Plus spécifiquement, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique transdermique formulée de façon à permettre l'absorption de la béfloxatone au travers de la peau en un site d'application choisi.

Au titre de la présente invention on entend par béfloxatone la 3- [4- (4, 4,4-trifluoro-3 (R)-ydroxybutoxy) phenyl] 5 (R)-methoxymethyl-2-oxazolidinone, qui est connue pour son activité d'antidépresseur. II s'agit d'un inhibiteur réversible de la MAO-A comportant à la fois une très haute affinité pour l'isoforme A (MAO-A) et une bonne sélectivité versus l'isoforme B (MAO-B), et qui n'affecte pas la recapture de la noradrénaline (NA), sérotonine (5-HT) ou dopamine (DA).

Sa synthèse chimique est décrite dans EP 424244.

Le but de la présente invention est d'obtenir une libération contrôlée du principe actif afin d'éviter des prises quotidiennes répétées de principe actif lorsqu'il est administré par voie orale de façon classique. La compliance du traitement est ainsi nettement améliorée.

La présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour administration transdermique de béfloxatone, destinée notamment au sevrage tabagique, au traitement des états dépressifs ou de l'obésité.

Un autre but de la présente invention est de permettre une absorption rapide de la béfloxatone au site d'application avec un taux de béfloxatone suffisant pour atteindre l'effet thérapeutique recherché.

Dans le cadre de la présente invention, les quantités, sauf indication contraire, sont exprimées en % en poids de la composition totale.

Plus spécifiquement, l'invention consiste en une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif consistant en

la béfloxatone, ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption, ladite composition étant formulée pour permettre une administration transcutanée.

La composition pharmaceutique peut prendre la forme de gel, de pommade ou d'émulsion pour une application locale, d'un timbre ou patch transdermique ou d'un film déposé par un spray.

Dans le cas du gel ou de la pommade, d'autres excipients peuvent également être ajoutés dans les compositions selon la présente invention. On peut ainsi citer des excipients classiques tels des parfums, des huiles essentielles, des conservateurs, des agents hydratants apaisants, ou des colorants.

Le mode d'application préféré est un film transdermique, en particulier au moyen d'un timbre (patch) ou vaporisation d'un spray qui, par évaporation de solvant, laisse un film sur la peau. Un film transdermique permet une administration lente et régulière du principe actif. L'autonomie du patient vis-à-vis de son traitement est ainsi favorisée. Le patch permet par exemple d'obtenir une libération de la composition qui peut durer entre 8 et 72 heures.

Ainsi, plus particulièrement, chaque composition entrant dans la préparation de ce film transdermique comprend, outre le polymère, un à trois promoteurs d'absorption tels que définis ci-dessous (systèmes simples, binaires ou ternaires tels que décrits dans les exemples).

Ainsi, on entend par le terme promoteur d'absorption, un composé pharmaceutiquement acceptable, qui permet d'améliorer le passage du principe actif à travers la peau. A cette fin, le promoteur d'absorption peut, notamment, modifier la perméabilité ou changer t'état de la surface de la peau afin de faciliter le passage.

Les promoteurs d'absorption peuvent appartenir aux différentes catégories suivantes : (i) les alcools comprenant de 2 à 36 atomes de carbone, estérifiés ou non par des acides organiques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, (ii) les acides gras comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, estérifiés ou non par des alcools comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, (iii) les sels alcalins et alcalin- terreux d'acides gras comprenant de 5 à 30 atomes de carbone.

Parmi les alcools, peuvent être particulièrement cités l'éthanol, I'isopropanol et les alcools gras de formule R, OH où R, représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et comprenant 6 à 30 atomes de carbone. D'autres alcools tels que I'alcool benzylique, le propylène glycol peuvent être utilisés comme promoteurs d'absorption.

A titre d'acides gras pouvant être utilisés comme promoteurs d'absorption, peuvent être cités ceux de formule R2COOH où R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et comprenant 6 à 30 atomes de carbone.

Ces acides gras peuvent former des esters avec les alcools méthyliques et éthyliques par exemple, ou avec le glycérol sous forme de mono, di ou triesters.

On préfère parmi les acides gras promoteurs d'absorption les acides caprylique, caprique, aurique stéarique et oléique.

De même, parmi les acides gras estérifiés on préférera le myristate d'isopropyle ou le propylene glycol monolaurate (Lauroglycol).

Les sels alcalins et alcalino-terreux d'acides gras comprenant de 5 à 30 atomes de carbone pouvant être cités sont les sels de sodium, de potassium ou de calcium des acides gras mentionnés précédemment.

