していて� ��よく、さらに、該含窒素脂肪族環を構成す� ��炭素原子の1つが、窒素原子、硫黄原子又は 酸素原子に置き換わっていてもよく、該含窒 素脂肪族環としては、具体的には、例えば、
[式中、Zは、O、S、CH ₂ 又はNR ^e であり、R ^e は、水素又はC _1-4 アルキル基を示す]で表される基等が挙げら� �、これらのうち、モルホリノ基が好ましい� �

 mは、1であるか、或いは、R ¹¹ 又はR ¹² のいずれかが、前記式IIで表される基である� ��合には、mは0でもよい。

 Zは酸素原子又は硫黄原子を示すが、Zが� �黄原子であることが好ましい。

 次に、式(I)中の式(I-2):
で表される化合物について説明する。

 R ²¹ 、R ²² 及びR ²³ については、R ²¹ 、R ²² 又はR ²³ のいずれか一つが、式(II):
で表される基であり、かつ、R ²¹ 、R ²² 又はR ²³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ²³ が前記式IIで表される基である場合には、R ²¹ 、R ²² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基を示� ��。

 前記式II中のXは、ヒドロキシ基で1乃至3置� �された、炭素数3乃至10のアルキル基を示す� �
 該炭素数3乃至10のアルキル基は、直鎖又は� ��岐のいずれであってもよいが、炭素数3乃至 7のアルキル基が好ましく、フッ素原子が結� �している炭素原子の隣の炭素原子が2級炭素� ��子であり、かつ、ヒドロキシ基が該2級炭素 原子に結合している場合が好ましい。

 式IIで表される基としては、具体的には、� �えば、式(III):
[式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す]からなる群より選択される基が挙げられ� �これらのうち、式(III-1):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基であるか、或� �は、式(III-2):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基が好ましい。

 R ²³ が前記式IIで表される基である場合には、R ²¹ 、R ²² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て3乃至8員の含窒素脂肪族環を形成していて� ��よく、さらに、該含窒素脂肪族環を構成す� ��炭素原子の1つが、窒素原子、硫黄原子又は 酸素原子に置き換わっていてもよく、該含窒 素脂肪族環としては、具体的には、例えば、
[式中、Zは、O、S、CH ₂ 又はNR ^e であり、R ^e は、水素又はC _1-4 アルキル基を示す]で表される基等が挙げら� �、これらのうち、モルホリノ基が好ましい� �

 pは、1であるか、或いは、R ²¹ 又はR ²² のいずれかが、前記式IIで表される基である� ��合には、pは0でもよい。

 A ₁ 乃至A ₅ は、全てが炭素原子であるか、或いは、A ₁ 乃至A ₅ のうちの1又は2が窒素原子であってもよい。� ��れらのうち、A ₁ 乃至A ₅ の全てが炭素原子であるか、或いは、A ₁ 乃至A ₅ のうちの1つが窒素原子であることが好まし� �。

は、二重結合を示すか、或いは、三重結合を 示す。

 次に、式(I)中の式(I-3):
で表される化合物について説明する。

 R ³¹ 、R ³² 及びR ³³ については、R ³¹ 、R ³² 又はR ³³ のいずれか一つが、式(II):
で表される基であり、かつ、R ³¹ 、R ³² 又はR ³³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ³³ が前記式IIで表される基である場合には、R ³¹ 、R ³² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基を示� ��。

 前記式II中のXは、ヒドロキシ基で1乃至3置� �された、炭素数3乃至10のアルキル基を示す� �
 該炭素数3乃至10のアルキル基は、直鎖又は� ��岐のいずれであってもよいが、炭素数3乃至 7のアルキル基が好ましく、フッ素原子が結� �している炭素原子の隣の炭素原子が2級炭素� ��子であり、かつ、ヒドロキシ基が該2級炭素 原子に結合している場合が好ましい。

 式(II)で表される基としては、具体的には、 例えば、式(III):
[式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す]からなる群より選択される基が挙げられ� �これらのうち、式(III-1):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基であるか、或� �は、式(III-2):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基が好ましい。

 R ³³ が前記式IIで表される基である場合には、R ³¹ 、R ³² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て3乃至8員の含窒素脂肪族環を形成していて� ��よく、さらに、該含窒素脂肪族環を構成す� ��炭素原子の1つが、窒素原子、硫黄原子又は 酸素原子に置き換わっていてもよく、該含窒 素脂肪族環としては、具体的には、例えば、
[式中、Zは、O、S、CH ₂ 又はNR ^e であり、R ^e は、水素又はC _1-4 アルキル基を示す]で表される基等が挙げら� �、これらのうち、モルホリノ基が好ましい� �

 nは、1であるか、或いは、R ³¹ 又はR ³² のいずれかが、前記式(II)で表される基であ� �場合には、nは0であってもよい。

 これらの化合物、その薬学的に許容され� ��塩もしくは溶媒和物は、Aβに対する特異性� ��高く、そのうえ、毒性が低く、また、脳内� ��行性が高く、一定時間経過後、速やかに脳� ��ら大部分の薬剤が消失する。

したがって、本発明の化合物は、コンフォ ーメーション病の画像診断のための、安全な プローブとして使用することができる。

また、本発明は、式(I)で表される化合物の 合成のための前駆体として使用される化合物 も提供する。当業者は、かかる前駆体を目的 とする本発明の化合物から容易に設計するこ とができ、その合成をすることができる。あ るいは、かかる前駆体は市販されているもの を修飾することによっても得ることができる 。

