Die vorliegende Erfindung betrifft den Bereich der Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nasenschleimhaut, insbesondere in Form von trockener Nasenschleimhaut und von Rhini- tiden.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, vorzugsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich zur Behandlung von trockener Nasen- Schleimhaut bzw. von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, eignet. Die Zusammensetzung nach der Erfindung enthält in Kombination Ectoin bzw. mindestens ein Ectoinderivat zusammen mit Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat bzw. Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung eine Applikationsvorrichtung, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung im Bereich der Pharmazie, Medizin oder Kosmetik sowie zur prophylakti- sehen oder therapeutischen Behandlungen von Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nase bzw. der Nasenschleimhaut, wie trockener Nasenschleimhaut und/oder Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca.

Die Nasenschleimhaut stellt eine dünne und stark durchblutete Gewebeschicht der Nasen- höhle dar, welche mit Ausnahme des Nasenvorhofes nahezu die gesamte Nasenhöhle einschließlich der Nasenmuscheln auskleidet. Die Nasenschleimhaut umfaßt unter anderem das sogenannte Flimmerepithel sowie ein spezialisiertes Sinnesepithel zur Riechwahrnehmung. Die Nasenschleimhaut weist zudem zahlreiche seromuköse Drüsen auf, welche das Nasensekret bilden und die Nasenschleimhaut als solche feuchthalten bzw. befeuchten.

Der Nasenschleimhaut kommen wichtige physiologische Funktionen zu: So spielt die Nasenschleimhaut eine wichtige Rolle beim Schutz vor eingeatmeten Fremdkörpern und Krankheitserregern, welche an der Schleimhaut gewissermaßen kleben bleiben. Die Flimmerhärchen des Flimmerepithels schieben dabei aufgrund ihrer Eigenbewegung die produ- zierten Schleimschichten in Richtung des Rachens, so daß die Nasenschleimhaut ständig regeneriert und somit die Filterfunktion aufrechtgehalten wird. Für die Abwehr von Krankheitserregern werden spezifische Abwehrstoffe in der Schleimhaut produziert. Zudem wird kalte Luft, die durch die Nase einströmt, befeuchtet und angewärmt, so daß die Bronchien und die Lungen vor Austrocknung und Kälte geschützt werden.

Eine Austrocknung der Nasenschleimhaut und somit eine trockene Nasenschleimhaut kann beispielsweise durch häufiges bzw. andauerndes Einatmen von trockener Luft, z. B. in geheizten oder klimatisierten Räumen, entstehen. Aufgrund der vielfältigen Funktionen der Nasenschleimhaut führen Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nasenschleimhaut oftmals zu einer starken Beeinträchtigung der davon betroffenen Personen. Die Austrocknung bzw. die trockene Nasenschleimhaut kann dazu führen, daß die Filterung der Luft von Krankheitskeimen bzw. das Erwärmen und Anfeuchten der Luft beeinträchtigt ist. Trockene Nasenschleimhäute sind nicht nur vor dem Hintergrund einer übermäßigen Borkenbildung und eines übermäßigen Niesreizes unangenehm, sondern führen auch zu einer erhöhten

Anfälligkeit gegenüber Krankheitserregern, da die Klimatisierungs- und Filterfunktion der Nase nicht mehr vollständig gewährleistet ist.

Im Verlauf einer chronischen Erkrankung der Nasenschleimhaut in Form einer Rhinitis sicca verkümmert die Nasenschleimhaut mehr und mehr. Es entstehen irreversible Schäden, und im Extremfall kann es sogar zu einem Durchbruch der Nasenscheidewand kommen.

Bei Patienten mit Rhinitis sicca ist die trockene Nasenschleimhaut chronisch entzündet, verbunden mit einer signifikanten Verminderung der Sekretbildung bis hin zur Rückbildung der Nasenschleimhaut als solche. Rhinitis sicca wird synonym auch als sogenannter trockener Schnupfen bezeichnet.

