Pharmazeutische Zusammensetzung, ihre Herstellung und Veru/endung

Die Erfindung betrifft eine neue synergistisch wirkende Arzneimittelwirkstoff-Kombination, die aus dem Calcium- Antagonisten Verapamil und aus einem ß-selektiven Sympa¬ thieomimetikum besteht.

Die erfindungsgemäße Kombination ist zur Behandlung des Asthma bronchiale geeignet.

Calcium-Antagonisten werden in der Medizin bekanntermaßen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, cardialen Durch¬ blutungsstörungen und zum Teil auch bei leichten bis mittelschweren Fällen des Bluthochdrucks verwendet.

Verapamil, dessen chemische Bezeichnung (5 3.*_-Dimethoxy- phenethyl)-methylarain 7-2-(3.4-dimethoxyphenyl)-2-iso- propyl-valeronitril) ist, ist ein seit langem bekannter Calciumantagonist- (DE PS 1.15_.8l0 und I.I58.O83), der in der Medizin bei Angina pectoris und bei Herzrhythmus- Störungen eingesetzt wird.

Die ß-selektiven Sympathikomimetika, die auch ß-Rezeptoren- S imulatoren genannt werden, sind bekannte Bronchospasmoly- tika mit einer breiten Anwendung in Klinikund ärztlicher Praxis. Genannt seien beispielsweise Salbutamol (USP 3-6^2. 896 und 3.705.233), Fenoterol (DE-PS 1.286.0_7) _. Terbuta- lin (GJ3-PS 1.199-630), Reproterol (DE-PS 1.5^-5-725 und 1-795-573), Hexoprenalin (DE-PS 1.215.729), Isoprenalin (USP 2.303.232), Orciprenalin (DE-PS 1.275-069) und Clen- buterol (DE-AS 2.354.959) sowie der in der Entwicklung be¬ findliche _-(2-ter.-Butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxy- 2-indolcarbonsäuremethylester (DE OS 3.115.993).

Die bekannten ß-Rezeptoren-Stimulatoren haben jedoch den Nachteil, daß sie in ihrer Eigenschaft als Substanzen mit ß-adrenerger Wirkung sowohl tachycarde als auch bei Über- dosis cardiotoxische Effekte haben.

ERSATZBLATT

Auf der Suche nach Möglichkeiten, diese unerwünschten Effekte von ß-Rezeptor-Stimulatoren bei ihrer Anwendung zur Asthma¬ behandlung zu vermeiden, ist auch schon die Kombination eines ß-Rezeptor-Stimulators mit einem Calcium-Antagonisten versucht worden. Die Untersuchungen von Shirichi Tomioka et al., (Jap. J. Allergology _31., 12, 19Ö ) hatten ergeben, daß der Calcium-Antagonist Nifedipin zwar die in einer Placebo-Gruppe beobachtete Verschlechterung von Lungen¬ funktionsparametern milderte, jedoch in Kombination mit dem ß -Rezeptor-Stimulator Terbutalin keinen therapeutischen

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Vorteil gegenüber einer Behandlung mit Terbutalin allein er¬ brachte und sogar die Herzfrequenz steigerte.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der Calci¬ um-Antagonist Verapamil in Kombination mit einem ß-Rezep¬ tor-Stimulator die bronchodilatatorische Wirkung verstärkt und darüber hinaus die Herzfrequenz gesenkt wird.

Hierzu wurden sowohl tierpharmakologische als auch klini¬ sche Untersuchungen durchgeführt.

1. Untersuchungen zur brσnchospastnolytischen Wirkung an Meerschweinche .

Bei Meerschweinchen wird durch Vernebeln einer Hist- aminhaltigen Aerosollösung eine Bronchokonstriktion ausgelöst, die durch einen Atemnotän all sichtbar wird. Durch Vorbehandlung der Tiere mit bronchospasmolytisch wirkenden Substanzen in Aerosol-Form kann das Zeitin¬ tervall bis zum Auftreten Histamin-induzierter Atem¬ notanfälle (Bronchospasmen) verlängert werden. Die Meerschweinchen wurden mit Aerosolen vorbehandelt, die

ERSA _T ZBLATT

entweder einen ß-Rezeptor-Stimulator allein, den Calcium- antagonisten Verapamil allein oder eine Kombination bei¬ der Wirkstoffe enthielten. Als ß-Rezeptor-Stimulator wurde in einem Test der 4-(2-tert.-Butyiamino-1-hydroxyethyl)- 7-hydroxy-2-indolcarbonsäure-methylester (RSH) verwendet.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammen¬ gefaßt.