該前駆体としては、例えば、式(I’)
[式中、R ¹¹¹ 、R ¹²¹ 又はR ¹³¹ のいずれか一つが、式(II’):
(式中、Xは、ヒドロキシ基で1乃至3置換され� �、炭素数3乃至10のアルキル基を示す)で表さ� ��る基であり、かつ、
R ¹¹¹ 、R ¹²¹ 又はR ¹³¹ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ¹³¹ が前記式(II’)で表される基である場合には� �R ¹¹¹ 、R ¹²¹ 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
mは1であるか、或いは、R ¹¹ 又はR ¹² のいずれかが、前記式(II’)で表される基で� �る場合には、mは0でもよく、
Zは酸素原子又は硫黄原子を示し、
R ²¹ 、R ²² 又はR ²³ のいずれか一つが、式(II’):
(式中、Xは前記の意味を有する)で表される基 であり、かつ、
R ²¹¹ 、R ²²¹ 又はR ²³¹ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ²³¹ が前記式(II’)で表される基である場合には� �R ²¹¹ 、R ²²¹ 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
nは1であるか、或いは、R ²¹¹ 又はR ²²¹ のいずれかが、前記式(II’)で表される基で� �る場合には、nは0でもよく、
は、
又は
を示し、
R ³¹¹ 、R ³²¹ 又はR ³³¹ のいずれか一つが、式(II’):
(式中、Xは、前記の意味を有する)で表される 基であり、かつ、
R ³¹¹ 、R ³²¹ 又はR ³³¹ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ³³¹ が前記式(II’)で表される基である場合には� �R ³¹¹ 、R ³²¹ 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
pは1であるか、或いは、R ³¹¹ 又はR ³²¹ のいずれかが、前記式(II’)で表される基で� �る場合には、pは0でもよく、
A ₁ 乃至A ₅ のうちの1又は2が窒素原子であり、残りの3又 は4がCHである]からなる群より選択される化� �物が挙げられる。

 式(I’)中のR ¹¹¹ 、R ¹²¹ もしくはR ¹³¹ のうちの1つ、R ²¹¹ 、R ²²¹ もしくはR ²³¹ のうちの一つ、又はR ³¹¹ 、R ³²¹ もしくはR ³³¹ のうちの一つが、式(II’)で表される基を示� �以外は、各記号は式(I)のものと同様である� �

式(II’)で表される基としては、具体的には� �例えば、式(III’):
[式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す]からなる群より選択される基が挙げられ� �これらのうち、式(III’-1):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基であるか、或� �は、式(III’-2):
[式中、
は、前記に同じ]で表される基が好ましい。

 コンフォーメーション病の診断においては� ��本発明の化合物を標識せずにプローブとし� ��用いることができる。例えば、生検試料に� ��発明の化合物を接触させて、染色される部� ��の有無を調べてもよい。しかしながら、標� ��した本発明の化合物をコンフォーメーショ� ��病の診断用プローブとして使用するのが一� ��的である。標識には、蛍光物質、アフィニ
ティー物質、酵素基質、放射性核種等があろ う。コンフォーメーション病の画像診断には 通常、放射性核種で標識したプローブを使用 する。当該分野においてよく知られた方法に より種々の放射性核種で本発明の化合物を標 識することができる。例えば、 ³ H、 ¹⁴ C, ³⁵ S、 ¹³¹ I等は以前から使用されている放射性核種で� �り、インビトロでの利用が多い。画像診断� �ローブおよびその検出手段に求められる一� �的要件としては、インビボで画像診断でき� �こと、患者へのダメージが少ないこと(特に� ��非侵襲的であること)、検出感度が高いこと 、半減期が適当な長さであること(標識プロ� �ブ調製時間、診断時間が適当であること)等� ��挙げられる。そこで最近では、高い検出感� ��と物質透過性を示すγ線を利用した陽電子� �層撮影法(PET)またはγ線放出核種によるコン� ��ューター断層撮影法(SPECT)が用いられるよう になってきた。このうち、PETは、陽電子放出 核種から正反対の方向に放射される2本のγ線 を1対の検出器により同時計数法により検出� �るので、解像力や定量性に優れた情報が得� �れるので好ましい。SPECT用には、 ^99m Tc、 ¹¹¹ In、 ⁶⁷ Ga、 ²⁰¹ Tl、 ¹²³ I、 ¹³³ Xe等のγ線放出核種で本発明の化合物を標識� �ることができる。 ^99m Tcおよび ¹²³ IがSPECT用によく用いられている。PET用には ¹¹ C、 ¹³ N、 ¹⁵ O、 ¹⁸ F, ⁶² Cu、 ⁶⁸ Ga、 ⁷⁶ Br等の陽電子放出核種で本発明の化合物を標� ��することができる。陽電子放出核種のなか� ��も、半減期が適当であること、標識しやす� ��等の点から、 ¹¹ C、 ¹³ N、 ¹⁵ O、 ¹⁸ Fが好ましく、 ¹¹ C又は ¹⁸ Fがより好ましく、 ¹⁸ Fが特に好ましい。放射性核種、例えば、陽� �子放出核種、γ線放出核種等の放射線放出核 種での本発明の化合物の標識位置はいずれの 位置であってもよいが、好ましい標識位置は 化合物中のアルキル基および/フェニル環上� �ある。このような標識された本発明の化合� �も本発明に包含される。例えば、本発明の� �合物を ¹⁸ Fで標識する場合、側鎖のいずれかが ¹⁸ Fで標識されていてもよく、あるいは環上の� �素が ¹⁸ Fで置換されていてもよい。また、例えば、� �ルキル置換基のいずれかに含まれる水素を ¹⁸ Fで置換してもよい。なお、当業者には自明� �あるが、mとは核異性体を示す。