D'autres promoteurs d'absorption peuvent également être cités, parmi lesquels les tensioactifs et les dioxolanes.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, lorsque le film transdermique est appliqué à I'aide d'un patch transdermique, ce dernier peut être constitué par un système matriciel, un système réservoir ou un système constitué d'enductions successives. Le dispositif transdermique peut en outre inclure des constituants propres à réaliser le système, à assurer sa conservation et à permettre son utilisation.

Dans le cas d'un système matriciel, ces constituants peuvent être scindés en trois groupes : supports passifs, constituants actifs du système, adhésifs. Le support passif peut être un film métallique, par exemple d'aluminium, un tissu ou un réseau non tissé de fibres naturelles ou artificielles, un film polymérique tel que polyéthylène, polypropylène, polytétrafluoro-éthylène, polymère cellulosique,

acrylique, vinylique, silicone, acrylonitrile etc... Les constituants actifs du système peuvent être des films ou des matrices polymériques tels que : polyéthylène, po polytétrafluoro-éthylène, polymère cellulosique, acrylique, vinylique, silicone, acrylonitriles etc... Le ou les adhésifs peuvent être constitués de caoutchouc naturel ou synthétique, polyisobutylène, polyacrylates, polyvinyléthers etc...

Les dispositifs transdermiques préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux qui comportent une matrice polymérique telle que celles décrites ci-dessus et encore plus particulièrement ceux pour lesquels le polymère constituant le système matriciel est également adhésif, à l'exemple des polyacrylates. La composition dans le cas d'un timbre transdermique comprenant une matrice polymérique est caractérisée en ce qu'elle comprend (i) la béfloxatone, (ii) un à trois promoteurs d'absorption et (iii) un polymère.

Selon la présente invention, on peut obtenir timbres ou patch transdermiques selon des procédés conventionnels pour l'homme du métier.

Selon un autre mode particulier de réalisation de l'invention, lorsque le film transdermique est appliqué à I'aide d'un spray, ce dernier peut se présenter sous forme d'une solution. Elle se caractérise par le fait qu'elle comprend, outre (i) la béfloxatone, (ii) un à trois promoteurs d'absorption, (iii) un polymère ou copolymère formant un film souple après évaporation du solvant et (iv) un solvant capable de dissoudre les constituants (i), (ii) et (iii) précédents et de s'évaporer facilement.

La composition se prépare de façon conventionnelle en mélangeant les constituants.

Parmi les polymères ou copolymères capables de former un film souple après évaporation, on retient plus particulièrement des polymères ou copolymères cellulosiques notamment parce qu'ils présentent après séchage une résistance à I'abrasion et une stabilité mécanique appropriées. Pour cette raison, des matrices cellulosiques de ce type pourront être rincées à l'eau sans crainte de détérioration ou encore d'élimination du principe actif.

A titre d'exemple de tels polymères ou copolymères cellulosiques utilisables dans les solutions pour spray de l'invention, on peut citer l'éthylcellulose, I'acétate butyrate de cellulose, l'acétate propionate de cellulose ou une

hydroxypropylméthylcellulose greffée ou non telle que I'hydroxypropylméthylcellulose acétate succinnate.

L'éthylcellulose représente le polymère cellulosique préféré et, en conséquence, la matrice polymérique de choix pour la formation d'un film souple au contact de la peau.

En outre, la matrice polymérique peut être constituée d'un copolymère vinylpyrrolidone/acétate de vinyle tel que le polyvinylpyrrolidone/acétate de vinyle.

La plupart des promoteurs d'absorption d'un principe actif étant généralement un solvant de celui-ci, le terme solvant est ici, sauf indication contraire, réservé au solvant du polymère, en particulier dans le cas présent où la formulation est un spray film. Le dit solvant est alors dans ce cas aussi bien solvant du polymère que du principe actif.

Ainsi les solvants peuvent être des solvants organiques tels que t'éthanot, I'isopropanol, I'acétate d'éthyle, t'acétone, le diéthyléther, ou encore un mélange de ces derniers.

Parmi ces solvants volatiles, I'éthanol qui est particulièrement acceptable physiologiquement, pourra être préférentiellement utilisé dans une formulation d'un spray film.

Une composition pharmaceutique selon l'invention, quelle que soit la forme qu'elle prend notamment patch transdermique ou solution pour spray, peut comprendre de 1 à 20% de béfloxatone.

La teneur en promoteur d'absorption par rapport à la quantité totale en principe actif peut varier de 5 à 40%.