Tabelle I

signifikant verschieden von der Kontrollgruppe, p <0,05

Die Zeitintervalle der nur mit RSH oder allein mit Verapamil vorbehandelten Meerschweinchen waren in der gewählten Do¬ sierung nur geringfügig und nicht signifikant gegenüber dem Zeitintervall (bis zum Auftreten von Atemnσtanfällen) der Kontrolle verlängert (Kruskal-Wallis-Test, n=_10).

ERSATΣBLATT

Dagegen traten die Atemnotfälle der mit der Kombination RSH und Verapamil behandelten Meerschweinchen signi¬ fikant später auf als bei den Kontrollen. Dies ist als Schutzeffekt im Sinne einer Bronchospasmolyse zu inter¬ pretieren, die auf einer synergistischen Wirkung beider Substanzen beruht.

2. Untersuchung der Herzfrequenz-senkenden Wirkung an Meer¬ schweinchen

Wachen Meerschweinchen wird über 45 Minuten 1 μ/kg/min Isoprenalin (1. Gruppe)' oder 0,9 9_ige NaCl-Lösung (Kon¬ troll-Gruppe) infundiert. Eine 3- Gruppe erhält bis zur 30. Minute Verapamil (250 μg/kg/min i.v.) und ab der 30. Minute bis zum Versuchsende (45- Minute) zusätzlich Iso¬ prenalin (l μg/kg/min i.v.). Während der gesamten Ver¬ suchsdauer wird die Herzfrequenz registriert.

Das Ergebnis ist in Abb. 1 dargestellt.

Unter der Infusion von Isoprenalin steigt die Herzfre¬ quenz von im Mittel (x, n = 5) von 315 auf maximal 385 Schlä¬ ge pro Minute (Λ-+ 22 %) an, während die Herzfrequenz der Kontrollen (n = 5) annähernd konstant bleibt. Die Herz¬ frequenz der mit Verapamil behandelten Meerschweinchen (n = 12) fiel von einem Ausgangswert von im Mittel etwa 315 Schlägen/min. kontinuierlich ab und hatte 30 Minu¬ ten nach Infusionsbeginn den Wert von 220 Pulsen/min. erreicht (--*- 30 %).

Bei zusätzlicher Infusion von Isoprenalin steigt von diesem Zeitpunkt an die Herzfrequenz bis zum Versuchs¬ ende auf 27 Pulse/min und liegt damit um etwa 22 % über dem 30-Minuten-Wert (Beginn der Iso renalin-Infu¬ sion) . Das Ergebnis bedeutet, daß die den ß-Rezeptoren- Stimulatoren inhärente Herzfrequenz-steigernde Wirkung durch eine kombinierte Behandlung mit Verapamil dahin-

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gehend beeinflußt wird, daß die Herzfrequenz insgesamt im Normbereich bleibt.-

3. Klinische Untersuchung der Herzfrequenz von Asthmatikern

Je 10 Ast atiker wurden entweder oral mit Terbutalin (2 x 1 Tablette Bricanyl (R) duriles pro Tag) oder per

Inhalation mit Terbutalin (initial 1 x 2 Hübe, danach x 2 Hübe über den Tag verteilt) über 48 Stunden be¬ handelt und erhielten in den folgenden 48 Stunden zu-

(_0 sätzlich täglich 2 x 40 mg Verapamil (Isσptin ) per os.

Vor Behandlungsbeginn sowie 2, 24 und 48 Stunden nach ^* der Terbutalingabe und 2, 24 sowie 48 Stunden nach der 1. Verapamil -Gabe wurden die Resistance (= Strömungs- widerstand in den Hauptlu wegen) und die Herzfrequenz gemessen.

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Die Ergebnisse der Untersuchung sind in den Tabellen II und III zusammengestellt. Bei oraler Behandlung mit der Kombination von Terbutalin und Verapamil war die Herz¬ frequenz zu allen Meßzeitpunkten (2 h, 24 h, 48 h) im Mittel niedriger als zu den entsprechenden Meßzeitpunk¬ ten nach alleiniger Gabe von Terbutalin.