 式(I)で表される具体的化合物の例を下表1 に示す。

 また、本発明に係る式(I’)で表される具� ��的化合物の例としては、上記表1のフッ素原 子をTsOに置き換えた化合物が挙げられる。こ こで、Tsとは、p-トルエンスルホニル基を意� �する。

 したがって、本発明は:
(1)式(I):
[式中、R ¹¹ 、R ¹² 又はR ¹³ のいずれか一つが、式(II):
(式中、Xは、ヒドロキシ基で1乃至3置換され� �、炭素数3乃至10のアルキル基を示す)で表さ� ��る基であり、かつ、
R ¹¹ 、R ¹² 又はR ¹³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ¹³ が前記式(II)で表される基である場合には、R ¹¹ 、R ¹² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
mは1であるか、或いは、R ¹¹ 又はR ¹² のいずれかが、前記式(II)で表される基であ� �場合には、mは0でもよく、
Zは酸素原子又は硫黄原子を示し、
R ²¹ 、R ²² 又はR ²³ のいずれか一つが、式(II):
(式中、Xは前記の意味を有する)で表される基 であり、かつ、
R ²¹ 、R ²² 又はR ²³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ²³ が前記式(II)で表される基である場合には、R ²¹ 、R ²² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
pは1であるか、或いは、R ²¹ 又はR ²² のいずれかが、前記式(II)で表される基であ� �場合には、pは0でもよく、
式
は、
又は
を示し、
R ³¹ 、R ³² 又はR ³³ のいずれか一つが、式(II):
(式中、Xは、前記の意味を有する)で表される 基であり、かつ、
R ³¹ 、R ³² 又はR ³³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ³³ が前記式(II)で表される基である場合には、R ³¹ 、R ³² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
nは1であるか、或いは、R ³¹ 又はR ³² のいずれかが、前記式(II)で表される基であ� �場合には、nは0でもよく、
A ₁ 乃至A ₅ のうちの1又は2が窒素原子であり、残りの3又 は4がCHである]からなる群より選択される化� �物又はその薬学的に許容される塩もしくは� �媒和物;
(2)Xがヒドロキシ基で1又は2置換された炭素数 3乃至7の直鎖又は分岐のアルキル基である(1)� ��載の化合物又はその薬学的に許容される塩� ��しくは溶媒和物;
(3)式(II)が、式(III):
(式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す)からなる群より選択される基である(1)記� �の化合物又はその薬学的に許容される塩も� �くは溶媒和物;
(4)式Iで表される化合物が、式(I-1)
[式中、R ¹¹ 、R ¹² 又はR ¹³ のいずれか一つが、式(II):
(式中、Xは、ヒドロキシ基で1乃至3置換され� �、炭素数3乃至10のアルキル基を示す)で表さ� ��る基であって、式(III):
(式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す)からなる群より選択される基であり、か� �、
R ¹¹ 、R ¹² 又はR ¹³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、或いは、
R ¹³ が前記式IIで表される基である場合には、R ¹¹ 、R ¹² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
mは1であるか、或いは、R ¹¹ 又はR ¹² のいずれかが、前記式(II)で表される基であ� �場合には、mは0でもよく、
Zは酸素原子又は硫黄原子を示す]で表される� ��合物であることを特徴とする、(1)記載の化� ��物又はその薬学的に許容される塩もしくは� ��媒和物;
(5)R ¹³ が、式(III):