Durch die Erkrankung wird das System der Selbstreinigung aus dem Gleichgewicht gebracht, so daß Krankheitserreger, beispielsweise in Form von Bakterien und Viren, leichter in den Körper eindringen können. Viele Patienten, die unter einer Rhinitis sicca leiden, klagen deswegen mitunter über ständig wiederkehrende Halsschmerzen sowie bakterielle und virale Infekte der Atemwege. Auch Beschwerden beim Schlucken sowie ein ständiger Räusperzwang sind unerwünschte Begleitsymptome einer Rhinitis sicca. Zudem liegt oftmals ein ständiger Niesreiz vor, und die Betroffenen einer Rhinitis sicca verspüren ein an- dauerndes Jucken und Brennen in der Nase. Zudem kann es oftmals zu Nasenblutungen kommen, insbesondere wenn die Krusten auf der Schleimhaut ein- bzw. aufbrechen. Das Gefühl einer ständig verstopften Nase wird oftmals mit schleimhautabschwellenden Mit- teln bekämpft, was jedoch zu einer zusätzlichen Reizung der Schleimhaut mit brennenden Schmerzen und weiterem Anschwellen im Sinne eines sogenannten "Rebound-Effektes" führen kann.

Was die Therapieansätze des Standes der Technik zur Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitis sicca anbelangt, so zielen diese vorrangig auf ein direktes Befeuchten der Nasenschleimhaut ab, beispielsweise durch Nasenspülungen mittels Salzlösungen. Derartige Therapieansätze führen oftmals allenfalls nur zu einer kurzzeitigen Linderung, da die Nase schnell wieder austrocknen kann. Weiterhin sind im Stand der Technik Therapieansätze bekannt, bei welchen die Nasenschleimhaut mit ätherischen Ölen, wie La- vendelöl, benetzt wird. Die Applikation derartiger Öle führt jedoch mitunter zu einem Verkleben der Flimmerhärchen, so daß die Funktion der Flimmerepithels gestört sein kann. Zudem kommt die Verwendung von die Nasenhaut abschwellenden Nasensprays in Betracht. Insbesondere bei Dauergebrauch können diese jedoch zu einer weiteren Schädigung der Nasenschleimhaut führen, was den Krankheitsverlauf sogar weiter verschlimmert.

Insgesamt führen die im Stand der Technik vorgesehenen Behandlungs- bzw. Therapieansätze zur Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitis sicca nicht immer zu einem ausreichenden Therapieerfolg bzw. zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Vor diesem Hintergrund besteht somit insbesondere aufgrund des häufigen Auftretens der vorgenannten Fehlfunktionen bzw. Erkrankungen der Nasenschleimhaut und den damit einhergehenden Komplikationen ein großer Bedarf, geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen und Therapieformen zur Behandlung von trockener Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitiden bereitzustellen.

Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche sich zur topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und von Rhinitiden eignet und welche insbesondere die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder wenigstens abschwächt.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche in effizienter Weise einen Austrocknen der Nasen- Schleimhaut und entzündlichen Irritationen der Nasenschleimhaut entgegenwirkt und da- - A -

bei gleichermaßen gut verträglich ist. Insbesondere soll sich die Zusammensetzung zur Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, eignen.

Die Anmelderin hat nun überraschenderweise herausgefunden, daß die zuvor geschilderte

Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man eine Zubereitung bzw. Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, auf Basis von Ectoin bzw. mindestens einem Ectoinderivat einerseits und auf Basis von Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure bzw. deren phy- siologisch unbedenklichen Salzen andererseits formuliert.

Es versteht sich von selbst, daß Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt sind, selbstverständlich auch in bezug auf die übrigen Erfin- dungsaspekte entsprechen gelten.

Der Begriff "pharmazeutische Zusammensetzung" bzw. "pharmazeutische Zubereitung" oder dergleichen, wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist sehr umfassend zu verstehen und bezeichnet nicht nur pharmazeutische Präparate bzw. Pharmazeutika als solche, sondern auch sogenannte Medizinprodukte, homöopathische

Mittel, Kosmetika oder dergleichen.

Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Mengenangaben ist zu beachten, daß diese im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammenset- zung bzw. Kombination vom Fachmann derart auszuwählen sind, daß sie sich in der Summe unter Einbeziehung der Komponenten bzw. Inhaltsstoffe bzw. Zusatzstoffe bzw. Bestandteile bzw. Exzipienten, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets um 100 Gew.-% ergänzen. Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst. Im übrigen gilt, daß der Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt von den nachfolgend aufgeführten Mengenangaben abweichen kann, ohne daß er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammenset - zung bzw. Zubereitung, welche sich zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden eignet, wobei die Zusammensetzung nach der Erfindung in Kombination und jeweils in pharmazeutisch wirksamen Mengen

(a) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat; und

(b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze,

enthält.