Für die Behandlung mit der Kombination Terbutalin-Spray plus Verapamil oral ist der Herzfrequenz-senkende Effekt des Verapamils gegenüber dem Vorwert (= alleinige Ter- butalinbehandlung) für den 24 h-Wert (p 0,l) und dem 48 h-Wert (p<0,05) statistisch gesichert (Kruskal-Wallis- Test).

Tabelle II Einfluß von Terbutalin oral sowie Terbutal.ln oral plus Verapamil oral auf die Herzfrequenz und die Resistance von 10 Asthmatikern

RESISTANCE ,__£__ >

HERZFREQUENZ (Pulse/min)

Tabelle HI Einfluß von Terbutalin-Spray sowie Terbutalin-Spray plus Verapamil oral auf die Herzfrequenz und die Resistance von 10 Asthmatikern

RESISTANCE kPa

1/sec

HERZFREQUENZ (Pulse/min)

Die erfindungs emäße pharmazeutische Zusammensetzung ist somit in der Humanmedizin zur Behandlung des Asthma bron¬ chiale geeignet. Sie enthält den verwendeten ß-Rezeptor- Stimulator im Verhältnis zum Verapamil von 1:100 bis 1:1000 Gewichtsteilen,.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird in der Praxis analog den ß-Rezeptor-Stimulatoren einge¬ setzt, wobei der Gewichtsbereich pro Dosiseinheit bei 10 mg bis 100 mg liegt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann sowohl inhalativals auch oral gegeben werden. Die tägliche Dosis liegt bei 50 mg bis 200 mg, vorzugsweise bei 100 mg bis 150 mg.

Für die orale Applikation kann die er indungsgemäße Zu¬ sammensetzung z.B. als Tablette, Kapsel, Dragee, Granulat, Saft, Suspension oder Sirup vorliegen. "__u den Wirkstoffen können die in der Galenik üblicherweise verwendeten Träger¬ substanzen, wie z.B. Talkum, kalloidales Siliciumdioxid, Stärke, Lactose und Magnesiumstearat sowie Netz-, Disper- gier- oder Emulgiermittel und/oder Konservierungsmittel zugesetzt werden.

Für die inhalative Applikation wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit den üblichen Zusätzen in einem üblichen physiologisch verträglichen Treibgas, wie z.B. Frigen (R) , suspendiert und die so erhaltene Suspension in Sprühdosen, die vorzugsweise mit einem Dosierventil ver¬ sehen sind, abgefüllt.

Für die Zerstäubung ist es vorteilhaft, die Wirkstoffe durch Mikronisieren auf eine mittlere Korngröße von 0,01 bis 20 μm zu bringen. Zur Erhöhung der Lagerfähig¬ keit und zur Erleichterung der Aerosolbildung kann man diesen Mischungen zweckmäßigerweise noch feste, pharma- kologisch unwirksame wasserlösliche pulverformige Fest¬ stoffe mit einer mittleren Korngröße von 20 bis 200 μ zusetzen. Als solche eignen sich beispielsweise Dextran, Mannit, Glyceride, Laktose und Sorbitansäureester wie Sorbitansesquioleat.

Die nachstehenden Beispiele sollen die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung erläutern.

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Beispiel 1

Tabletten

Verapamil 50,00 mg

RSH 0,05 mg

Lactose 88,95 mg

Maisstärke 50,00 mg

Gelatinierte Maisstärke 8,00 mg

Calciumstearat 3,00 mg

Totalgewicht 200,00 mg

Die Wirkstoffe, die Lactose, die Maisstärke und die gela¬ tinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschließend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuch¬ tet. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb passiert. Das erhaltene Granulat wird bei 45' C getrocknet und mit dem Calciumstearat vermischt. Das Granulat wird zu Tablet¬ ten von einem Gesamtgewicht von 200 mg und einem Durchmes¬ ser von etwa 8 mm gepreßt.

Beispiel 2

Aerosol

Eine Sprühdose, die mit einem Dosierventil versehen ist, wird mit

Verapamil 200,00 mg RSH 0,20 mg

Sorbitansequioleat 0,30 mg

Triglycerid (Miglyol 812) ^' 120,00 mg und

Frigen 113 760,00 mg

gefüllt. Die Menge des Dosier-Aerosols reicht für 200 Hübe ä 50 μl Frei äbe/Hub.

EBSATZBLATT

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