(式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す)からなる群より選択される基であり、
R ¹¹ 及びR ¹² が、それぞれ独立して、水素原子又は低級ア ルキル基であるか、或いは、
R ¹¹ 、R ¹² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、mが1であり、Zが硫黄原子である(4)記載の� ��合物又はその薬学的に許容される塩もしく� ��溶媒和物;
(6)R ¹³ が、式(III-1):
(式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す)で表される基である(5)記載の化合物又は� �の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
(7)式(I)が、式(I-2):
[式中、R ²² 又はR ²³ のいずれか一つが、式(II):
(式中、Xは、ヒドロキシ基で1乃至3置換され� �、炭素数3乃至10のアルキル基を示す)で表さ� ��る基であり、かつ、R ²¹ 、R ²² 又はR ²³ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ²³ が式(II):
(式中、Xは前記の意味を有する)
で表される基である場合には、R ²¹ 、R ²² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
pは1であるか、或いは、R ²¹ 又はR ²² のいずれかが、前記式(II)で表される基であ� �場合には、pは0でもよく、
A ₁ 乃至A ₅ のうちの1又は2が窒素原子であり、残りの3又 は4がCHである]で表される化合物であること� �特徴とする、(1)記載の化合物又はその薬学� �に許容される塩もしくは溶媒和物;
(8)R ²³ が、式(III):
(式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す)からなる群より選択される基であり、
R ²¹ 及びR ²² は、それぞれ独立して、水素原子又は低級ア ルキル基であるか、或いは、
R ²¹ 、R ²² 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、pが1である(7)記載の化合物又はその薬学� �に許容される塩もしくは溶媒和物;
(9)R ²³ が、式(III-1):
で表される基である(8)記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
(10)式(I)で表される化合物が、
又は
である(1)記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩もしくは溶媒和物;
(11)標識された(1)乃至(10)のいずれか1項に記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩もし くは溶媒和物;
(12)標識が放射性核種によるものである(11)記� ��の化合物又はその薬学的に許容される塩も� ��くは溶媒和物;
(13)放射性核種がγ線放出核種である(12)記載� �化合物又はその薬学的に許容される塩もし� �は溶媒和物;
(14)標識が陽電子放出核種である(11)記載の化� ��物又はその薬学的に許容される塩もしくは� ��媒和物;
(15)陽電子放出核が、 ¹¹ C、 ¹³ N、 ¹⁵ O、 ¹⁸ F、 ³⁵ mCl、 ⁷⁶ Br、 ⁴⁵ Ti、 ⁴⁸ V、 ⁶⁰ Cu、 ⁶¹ Cu、 ⁶² Cu、 ⁶⁶ Ga、 ⁸⁹ Zr、 ^94m Tc及び ¹²⁴ Iからなる群より選択されるものである、(14)� ��載の化合物又はその薬学的に許容される塩� ��しくは溶媒和物;
(16)陽電子放出核が、 ¹¹ C又は ¹⁸ Fである(14)記載の化合物又はその薬学的に許� ��される塩もしくは溶媒和物;
(17)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を含有する医薬組成物;
(18)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物と溶解補助剤とを含む医薬組成物;
(19)溶解補助剤がポリソルベート80、ポリエチ レングリコール、エタノール及びプロピレン グリコールからなる群より選択されるもので ある、(18)記載の医薬組成物;
(20)注射剤である(17)乃至(19)のいずれか1項に� �載の医薬組成物;
(21)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を含有する、コンフォーメーション病診断 用組成物;
(22)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を含有する、コンフォーメーション病を治 療及び/又は予防するための医薬組成物;
(23)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を必須の構成要素として含む、コンフォー メーション病診断用キット;
(24)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を必須の構成要素として含む、βシート構� ��をとった蛋白又は神経原線維変化を検出又� ��染色するための組成物又はキット;
(25)画像診断用である、(23)又は(24)記載のキッ ト;
(26)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を対象に投与することを特徴とする、対象 におけるコンフォーメーション病の治療及び /又は予防方法;
(27)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を対象に投与することを特徴とする、対象 におけるコンフォーメーション病の診断方法 ;
(28)対象におけるコンフォーメーション病の� �断用組成物又はキットを製造するための、(1 )乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の 使用;
(29)対象におけるコンフォーメーション病の� �療及び/又は予防のための医薬組成物を製造� ��るための、(1)乃至(16)のいずれか1項に記載� �化合物又はその薬学的に許容される塩もし� �は溶媒和物の使用;
(30)(1)乃至(16)のいずれか1項に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を用いて試料を染色することを特徴とする 、試料中のβシート構造をとった蛋白又は神� ��原線維変化を検出又は染色する方法;
(31)試料中のβシート構造をとった蛋白又は神 経原線維変化を検出又は染色するための組成 物又はキットを製造するための、(1)乃至(16)� �いずれか1項に記載の化合物又はその薬学的� ��許容される塩もしくは溶媒和物の使用;
(32)式(I’):
[式中、R ¹¹¹ 、R ¹²¹ 又はR ¹³¹ のいずれか一つが、式(II’):
(式中、Xは、ヒドロキシ基で1乃至3置換され� �、炭素数3乃至10のアルキル基を示す)で表さ� ��る基であり、かつ、
R ¹¹¹ 、R ¹²¹ 又はR ¹³¹ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ¹³¹ が前記式(II’)で表される基である場合には� �R ¹¹¹ 、R ¹²¹ 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
mは1であるか、或いは、R ¹¹ 又はR ¹² のいずれかが、前記式(II’)で表される基で� �る場合には、mは0でもよく、
Zは酸素原子又は硫黄原子を示し、
R ²¹ 、R ²² 又はR ²³ のいずれか一つが、式(II’):
(式中、Xは前記の意味を有する)で表される基 であり、かつ、
R ²¹¹ 、R ²²¹ 又はR ²³¹ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ²³¹ が前記式(II’)で表される基である場合には� �R ²¹¹ 、R ²²¹ 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
nは1であるか、或いは、R ²¹¹ 又はR ²²¹ のいずれかが、前記式(II’)で表される基で� �る場合には、nは0でもよく、
式
は、
又は
を示し、
R ³¹¹ 、R ³²¹ 又はR ³³¹ のいずれか一つが、式(II’):
(式中、Xは、前記の意味を有する)で表される 基であり、かつ、
R ³¹¹ 、R ³²¹ 又はR ³³¹ の残りの二つが、水素原子又は低級アルキル 基であるか、
或いは、R ³³¹ が前記式(II’)で表される基である場合には� �R ³¹¹ 、R ³²¹ 及びこれらに結合する窒素原子が一緒になっ て形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環基であ� ��、
pは1であるか、或いは、R ³¹¹ 又はR ³²¹ のいずれかが、前記式(II’)で表される基で� �る場合には、pは0でもよく、
A ₁ 乃至A ₅ のうちの1又は2が窒素原子であり、残りの3又 は4がCHである]からなる群より選択される化� �物;
(33)式(II’)で表される基が、式(III’):
(式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す)からなる群より選択される基である(32)記� ��の化合物;
(34)式(I’)で表される化合物が、
又は
である(32)の化合物;
を提供するものである。