Die Anmelderin hat überraschend herausgefunden, daß durch die kombinierte Verabreichung von Ectoin bzw. mindestens einem Ectoinderivat (nachfolgend synonym auch als Ectoinkomponente bezeichnet) einerseits mit Pantothenol bzw. mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, bzw. Pantothensäure bzw. deren physiologisch unbedenklichen Salzen (nachfolgend synonym auch als Pantothenkomponente bezeichnet) andererseits eine effiziente Therapie zur topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut bzw. Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, bereitgestellt wird, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung darüber hinaus gut verträglich ist und zumindest im wesentlichen keine Nebenwirkungen verursacht.

Diesbezüglich hat die Anmelderin in völlig überraschender Weise herausgefunden, daß die Kombination der Ectoinkomponente mit der Pantothenkomponente zu einer synergistischen Wirkweise führt, welche über die Einzelwirkung der Monopräparate in signifikanter Weise hinausgeht. Somit ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung in eindrucksvoller Weise gelungen, eine hochwirksame Zusammensetzung zur Behandlung der vorgenannten

Indikationen bereitzustellen.

In diesem Zusammenhang kann die Wirkweise der erfindungsgemäßen Zusammensetzung - ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen - derart begründet werden, daß (a) die Ectoinkomponente sich im Rahmen der erfindungsgemäß bevorzugten topischen Anwendung gewissermaßen wie eine Schutzschicht auf die Nasenschleimhaut bzw. auf die Zellen der Nasenschleimhaut legt und somit deren Austrocknung verhindert. Dies ist besonders wichtig, wenn die Nasenschleimhaut bereits geschädigt ist und beispielsweise Mikroläsio- nen und Verletzungen insbesondere durch Krustenbildung aufweist. Ectoin bzw. dessen De- rivate schützen die Schleimhautzellen vor weiteren Schäden, indem es sich oberflächenmäßig auf die Hautzellen legt und diese gegen äußere Einflüsse sozusagen abschirmt, wo- bei gleichzeitig die Verdunstung und somit das Austrocknen der Nasenschleimhaut vermindert bzw. verringert wird.

Was (b) die Patentothenkomponente anbelangt, so führt diese im Rahmen der Anwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung dazu, daß - ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen - das Feuchthaltevermögen der Nasenschleimhaut signifikant erhöht wird. Durch die pflegenden Eigenschaften wird gleichermaßen die Elastizität der Nasenschleimhaut verbessert. Zudem wird die Neubildung von Schleimhautzellen unterstützt, was zur Regeneration der beispielsweise in Form von Mikroläsionen geschädigten Nasenschleim- haut beiträgt. Darüber hinaus hat die Pantothenkomponente auch juckreizlindernde und entzündungshemmende Eigenschaften. Insgesamt wird somit durch die Verwendung der Pantothenkomponente die Wundheilung der Nasenschleimhaut deutlich verbessert.

Die Anmelderin hat nun in völlig überraschender Weise gefunden, daß beide Effekte zusammen - also die Ausbildung einer Schutzschicht durch die Ectoinkomponente einerseits und die durch die Pantothenkomponente verbesserte Regeneration der Nasenschleimhaut bei gleichzeitiger Verbesserung des Feuchthaltevermögens andererseits - in synergistischer Weise zusammenwirken und somit eine deutliche Steigerung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung resultiert. Die synergistische Kombination der Ectoinkomponente einerseits zusammen mit der Pantothenkomponente andererseits stellt somit eine neue Potenzierung hinsichtlich der Wirksamkeit in bezug auf die Behandlung von trockener Nasenschleimhaut bzw. Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, dar.

Bei der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirksubstanz Ectoin handelt es sich um (4S)-2-Methyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carboxysäure gemäß der folgenden Strukturformel:

Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Ectoin handelt es sich um einen zu der Gruppe der kompatiblen Solute gehörenden Naturstoff, welcher über stark wasserbindende Eigenschaften verfügt. Ectoin tritt in halo- bzw. extremophilen Bakterien auf. Ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen, stabilisiert Ectoin die natürliche Struktur von Biopolymeren, wie Proteinen, Nukleinsäuren und Biomembranen, und schützt die Schleimhaut vor Schäden durch Streßfaktoren, wie Trockenheit, Hitze oder Kälte. Dabei sorgt Ectoin für einen nachhaltigen Feuchtigkeitsaufbau in und auf der Nasenschleimhaut. Für weitergehende diesbezügliche Ausführungen in bezug auf Ectoin, insbesondere in bezug auf dessen Herstellung, kann verwiesen werden auf die europäische Patentschrift EP 0 887 418 Bl, deren gesamter diesbezüglicher Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Ectoinderivat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Hydroxyectoin sein. Erfindungsgemäß ist es zudem be- vorzugt, wenn ein sogenanntes Med-Ectoin eingesetzt wird, welches kommerziell erhältlich ist. Hierbei handelt es sich um ein hochreines Medizinprodukt, welches aus extremophilen Bakterien gewonnen wird und welches einen Gesamtectoingehalt von mehr als 99 % aufweist. Med-Ectoin enthält vorzugsweise mindestens 96 Gew.-% Ectoin und höchstens 4 Gew.-% Hydroxyectoin. Aufgrund der sehr hohen Reinheit ist Med-Ectoin besonders gut verträglich und weist ein definiertes Wirkspektrum auf.

Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß die Komponente (a) in Form einer Ectoin und Hydroxyectoin enthaltenden Mischung vorliegt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, in bezug auf die Wirksubstanz (a) eine Mischung aus Ectoin und Hydroxyectoin einzusetzen, wobei das Ectoin/Hydroxyectoin-Verhältnis beispielsweise 70 : 30 bis 99 : 1, insbesondere 80 : 20 bis 95 : 5, betragen kann.

Was die Menge an (a) Ectoin und/oder Ectoinderivat(en) anbelangt, so kann diese in weiten

Bereichen variieren. Insbesondere enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung (a) Ectoin und/oder Ectoinderivat(e) in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.

Was (b) die Pantothenkomponente in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kann diese gleichermaßen in weiten Bereichen variieren: Im allgemeinen enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung (b) Pantothenol und/oder dessen Derivat(e), insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze in Mengen von insgesamt 0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.

In bezug auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung sind hinsichtlich der Komponente (b) insbesondere D(+)-Pantothenol (Dexpanthenol) oder dessen physiologisch unbedenklichen Derivate, insbesondere dessen Ester, bevorzugt.

Im allgemeinen liegt das Verhältnis von (a) Ectoin und/oder mindestens einem Ectoinderivat einerseits zu (b) Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen andererseits in der Zusammensetzung nach der Erfindung in gewichtsbezogenen Mengenverhältnissen (Gewichtsverhältnissen) von (a) : (b) im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 200, insbesondere 10 : 1 bis 1 : 20 bevorzugt 5: 1 bis 1 : 10, ganz besonders bevorzugt etwa 1 : 2, vor.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein Cellulosederivat, insbesondere Hydroxymethylcellulose und/oder Hyroxyethylcellulose, enthalten. Die diesbezüglichen Mengen können gleichermaßen in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cellulosederivat in Mengen von 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung, enthalten. Die Verwendung von Cellulosederivaten führt zu einer weiteren Verbesserung des Schutzes der Nasenschleimhaut gegenüber Austrocknen, weil die erfindungsgemäß verwendeten Cellulosederivate gleichermaßen - ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - einen Schutzfilm auf der Nasenschleimhaut ausbilden, welcher das Austrocknen der Nasenschleimhaut zusätzlich vermindert. Dabei verstärken sich die Schutzwirkungen der Ectoinkomponente und des Cellulosederivates gewissermaßen gegenseitig, so daß insgesamt ein noch leistungsfähigerer Schutzfilm resultiert.

Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese mindestens ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natriumsalz, vorzugsweise Natriumchlorid ("Kochsalz"), aufweisen. In diesem Zusammenhang kann das Alkalimetallsalz, vorzugsweise

Natriumchlorid in solchen Mengen zugegeben werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche - d. h. insbesondere unter Einbezug sämtlicher osmotisch aktiver Substanzen - zumindest im wesentlichen isotonisch ist bzw. eine zumindest im wesentlichen physiologische Lösung darstellt.

Der Begriff "isotonisch" bzw. "physiologisch", wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bezieht sich dabei insbesondere auf physiologische Bedingungen, also insbesondere auf die Osmolarität eines physiologischen Systems, beispielsweise der Osmolarität von Blut(-flüssigkeit). Was das Alkalimetallsalz weiterhin anbelangt, so kann dieses in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Mengen von 0,01 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 1,2 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegen.

Gleichermaßen ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung Meersalze, insbesondere Natriumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid und/oder Natriumhydrogenphosphat, aufweist. Insbesondere kann die Zusammensetzung nach der Erfindung das Meersalz in Mengen von 0,01 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten. Diesbezüglich kann die Gesamtkonzentration der verwendeten Salze gleichermaßen derart gewählt werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche zumindest im wesentlichen isotonisch im Sinne der vorgenannten Definition ist.