La teneur en solvant dans la solution pour spray peut varier en fonction, notamment, de la nature et de la teneur en polymère le cas échéant, mais aussi de la nature et de la teneur en promoteur d'absorption. En fonction de ces différents paramètres, I'homme du métier pourra déterminer la teneur en solvant requise.

Exemple 1 : mesures de flux Mode opératoire Un modèle ex vivo utilisant de la peau humaine prélevée lors d'opérations de chirurgie plastique (plasties mammaires et abdominales) et soigneusement conservée pour garantir le maintien de ses propriétés physiologiques a été utilisé pour tester les compositions et leur efficacité dans l'amélioration du passage transdermique. Ce modèle a été décrit initialement par T. J. Franz (Current Problems in Dermatology, 7,58-68,1978) et par H. Durrheim et coll. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 69,7,781-786,1980).

Le stratum corneum, t'épiderme et une partie du derme sont excisés à I'aide d'un dermatome à une épaisseur de 250 um. L'étude du passage transdermique est réalisée en cellules de diffusion. Ces cellules comportent deux compartiments (donneur et récepteur). Le compartiment récepteur est soumis à une agitation magnétique à 600 rpm. La surface d'échange entre les deux compartiments est de 0,636 cm2. L'ensemble est maintenu à 32°C (température de la surface de la peau chez I'Homme) par circulation d'eau thermostatée autour des compartiments.

Des morceaux de peau dermatomée découpés en carrés de 1,5 à 2 cm de côté sont tendus entre les deux compartiments de la cellule de diffusion. La face stratum corneum est placée côté donneur et la face épidermique côté récepteur.

Le compartiment donneur contient la solution de béfloxatone saturée à 32°C à tester. Le compartiment récepteur contient une solution de NaCI 9 % o (sérum physiologique).

L'expérience est réalisée pendant 24 à 48 heures. Pendant les premières heures, les prélèvements sont effectués de manière rapprochée dans le temps afin de déterminer le temps de latence de la diffusion.

Les échantillons prélevés conservés à 32°C sont dosés par CLHP.

Le flux transcutané à J'équilibre est déterminé par la pente de la section linéaire de la courbe de diffusion correspondant à la quantité de béfloxatone ayant diffusé en fonction du temps.

Résultats Les résultats sont rassemblés dans les tableaux 1 à 4.

Ils portent sur la mesure du passage de la béfloxatone solubilisée dans des mélanges de promoteurs et/ou solvants pouvant rentrer soit dans la composition de patch, soit dans la composition de spray.

-En colonne"lag-time"figure le temps séparant le début de la mesure et le moment où la diffusion devient réellement linéaire.

-En colonne"flux"figure la pente calculée de la section linéaire de la diffusion, C'est le flux transcutané.

-En colonne"concentration"figure la concentration initiale de béfloxatone dans le milieu donneur.

1. FLUX OBTENUS EN SOLUTION DANS DES SYSTÈMES SIMPLES Composition Lag- Flux (µg/cm2/h) Concentration time (h) c. v. (%) (mg/mL) Propylène glycol -9, 1 2,41 ~ 1, 69 57,4-60,3 16,3 70 % n = 4 isopropyl myristate 2,4 3,57 1,09 2,8-3,1 0,7 31 % n = 3 Glycéride C8-C10éthoxylé 5,3 7,64 7,29 36,6-43,5 Labrafacs hydrophile 9,2 95 % n = 4 (Gatefossé) Propylène glycol 2,0 t 19,82 ~ 2, 63 23,2-25,7 monolaurate 1,1 13 % n = 4 Lauroglycole(Gattefossé)

2. FLUX OBTENUS EN SOLUTION DANS DES SYSTÈMES BINAIRES Composition Lag-Flux (pg/cml/h) Concentration time (h) c. v. (%) (mg/mL) Isopropyle myristate/acide 10,6 6,02 ~ 0, 41 3,2 caprylique 5,9 7 % n=2 90/10 Lauroglycol#/acide oléique 2, 3 ~ 18, 91 1, 66 19,7-23,3 90/10 1, 2 9 % n=3 Lauroglycol#/acide 2,9 19,39 ~ 4, 87 20,4-24,3 linoléique 0,9 25 % n=4 90/10 Lauroglycol@/acide 4,6 ~ 21,14 ~ 4, 28 21,4-21,7 caprylique 0,2 18 % n=3 90/10 3. FLUX OBTENUS EN SOLUTION DANS DES SYSTÈMES TERNAIRES Composition Lag- Flux (µg/cm2/h) Concentration time (h) c. v. (%) (mg/mL) Lauroglycol#/ipm/acide 6,2 17,19 i 4, 67 16,0-17,0 caprylique 2,2 27 % n=4 80/10/10 Lauroglycol#/pg/acide 4,2 39,41 8, 80 25,1-28,0 caprylique 1,2 22 % n=4 80/10/10 Lauroglycol@/pg/acide 13,4 ~ 40, 35 ~ 14, 69 49,6-52, 5 caprylique 4,4 36 % n=4 45/45/10