 次に、本発明に係る化合物の製造方法につ� ��て説明する。式(I)で表される化合物は、例� ��ば、以下の方法によって製造することがで� ��る。
[式中、R ^13’ 、R ^23’ 又はR ^33’ は、それぞれ、R ¹³ 、R ²³ 又はR ³³ の有するヒドロキシ基の保護基を示し、他の 記号は前記の意味を有する]
(工程1)
 本工程は、化合物(A)と化合物R ^13’ OH、R ^23’ OH又はR ^33’ OHとを反応させることにより、化合物(A-1)を� �造する方法である。本工程における反応は� �いわゆる光延(Mitsunobu)反応であり、ホスフィ ン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献記載 の方法(例えば、ミツノブ(Mitsunobu.O)著、「ユ� ��ス オブ ジエチル アゾジカルボキシレー� �� アンド トリフェニルホスフィン イン � �ンセシス アンド トランスフォーメーショ� �� オブ ナチュラル プロダクツ(The use of d iethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in synthes is and transformation of natural products)」、シン� ��シス(synthesis)、第1巻、1981年、p1-28)、それに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより行うことができる。

 用いられる化合物(A)は、公知化合物を用� ��るか、或いは、公知化合物を原料として、� ��機化学の分野で通常用いられる方法又はこ� ��に準じた方法により製造したものを用いて� ��よい。

 用いられる化合物R ^13’ OH、R ²³ OH又はR ^33’ OHの量は、化合物(A)1当量に対し、通常0.5乃至 10当量、好ましくは1乃至5当量である。

 本工程において用いられるホスフィン化� ��物としては、例えば、トリフェニルホスフ� ��ン、トリエチルホスフィン等が挙げられる� ��

 用いられるホスフィン化合物の量は、化� ��物(A)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ま しくは1乃至5当量である。

 用いられるアゾ化合物としては、例えば� ��ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソ� ��ロピルアゾジカルボキシレート等が挙げら� ��る。

 用いられるアゾ化合物の量は、化合物(A)1 当量に対して、通常0.5乃至10当量、好ましく� ��1乃至5当量である。

 反応時間は、通常1乃至48時間、好ましく� ��1乃至24時間である。

 反応温度は、通常0℃乃至反応溶媒の還流 温度、好ましくは、10乃至50℃である。

 本工程において用いられる反応溶媒とし� ��は、反応に支障のないものであれば、特に� ��定されないが、例えば、テトラヒドロフラ� ��(THF)、トルエン等が挙げられる。

 このようにして得られる化合物(A-1)は、� �知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃� �、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ� �フィー等により単離精製するか、又は単離� �製することなく、次工程に付すことができ� �。

(工程2)
 本工程は、R ^13’ 、R ^23’ 又はR ^33’ の有するヒドロキシ基の保護基を除去するこ とにより、本発明に係る化合物(I)を製造する 方法である。本工程におけるヒドロキシ基の 保護基の除去は、文献記載の方法(例えば、� �ロテクティブ グル-プス イン オ-ガニック  シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis )、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991� ��、等)、それに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより行うことができ る。

 このようにして得られる本発明に係る化� ��物(I)は、公知の分離精製手段、例えば、濃� ��、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、� ��ロマトグラフィー等により単離精製するこ� ��ができる。

 なお、式(A)、(A-1)又は(I)中のR ¹¹ 、R ¹² 、R ²¹ 、R ²² 、R ³¹ 又はR ³² に、必要に応じて、アミノ基の保護基を導入 して、適宜該アミノ基の保護基を除去しても よい。
 また、式(A)中の
[式中、各記号は前記の意味を有する]で表さ� ��る基、或いは、これらのアミノ基に保護基� ��導入した基は、ニトロ基から誘導化するこ� ��ができる。

 該アミノ基の保護基の導入は、前記プロ� ��クティブ グル-プス イン オ-ガニック シ ンセシスに記載の方法、これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより 行うことができる。

 また、本発明に係る化合物(I’)は、例えば� ��以下の方法により製造することができる。
[式中、R ^131’ 、R ^231’ 又はR ^331’ は、それぞれ、式(II’-1)
(式中、X’は、前記Xの有するヒドロキシ基が 保護されたXを示し、Proはヒドロキシ基の保� �基を示す)で表される基を示し、R ^131’’ 、R ^231’’ 又はR ^331’’ は、それぞれ、式(II’-2)
(式中、Xは前記の意味を有する)で表される基 を示す]

(工程3)
 本工程は、化合物(A-2)と化合物R ^131’ OH、R ^231’ OH又はR ^331’ OHとを反応させることにより、化合物(A-3)を� �造する方法である。本工程における反応は� �いわゆる光延(Mitsunobu)反応であり、前記工程 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれ� �と常法とを組み合わせることにより行うこ� �ができる。

 このようにして得られる化合物(A-3)は、� �知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃� �、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ� �フィー等により単離精製するか、又は単離� �製することなく、次工程に付すことができ� �。

(工程4)
 本工程は、化合物(A-3)の有するヒドロキシ� �の保護基を除去することにより、化合物(A-4) を製造する方法である。
 ヒドロキシ基の保護基の除去は、前記プロ� ��クティブ グル-プス イン オ-ガニック シ ンセシスに記載の方法、これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより 行うことできる。

 このようにして得られる化合物(A-4)は、� �知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃� �、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ� �フィー等により単離精製するか、又は単離� �製することなく、次工程に付すことができ� �。

(工程5)
 本工程は、塩基の存在下、化合物(A-4)とp-ト ルエンスルホン酸無水物とを反応させること により、本発明に係る化合物(I’)を製造する 方法である。

 用いられる塩基としては、例えば、トリエ� ��ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等� ��挙げられる。
 また、反応系中に、ジメチルアミノピリジ� ��等を触媒量加えてもよい。

 用いられる塩基の量は、化合物(A-4)1当量� ��対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃 至5当量である。