Zu weiteren Ausführungen zu Meersalzen kann verwiesen werden auf Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 4, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Stichwort "Meersalz" und Stichwort "Meerwasser", Seiten 2566 und 2567, sowie auf die dortigen Literaturangaben.

Durch den Einsatz eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise in Form von Natriumchlorid, bzw. durch den Einsatz von Meersalzen insbesondere derart, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung physiologisch bzw. isotonisch ist, wird die Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiter erhöht, insbesondere da - ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen - osmotische Vorgänge an der Nasenschleimhaut, welche ein weiteres Austrocknen bzw. eine weitere Zellschädigung hervorrufen können, vermieden bzw. vermindert werden. Zudem führt die Verwendung der vorgenannten Salze zu einem gewissen antimikrobiellen Effekt.

Die Zusammensetzung nach der Erfindung sollte als Lösung und/oder Dispersion, vorzugs- weise als Lösung, bevorzugt als wässrige Lösung, vorliegen. Wie zuvor angeführt, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zumindest im wesentlichen isotonisch und/oder zumindest im wesentlichen physiologisch und/oder zumindest im wesentlichen eine physiologische Osmolarität aufweisen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung nach der Erfindung eine Osmolarität von 200 bis 400 mosmol/l, insbesondere 250 bis 350 mosmol/l, vorzugsweise 290 bis 320 mosmol/l, aufweist.

In diesem Zusammenhang bezieht sich auch der Begriff "Osmolarität" auf die erfindungs- gemäße Zusammensetzung als solche, d. h. insbesondere unter Einbezug sämtlicher osmotisch aktiver Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Was den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kann dieser im Bereich von 5 bis 9, insbesondere 6 bis 8, bevorzugt 6,5 bis 7,5 liegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es gleichermaßen vorgesehen sein, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einer schleimhautabschwellenden Komponente versehen wird. So kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein zur topischen Anwendung geeignetes Sympathomimeticum mit vasokonstriktorischer und/oder schleimhautabschwellender Wirkung oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder

Derivate enthalten, insbesondere wobei das Sympathomimeticum ein α-Sympatho- mimeticum, insbesondere ein α-Sympathomimeticum mit 2-lmidazolinstruktur, ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Oxymetazolin, Xylometazolin, Tramazolin, Tetryzolin und Naphazolin sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten, besonders bevorzugt Oxymetazolin und/oder Xylometazolin oder deren physiologisch unbedenklichen

Salze.

Sympathomimetisch wirksame Imidazolinderivate verursachen bekanntermaßen eine Kontraktion der Gefäße, insbesondere in der Nasenschleimhaut, und werden daher lokal zur Abschwellung der Schleimhaut im Nasenraum gegeben. Vor diesem Hintergrund ist der

Einsatz von Sympathomimetika zur Behandlung von Rhinitiden als solchen interessant, da eine Sekretionshemmung und Abschwellung der Schleimhäute zu einer Linderung der Rhinitiden führt. Solche α-Sympathomimetika auf Basis von Imidazolinderivaten stimulieren direkt die α-adrenerge Rezeptoren des sympathischen Nervensystems, haben jedoch wenig oder keine Wirkung auf ß-adrenerge Rezeptoren. Die intranasale Applikation solcher α- Sympathomimetika führt im allgemeinen zur Konstriktion dilatierter Arteriolen und damit zur Normalisierung einer vermehrten Schleimhautdurchblutung, zur Reduktion der Ödembildung und zur Verbesserung der nasalen Ventilation.

Nach wiederholter Anwendung von Sympathomimetika kann es jedoch zu einem sogenannten "Rebound-Effekt" kommen, so daß die vielfältigen therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten der Sympathomimetika weitgehend eingeschränkt sind. Es wurde nun aber überraschend gefunden, daß der Einsatz von α-Sympathomimetika in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, d. h. in Kombination mit (a) Ectoin und/oder mindestens einem Ectoinderivat einerseits und (b) Pantothenol und/oder mindestens einem

Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zu einer deutlichen Verringerung der Nebenwirkungen von Sympatomimetika insbesondere im Hinblick auf entzündliche Irritationen und Austrocknungen der Nasenschleimhäute führt.