4. FLUX OBTENUS EN SOLUTION EN PRESENCE D'ETHANOL Composition Lag-Flux (µg/cm2/h) Concentration time (h) c. v. (%) (mg/mL) Ethanol 10,5 i 5,0 ~ 3, 5 209,2-271,3 1, 3 70% n=4 Ethanol/acide Caprylique 0, 2 2, 6 2,78 2, 25 216,2 90/10 81 % n=3 Ethanol/acide Oléique 11, 5 ~ 4, 5 ~ 3, 0 196,8 90/10 1, 7 67 % n=2 Lauroglycol@/éthanol 6,3 6, 7 14,17 ~ 3, 16 137,9 50/50 22 % n=3 Lauroglycol#/éthanol 2,9 ~ 0, 4 42,03 ~ 5,29 - 90/10 13 % n=3 Lauroglycol#/éthanol/acide 14,3 9,76 i 9, 87 102,6-107,1 caprylique 2,8 101 % n=4 45/45/10 Lauroglycol#/éthanol/acide 13, 4 ~ 47,29 ~ 12, 20 29,2-37,5 caprylique 6,9 26 % n=4 80/10/10

Exemple 2 : formulation d'un patch On effectue un mélange pondéral 80 : 10 : 10 des promoteurs Lauroglycol", propylène glycol et acide caprylique. On introduit 15 % du mélange promoteur dans le Duro-Tak# 387-2353 non réticulé, polymère autoadhésif qui appartient à la famille des polyacrylates. On ajoute de la béfloxatone en proportion telle que le film matriciel actif obtenu soit dosé à 15 mg/25 cm2. On enduit sur un backing Scotchpak# 1009 (support constitué d'une feuille d'aluminium enduite de

polyéthylène servant de support extérieur-souvent transparente ou de couleur chair) à la vitesse de 6 cm/s sur une table à vide avec un filmographe réglé à 500 um. On réticule le polymère par évaporation des solvants en étuve ventilée pendant 10 min à 85°C. On applique le release (= feuille plastique enduite de silicone que l'on décolle et que l'on jette avant application) Scotchpak# 1022 (3M) sur la face adhésive du film de polymère. On découpe le film obtenu en patches de 2,5 cm de diamètre (soit 4,909 cm2) pour les tests en cellules de Franz et en patches de 3,5 cm de diamètre (soit 9,621 cm2) pour les tests en dissolutest. On pèse les patches obtenus. On calcule la masse matricielle enduite par patch en soustrayant à la pesée précédente les masses du backing et du release (soit 18 mg/cm2). On calcule la masse matricielle enduite rapportée à 25 cm2. On calcule le dosage des patches en multipliant la masse matricielle enduite par le pourcentage de principe actif dans la formulation.

Les patches répondent à la formule suivante : Constituants en % de la masse totale Lauroglycol' (Gattefossé) 11,5 Propylène glycol (Sigma) 1,4 Acide caprylique (Sigma) 1,4 Duro-Tak@387-2353 (NalStarch&Chemical) 81,0 Béfloxatone 4,7 Résultats du contrôle des patches (rapportés à 25 cm2) Mesures Masse matricielle enduite (mg) 334,3 Teneur en béfloxatone dans la préparation (%) 4, 7 Dosage réel (mg) 15,71 Epaisseur enduite (um) 500 Epaisseur sèche (um) 115 Les différents termes utilisés ci-dessus se définissent comme suit :

-Masse matricielle enduite : masse calculée en soustrayant au poids d'un cm2 de patch réticulé le poids correspondant à un cm2 de backing et d'un cm2 de release (soit 18 mg/cm2 au total), et rapportée à la surface du patch (25 cm2).

-Dosage réel : produit de la teneur en béfloxatone dans le mélange initial de formulation par la masse matricielle enduite, et rapportée à la surface du patch.

-Epaisseur enduite : épaisseur d'enduction de la matrice avant la réticulation, donnée par la hauteur de réglage du filmographe.

-Epaisseur sèche : épaisseur d'enduction de la matrice après évaporation des solvants, mesurée par une montre de mesure d'épaisseur.