 用いられるp-トルエンスルホン酸の量は� �化合物(A-4)1当量に対して、通常0.5乃至1当量� ��ある。

 反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点温� ��、好ましくは、50℃乃至80℃である。

 反応時間は、通常1乃至48時間、好ましく� ��、1乃至24時間である。

 反応溶媒は、反応に支障のないものであ� ��ば、特に限定されないが、例えば、ジメト� ��シエタン、ジメチルホルムアミド等が挙げ� ��れる。

 このようにして得られる化合物(I’)は、� ��知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃� ��、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグ� ��フィー等により単離精製することができる� ��

 なお、式(A-2)、(A-3)、(A-4)又は(I’)中のR ¹¹ 、R ¹² 、R ²¹ 、R ²² 、R ³¹ 又はR ³² に、必要に応じて、アミノ基の保護基を導入 して、適宜該アミノ基の保護基を除去しても よい。
 また、式(A-2)中の
[式中、各記号は前記の意味を有する]で表さ� ��る基、或いは、これらのアミノ基に保護基� ��導入した基は、ニトロ基から誘導化するこ� ��ができる。

 本発明の化合物の塩も本発明に包含され� ��。当該塩は、本発明によって提供される式( I)で示される化合物を用いて、常法にしたが� ��て製造することができる。

 具体的には、上記式(I)の化合物が、当該� ��子内に例えば、アミノ基、ピリジル基等に� ��来する塩基性基を有している場合には、当� ��化合物を酸で処理することにより、相当す� ��塩に変換することができる。

 当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フ� ��化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸� ��等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸 塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;� �タンスルホン酸塩、トリフルオロメタンス� �ホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級ア� �キルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p -トルエンスルホン酸塩等のアリ-ルスルホン� ��塩;フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、 酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有 機酸塩;及びグルタミン酸塩、アスパラギン� �塩等のアミノ酸等の有機酸であ
る酸付加塩を挙げることができる。

また、本発明の化合物が酸性基を当該基内 に有している場合、例えばカルボキシル基等 を有している場合には、当該化合物を塩基で 処理することによっても、相当する薬学的に 許容される塩に変換することができる。当該 塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カ リウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ グネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモ ニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、 ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による 塩が挙げられる。

さらに本発明の化合物は、遊離化合物又は その塩の任意の水和物又は溶媒和物として存 在してもよい。

 本発明に係る化合物に用いられる放射性� ��種はサイクロトロンまたはジェネレーター� ��呼ばれる装置により産生される。当業者は� ��産生核種に応じた産生方法および装置が選� ��可能である。そのようにして産生された核� ��を用いて本発明の化合物を標識することが� ��きる。

 これらの放射性核種で標識された標識化合� ��の製造方法は当該分野においてよく知られ� ��いる。代表的な方法としては、化学合成法� ��同位体交換法および生合成法がある。化学� ��成法は従来から広く用いられており、放射� ��の出発物質を用いること以外は通常の化学� ��成法と本質的に変わらない。この方法によ� ��種々の核種が化合物に導入されている。同� ��体交換法は、簡単な構造の化合物中の ³ H、 ³⁵ S、 ¹²⁵ I等を複雑な構造の化合物中に移して、これ� �の核種で標識された複雑な構造の化合物を� �る方法である。生合成法は、 ¹⁴ C、 ³⁵ S等で標識した化合物を微生物等の細胞に与� �てこれらの核種が導入された代謝産物を得� �方法である。

 標識位置については、通常の合成と同様� ��合成スキームを目的に応じて設計すること� ��より、所望位置に標識を導入することがで� ��る。かかる設計は当業者によく知られてい� ��。

 また、例えば、比較的半減期の短い ¹¹ C、 ¹³ N、 ¹⁵ O、 ¹⁸ F等の陽電子放出核種を用いる場合、病院等� �施設内の設置された(超)小型サイクロトロン から所望核種を得て、上記の方法により所望 化合物を所定位置で標識して、即座に診断、 検査、治療等に使用することも可能となって いる。

 これらの当業者に公知の方法により、本� ��明の化合物の所望位置に所望核種を導入し� ��標識することができる。

 本発明標識化合物の対象への投与は局所� ��であってもよく、あるいは全身的であって� ��よい。投与経路としては、皮内、腹腔内、� ��脈、動脈、もしくは脊髄液への注射または� ��液等があるが、疾病の種類、使用核種、使� ��化合物、対象の状態、検査部位の要因によ� ��選択できる。本発明プローブを投与して、� ��ミロイドβ蛋白への結合および崩壊のため� �十分な時間経過後、PET、SPECT等の手段で検査 部位を調べることができる。こららの手段は 、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象 の状態、検査部位等の要因に応じて適宜選択 できる。

 放射性核種で標識された本発明の化合物の� ��量は、疾病の種類、使用核種、使用化合物� ��対象の年齢、身体的状態、性別、疾病の程� ��、検査部位等により様々である。特に、対� ��の被爆量については十分注意する必要があ� ��。例えば、 ¹¹ C、 ¹³ N、 ¹⁵ O、 ¹⁸ Fのごとき陽電子放出核種により標識された� �発明の化合物の放射能量は、通常には、3.7� �ガベクレル乃至3.7ギガベクレル、好ましく� �18メガベクレル乃至740メガベクレルの範囲で ある。