Was das Sympatomimeticum anbelangt, so kann es sich hierbei um Oxymetazolinhydrochlorid oder Xylometazolinhydrochlorid handeln. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann das Sympathomimeticum ausgewählt sein aus der Gruppe von Ephedrin und Ephedrinderivaten, wie Pseudoephedrin, Norephedrin, Norpseudoephedrin, N-Methylephedrin und N-Methylpseudoephedrin.

Weiterhin kann das Sympathomimeticum in Mengen von 0,001 bis 1 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten sein.

Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese eine flüssige oder dickflüssige bis halbfeste Konsistenz aufweisen. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung z. B. als Salbe, Creme oder Gel zum Einbringen in die Nase oder als Lösung oder Dispersion zum Tropfen oder Sprühen in die Nase vorliegen.

Als Träger für flüssige Darreichungsformen eignen sich insbesondere wäßrige Systeme mit oder ohne Zusatz von Glycerin, Sorbit oder anderen Polyolen. Als Trägerstoffe für dickflüssige oder halbfeste pharmazeutische Zubereitungen, wie z. B. Salben, Cremes oder Gelen, eignen sich z. B. Paraffinkohlenwasserstoffe, Vaseline, Wollwachsprodukte und andere pharmazeutische verwendbare, Viskositätserhöhende Grundstoffe, bei hydrophilen Gelen z. B. Wasser, Glycerin oder Sorbit, die mit geeigneten Zellstoffen, wie z. B. Polyacrylsäure, Stärke oder Traganth, geliert werden.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zudem mindestens einen üblichen pharma- zeutischen Zusatz- und/oder Hilfsstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln, Stabilisatoren, Emulgatoren, Antioxidantien, pH-Stellmitteln, pH- Puffersubstanzen, Verdickungsmitteln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen sowie deren Kombinationen enthalten. Die vorgenannten Substanzen bzw. Inhaltsstoffe sind dem Fachmann als solche bekannt, so daß es hierzu kei- ner weiteren Ausführungen bedarf.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mindestens einen weiteren Wirk- und/oder Inhaltsstoff enthalten, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Antiseptika, Lokalanästhetika, Vitaminen, Spurenelementen, Mineralien, Mikronährstoffen sowie deren Kombinationen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Dies geschieht beispielsweise durch Mischen bzw. Lösen der Wirkstoffe in pharmakologisch wirksamen Konzentrationen der Hilfs- und/oder Zusatzstoffe so- wie der gegebenenfalls weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen in dem vorgesehenen Trägermedium, insbesondere im gereinigten Wasser.

Gegenstand gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zubereitung, insbesondere zur pro- phylaktischen und/oder kurativen Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, insbesondere wie zuvor definiert, enthaltend in Kombination und jeweils in pharmazeutisch wirksamen Mengen

(a) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat, insbesondere in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung; und

(b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze, insbe- sondere in Mengen von insgesamt 0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung;

insbesondere wobei die Zusammensetzung die Komponenten (a) und (b) in gewichtsbezogenen Mengenverhältnissen von (a) : (b) im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 200, insbesondere 10 : 1 bis 1 : 20 bevorzugt 5: 1 bis 1 : 10, ganz besonders bevorzugt etwa 1 : 2, enthält.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vor- liegenden Erfindung - ist eine Applikationsvorrichtung, insbesondere in Form eines Behältnisses mit Tropf- oder Sprüheinrichtung, welche die zuvor definierte Zusammensetzung nach der Erfindung enthält. In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Applikationsvorrichtung insbesondere zur Verabreichung von Einzeldosen, insbesondere in Form einzelner Sprühstöße oder zur tropfenweisen Abgabe, ausgebildet sein.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung, insbesondere wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder kurativen topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder kurativen topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich zur Behandlung von Rhinitiden aller Art, und zwar von akuten wie chronischen Rhinitiden. Beispielhaft seien in diesem Zusammenhang Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica oder hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa oder vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea und insbesondere Rhinitis sicca genannt.