 本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒� ��物には、以下に述べるコンフォーメーショ� ��病の治療方法、診断方法、治療用組成物、� ��断用組成物、診断用キット、これらの組成� ��およびキットを製造するための使用、なら� ��にその他の使用に適している。
 また、本発明化合物のうち、式(I)中のR ¹¹ 、R ¹² もしくはR ¹³ のいずれか一つ、R ²¹ 、R ²² もしくはR ³³ のいずれか一つ、又はR ²¹ 、R ²² もしくはR ³³ のいずれか一つが、式(III):
[式中、
は、酸素原子又は窒素原子との結合部位を示 す]からなる群より選択される基を有するも� �は、骨への集積が極めて低いか、ほとんど� �いので人体への投与に適している。

 本発明は、本発明の化合物を含む、コンフ� ��ーメーション病の画像診断用組成物を提供� ��る。本発明組成物は、本発明の化合物およ� ��医薬上許容される担体を含む。組成物中の� ��発明の化合物は標識されていることが好ま� ��い。上記のごとき標識法は様々であるが、� ��ンビボでの画像診断用途には放射性核種(特 にPET用には ¹¹ C、 ¹³ N、 ¹⁵ O、 ¹⁸ Fのごとき陽電子放出核種)で標識されている� ��とが望ましい。本発明組成物の携帯は、そ� ��目的からすれば注射あるいは輸液可能な形� ��であることが好ましい。したがって、医薬� ��許容される担体は液体であるものが好まし� ��、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リ� ��ゲル液、蒸留水等のごとき水性溶媒、ある� ��はポリエチレングリコール、植物性油脂、� ��タノール、グリセリン、ジメチルスルホキ� ��ド、プロピレングリコール等のごとき非水� ��溶媒があるが、これらに限らない。担体と� ��発明の化合物の配合比率は、適用部位、検� ��手段等に応じて適宜選択できるが、通常に� ��10万対1乃至2対1の比率であり、好ましくは1� ��対1乃至10対1の比率である。また本発明組成 物はさらに公知の抗菌剤(例えば、抗生剤等)� ��局所麻酔剤(例えば、塩酸プロカイン等)、� �ッファー(例えば、トリス-塩酸バッファー、 ヘペスバッファー等)、浸透圧調節剤(例えば� ��グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウ� ��等)等を含有していてもよい。
 さらに本発明は、本発明の化合物を必須の� ��成成分として含む、コンフォーメーション� ��の画像診断用キットを提供する。通常には� ��キットは、本発明の化合物、それを溶解す� ��溶剤、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤� ��局所麻酔剤等の各成分を別個に、あるいは� ��くつかを一緒にしてそれぞれの容器に入れ� ��ものをひとまとめにしたものである。本発� ��の化合物は未標識であっても、標識されて� ��てもよい。未標識の場合、上記で説明した� ��うな通常の方法により、使用前に本発明の� ��合物を標識することができる。また、本発� ��の化合物は凍結乾燥粉末等の固形として提� ��してもよく、あるいは適当な溶媒中に溶解� ��て提供してもよい。溶剤としては上述の本� ��明組成物に用いる担体と同様のものであっ� ��よい。また、バッファー、浸透圧調節剤、� ��菌剤、局所麻酔剤等の各成分も上述の本発� ��組成物に使用するものと同様のものであっ� ��よい。容器は種々のものを適宜選択できる� ��、本発明の化合物への標識導入操作に適し� ��形状とすることもでき、化合物の性質に応� ��て遮光性の材質のものとしてもよく、ある� ��は、患者への投与に便利なようにバイアル� ��または注射器等の形状とすることもできる� ��また、キットは診断に必要な器具類、例え� ��、注射器、輸液セット、あるいはPET装置やS PECT装置に使用する器具等を適宜含んでいて� �よい。通常、キットには説明書を添付する� �

 さらに、本発明の化合物がアミロイドβ� �白に特異的に結合することから、本発明の� �合物を未標識のまま、あるいは標識して、� �ンビトロにて試料標本と接触させることに� �り、標本中のアミロイドβ蛋白の検出、定量 等に使用することもできる。例えば、顕微鏡 標本のアミロイドβ蛋白染色、試料中のアミ� ��イドβ蛋白の比色定量、あるいはシンチレ� �ションカウンターを用いたアミロイドβ蛋白 の定量等に本発明の化合物を使用してもよい 。顕微鏡標本の調製ならびに本発明の化合物 を用いた染色は、当業者に知られた通常の方 法により行うことができる。

 先にも述べたように、本発明の化合物は� ��ミロイドβ蛋白に特異性が高い。したがっ� �、本発明の化合物は、例えば、アミロイドβ 蛋白蓄積性疾患の研究あるいは生前または死 後における診断等に有用であり、例えば、ア ルツハイマー病患者脳の老人斑の染色剤とし て有用と考えられる。本発明の化合物を用い た標本、例えば脳切片の染色は、当業者に知 られた通常の方法で行うことができる。

 上述のごとく、本発明化合物のうち、とり� ��け末端基として式(III):
[式中、
は前記に同じ]からなる群より選択される基� �有するものは、骨への集積が極めて低いか� �ほとんどない。
したがって、これらの本発明の化合物は極め て安全なコンフォーメーション病診断プロー ブであるばかりでなく、後述のような治療薬 または予防薬として用いた場合にも安全性が 高い。

 しがたって、本発明は、本発明の化合物� ��たはその医薬上許容される塩もしくは溶媒� ��物を含む試料中のアミロイドβ蛋白の染色� �組成物、ならびに本発明の化合物またはそ� �医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を必� �の構成成分として含む、試料中のアミロイ� �β蛋白の染色用キットに関する。さらに、本 発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容 される塩もしくは溶媒和物を用いることを特 徴とする試料中のアミロイドβ蛋白の染色方� ��にも関する。これらの染色に適した試料は� ��脳切片である。