Besonders eignet sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitis sicca, da aufgrund der spezifischen Wirkweise der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Austrocknen der Nasenschleimhaut verhindert bzw. signifikant verringert wird. Zu diesem Zweck kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung im allgemeinen intranasal appliziert werden, insbesondere mehrmals täglich.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung führt zu einer raschen Linde- rung der Symptome einer trockenen Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitiden, insbesondere

Rhinitis sicca, da eine intensive Befeuchtung der Nasenschleimhaut bzw. eine effektive Verhinderung bzw. Verminderung des Austrocknens der Nasenschleimhaut erreicht wird. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung realisierte Doppelstrategie auf Basis der Verwendung einer Ectoinkomponente einerseits und einer Pantothenkomponente andererseits führt in völlig überraschender Weise zu einem Wirksynergismus mit einer über die Wirkung der Einzelsubstanzen signifikant hinausgehenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit. Dies konnte die Anmelderin in entsprechenden Anwendungsstudien belegen.

Darüber hinaus führt die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufgrund des Befeuchtens und der Ausbildung eines Schutzfilmes auch zu einer Abschwellung der Nasenschleimhaut und somit zu einer Verbesserung der nasalen Ventilation, insbesondere zur Belüftung der Nebenhöhlen und der Tuben, bzw. zur Verhinderung eines Sekretstaus. Gleichzeitig werden Austrocknungen und entzündliche Irritationen der Nasenschleimhäute vermindert.

Durch die fakultative Verwendung eines Vasokonstriktors kann die abschwellende Wirkung weiter verstärkt werden, so daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung zudem zu einer Vasokonstriktion der Gefäße der Nasenschleimhäute bzw. zu einer Normalisierung der vermehrten Schleimhautdurchblutung bzw. zur Reduktion einer Ödembildung eingesetzt werden kann. Dabei ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung zudem gelungen, die mit der fakultativen Verwendung von Sympathomimetika einhergehenden Nebenwirkungen, wie eine verminderte Sekretbildung der Nasenschleimhaut oder entzündliche Reaktionen, wirksam zu vermindern.

Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden

Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres erkennbar und realisierbar, ohne daß er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegen- den Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1 (erfindungsgemäß):

Zur Herstellung von 100 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form eines gepufferten und isotonischen Meerwassersprays wird in einem lOOml-Kolben 0,13 g Natriumdihydrogenphosphat in Form des Dihydrates (NaH ₂ PO ₄ - 2 H ₂ O) mit etwas Wasser gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe von 0,14 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat (NaHPO ₄ ), welches ebenfalls unter Zugabe von etwas Wasser gelöst wird. In einem weiteren Schritt erfolgt die Zugabe von 0,5 g Ectoin sowie 1 g

Dexpanthenol mit anschließender Wasserzugabe. Es wird 0,67 g Meersalz hinzugegeben, welches wiederum unter Zugabe von wenig Wasser gelöst wird. Anschließend wird der lOOml-Kolben mit Wasser bis zur lOOml-Markierung aufgefüllt. Die resultierende Lösung wird anschließend, gegebenenfalls nach Filtration mit neutralen Cellulosefiltern, in Enghals- flaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprühdosierpumpe ausgerüstet sind. Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung noch Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff aufweisen, beispielsweise in einer Menge von 0,02 g. Die Rezeptur weist einen pH-Wert von etwa 6,9 und einen Osmolaritätswert von etwa 310 mosmol/l auf. Zur Anwendung der erfindungsgemä- ßen Lösung werden mehrmals täglich ein oder mehrere Tropfen bzw. ein oder mehrere

Sprühstöße in jedes Nasenloch appliziert.

Beispiel 2 (Vergleich):

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 1 g Dexpanthenol durch 1 g

Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit ein Meerwasserna- senspray mit Ectoin dar.

Beispiel 3 (Vergleich):

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,5 g Ectoin durch 0,5 g Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit ein Meerwassernasenspray mit Dexpanthenol dar. Beispiel 4 (Vergleich):

Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch 0,67 g Meersalz durch 0,67 g Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit eine Lösung auf Basis von Ectoin als Wirksubstanz dar.

Beispiel 5 (Vergleich):

Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,67 g Meersalz durch 0,67 g Wasser ersetzt werden. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit eine Lösung auf

Basis von Dexpanthenol als Wirkstubstanz dar.

Beispiel 6 (Vergleich):

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,5 g Ectoin und 1 g

Dexpanthenol durch insgesamt 1,5 g Wasser ersetzt werden. Die resultierende Lösung stellt somit ein isotonisches Meerwassernasenspray dar.