 上述のごとく、βシート構造をとったア� �ロイドβ蛋白に神経細胞毒性がみられること が判明している。本発明の化合物は、βシー� ��構造をとったアミロイドβ蛋白に特異的に� �合するので、その神経細胞毒性を抑制する� �考えられる。したがって、本発明の化合物� �、蛋白自身がβシート構造をとることによっ て病因、または病因の一部となるコンフォー メーション病、例えばアルツハイマー病の治 療薬または予防薬になると考えられる。

 したがって、本発明は、
 式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和� ��を投与することを特徴とするアミロイドβ� �白蓄積性疾患の治療および/または予防方法;
 式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和� ��を用いることを特徴とするアミロイドβ蛋� �蓄積性疾患の診断方法;ならびに
 アミロイドβ蛋白蓄積性疾患の治療、予防� �たは診断するための組成物またはキットを� �造するための式(I)の化合物またはその塩も� �くは溶媒和物の使用
を提供する。

 かかる医薬組成物の形態は特に限定され� ��いが、液体処方が好ましく、特に注射用処� ��が好ましい。かかる注射用処方を脳内に直� ��注入することもでき、あるいは、実施例に� ��すように本発明の化合物は血液/脳関門透過 性が高いので、上記医薬組成物を静脈注射ま たは静脈点滴用に処方して投与することもで きる。かかる液体処方の調製は当該分野にて 、公知の方法で行うことができる。溶液の調 製は、例えば、本発明の化合物を適当な担体 、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等に溶 解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当 な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに 充填する。また、溶液を凍結乾燥させ、使用 時に適当な担体で再度溶液に復元することも 可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発 明の化合物を例えばエチレンオキサイドにさ らすことにより滅菌し、次いで、滅菌済み液 体担体に懸濁することにより行うことができ る。

 かかる医薬組成物を液体処方、特に注射用� ��方として用いる場合、本発明に係る化合物� ��溶解補助剤を加えて、注射剤とすることが� ��きる。
 該溶解補助剤としては、当該技術分野で用� ��られる非イオン界面活性剤、陽イオン界面� ��性剤、両性界面活性剤等を用いることがで� ��る。これらのうち、溶解補助剤としては、� ��リソルベート80、ポリエチレングリコール� �エタノール又はプロピレングリコールが好� �しく、ポリソルベート80がより好ましい。

 上記治療方法、予防方法、および使用に� ��ける本発明の化合物のヒト対象への投与量� ��、患者の病状、性別、年齢、体重等に左右� ��れるが、一般的には、体重70kgの成人の場合 、1日あたり0.1mg乃至1g、好ましくは1mg乃至100m g、より好ましくは5mg乃至50mgである。一定期� ��かかる投与量で処置を行い、結果により投� ��量を増減することができる。

 さらに、本発明の化合物またはその薬学� ��に許容される塩もしくは溶媒和物は、コン� ��ォーメーション病の診断プローブとして、� ��ましくは放射線核種にて標識された画像診� ��プローブとしても使用できる。さらに、本� ��明の化合物はコンフォーメーション病の治� ��および/または予防にも効果を有する。

 したがって、本発明は、
 コンフォーメーション病の画像診断プロー� ��として使用される本発明の化合物またはそ� ��塩もしくは溶媒和物;
 本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒� ��物を含むコンフォーメーション病の画像診� ��用組成物またはキット;
 本発明の化合物またはその医薬上許容され� ��塩もしくは溶媒和物および医薬上許容され� ��担体を含有する、コンフォーメーション病� ��予防および/または治療用医薬組成物;
 本発明の化合物またはその医薬上許容され� ��塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴と� ��る、コンフォーメーション病の診断方法;
 コンフォーメーション病を診断するための� ��本発明の化合物またはその医薬上許容され� ��塩もしくは溶媒和物の使用;
 本発明の化合物またはその医薬上許容され� ��塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること� ��特徴とする、コンフォーメーション病の予� ��および/または治療方法;
 コンフォーメーション病を予防および/また は治療するための、本発明の化合物またはそ の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使 用;ならびに
 コンフォーメーション病を予防および/また は治療するための医薬組成物の製造における 、本発明の化合物の使用
にも関する。

 上記治療方法および予防方法における本� ��明の化合物のヒト対象への投与量は、上述� ��とおりである。

 本発明の化合物のうち、ある種のものは� ��経原線維変化を認識するので、神経原線維� ��化の検出用プローブ、あるいは神経原線維� ��化の染色剤として使用することができる。� ��たがって、本発明は、神経原線維変化の診� ��プローブ、特に画像診断プローブとしての� ��本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒� ��物の用途にも関する。神経原線維変化の染� ��剤として好ましい本発明の化合物は、THK-837 、THK-853などどである。

 したがって、本発明は:
 本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒� ��物を含む、神経原線維変化を検出あるいは� ��色するための組成物;
 本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒� ��物を含む、神経原線維変化を検出あるいは� ��色するためのキット;
 本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒� ��物を用いることを特徴とする神経原線維変� ��を検出あるいは染色する方法;ならびに
 神経原線維変化を検出あるいは染色するた� ��の組成物を製造するための本発明の化合物� ��たはその塩もしくは溶媒和物の使用
を提供する。

 上述の神経原線維変化を検出あるいは染� ��における試料標本の調製、染色などの方法� ��当業者に公知の方法を適用することができ� ��。

 以下に実施例を示して、本発明をより詳� ��かつ具体的に説明するが、実施例によって� ��本発明は何ら限定されるものではない。