Anwendungsbeobachtungen:

Insgesamt 24 Patienten (35 bis 52 Jahre, 12 männliche und 12 weibliche Personen) mit diagnostizierter Rhinitis sicca wurden mit der erfindungsgemäßen Lösung gemäß Beispiel 1 und mit den nichterfindungsgemäßen Lösungen gemäß den Beispielen 2 bis 6 behandelt. Vier Patienten wurden auf beiden Nasenseiten mit der erfindungsgemäßen Lösung gemäß Beispiel 1 behandelt (Gruppe 1). Die übrigen Patienten wurden in fünf Gruppen zu je vier

Personen unterteilt, wobei die jeweiligen Gruppen jeweils auf einer Nasenseite mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 und jeweils auf der anderen Nasenseite mit den nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 2 bis 6 behandelt wurden (Gruppen 2 bis 6). Die Behandlung wurde für einen Zeitraum von 12 Tagen durchgeführt, wobei die Zusammensetzungen 3 bis 4 mal täglich appliziert wurden. Zur Kontrolle der Behandlung und des Therapieerfolges wurden rhinoskopische Untersuchungen bei allen Probanden nach 4, 8 bzw. 12 Tagen nach Versuchsbeginn durchgeführt. Bei den Patienten der Gruppe 6 (einseitige Behandlung mit einer Meersalzlösung) zeigte sich auch nach 12 Tagen in bezug auf die mit der nichterfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Nasenseiten keine signifikante oder allenfalls eine geringe Verbesserung der Trockenheit und Krustenbildung der Nasenschleimhaut, während die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Nasenseiten bereits nach vier Tagen eine deutliche Verbesserung der Symptome aufwiesen.

Hinsichtlich der Patienten der Gruppen 4 und 5 (einseitige Behandlung mit einer wäßrigen Ectoinlösung gemäß Beispiel 4 (Gruppe 4) bzw. einer wäßrigen Dexpanthenollösung gemäß Beispiel 5 (Gruppe 5) konnten in bezug auf die mit den nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelten Nasenseiten nach acht Tagen moderate Verbesserungen hinsichtlich einer Verminderung der Trockenheit der Nasenschleimhaut beobachtet werden, wobei gleichermaßen die entzündlichen Erscheinungen bzw. Einblutungen der Nasenschleimhaut leicht zurückgegangen sind. Für die mit der erfindungsgemäßen Zusammen- setzung behandelten Nasenseiten zeigte sich bereits nach vier Tagen eine deutliche Verbesserung; nach acht Tagen waren die Symptome vollständig abgeklungen.

Was die Patienten der Gruppe 2 und Gruppe 3 (Ectoinlösung mit Meersalz gemäß Beispiel 2 bzw. Dexpanthenollösung mit Meersalz gemäß Beispiel 3) anbelangt, so konnte bei diesen Probanden in bezug auf die mit den nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelten Nasenseiten nach vier Tagen eine leichte Verbesserung der Symptome der Rhinitis sicca beobachtet werden, wobei sich die Symptome nach acht Tagen weiter abschwächten, d. h. die Trockenheit der Nasenschleimhaut und die Krustenbildung war weiter verringert. Bei zwei Probanden konnten jedoch auch nach acht Tagen nach Behandlungsbeginn nur leichte Verbesserungen der Symptome festgestellt werden. In bezug auf die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Nasenseiten konnte bei sämtlichen Probanden bereits nach vier Tagen eine deutliche und gegenüber den mit den Vergleichszusammensetzungen behandelten Nasenseiten signifikant stärker ausgebildete Linderung der Symptome festgestellt werden.

Schließlich zeigten die rhinoskopischen Untersuchungen bei den Patienten der Gruppe 1, welche ausschließlich mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 behandelt wurden, bereits nach vier Tagen in bezug auf beide Nasenseiten deutlich verringerte Symptome der Rhinitis sicca. Die Nasenschleimhäute wiesen eine hohe Feuchtigkeit auf, wobei Einblutungen bzw. Krustenbildungen deutlich zurückgegangen sind. Die Patienten verspürten zudem einen deutlich verminderten Juck- und Niesreiz.

Die Anwendungsbeobachtungen auf Basis der rhinoskopischen Untersuchungen zeigen, daß die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 gegen- über den Vergleichsbeispielen 2 bis 6 einen gesteigerteren Erfolg bewirkt, insbesondere auch in bezug auf die Vergleichsbeispiele gemäß den Beispielen 4 und 5 sowie 2 und 3, da die Trockenheit der Nasenschleimhaut und Läsionen der Nasenschleimhaut bereits nach kurzer Anwendungsdauer deutlich verringert waren und somit die Rhinitiden bzw. Entzündungen noch schneller abklangen.