Es ist eine neue Beobachtung, dass eine Hyperhomocysteinämie (erhöhte Spiegel der Aminosäure Homocystein im Blutplasma) durch die Einnahme von blutdruck- senkenden Arzneimitteln (Diuretika, Calciumantagonisten, ACE-Hemmern oder Angiotensin-ll Rezeptorantagonisten), nicht-steroidale Analgetika, Antidepressiva (Lithium), Immunsupressiva, Methylxanthine (Theophyllin), Biguanide (Metformin) oder Lipidsenkern (Fibrate, Anionenaustauscher, Nikotinsäure und Nikotinsåureanaloga) entsteht. Die Entwicklung einer Hyperhomocysteinämie stellt eine bisher nicht bekannte Nebenwirkung dieser Wirkstoffe dar. Diese beobachtete Nebenwirkung tritt bei Einnahme der vorgenannten Arzneimittel regelmäßig und häufig auf. Die biochemische Ursache dieser Hyperhomocysteinämie ist nicht bekannt.

Erhöhte Homocysteinspiegel stellen einen Risikofaktor fur die Entstehung der koronaren Herzkrankheit, des Apoplex sowie der peripheren Verschlusskrankheit dar.

Eine Behandlung dieser erhöhten Homocysteinspiegel wird daher im Rahmen der Prävention der koronaren Herzkrankheit, des Apoplexes und der peripheren Verschlusskrankheit durchgeführt. Es sind angeborene und erworbene Ursachen der Hyperhomocysteinämie bekannt. Mangetzustände der Vitamine Cobalamin (Vitamin B12), Folsäure oder Pyridoxinchlorid (Vitamin B6) stellen eine häufige Ursache einer Hyperhomocysteinämie dar. B-Vitamine und Folsäure haben wichtige Coenzym- Funktionen im Abbau von Homocystein. Zur Senkung erhöhter Homocysteinwerte besteht die Therapie in der gezielten Vitaminsubstitution von Folsaure, Vitamin B6 oder B12 (O. Stanger ; Stoffwechsel, Neues zum Risikofaktor Homocystein, Medizinische Fachzeitschrift Dr. Med. 06/99).

Es ist deshalb Aufgabe der Erfindung, die Entstehung einer durch Arzneimittel induzierten Hyperhomocysteinämie mittels geeigneter Wirkstoffzugaben zu verhindern.

Überraschend wurde gefunden, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Kombination eines eine Hyperhomocysteinämie induzierenden pharma- zeutischen Wirkstoffes und mindestens eines oder mehrerer der Wirkstoffe Cobalamin (Cyano-, Hydroxo-, Methyl-), Folsäure (Pteroylglutaminsåure, Methyltetrahydrofolat, Folinsäure), Vitamin B6 (Pyridoxinchlorid), Betain oder N-Acetylcystein geeignet ist, einen Anstieg der Homocysteinkonzentration im Blutplasma, wie sie bei alleiniger Gabe blutdrucksenkender Arzneimittel, Analgetika, Antidepressiva, Immunsup- pressiva, H2-Rezeptorenblockern, Antiepeleptika, Methylxanthinen, Biguaniden oder Lipidsenkern beobachtet wurde, verhindern kann.

Es war erstaunlich und nicht vorhersehbar, dass sich durch Kombination von einem, eine Hyperhomocysteinämie induzierenden pharmazeutischen Wirkstoff mit den vorgenannten Verbindungen eine Senkung der Homocysteinwerte erreichen lieS, obwohl durch die Einnahme dieser pharmazeutischen Wirkstoffe kein Vitaminmangel erzeugt wurde.

Nachfolgende Tabelle beinhaltet die Auswirkung einer blutdrucksenkenden Therapie auf Parameter des Homocysteinstoffwechsels bei Patienten mit Bluthochdruck.

Angegeben ist jeweils der Median mit dem kleinsten und dem größten Wert in Klammern oder der Mittelwert mit einfacher Standardabweichung. Die Irrtumswahr- scheinlichkeit (p-Value-Werte) wurden mittels des Wilcoxon-Tests fur verbundene Stichproben ermittelt. vor Behandlung nach 4-6 Wochen Behandlung p-Value mit Hydrochlorothiazid 25-50 mg/d (n=10) Alter in Jahren 60 (57-73) syst. Blutdruck (mmHg) 169 8 142 11 0,001 diast. Blutdruck (mmHg) 95 5 82 9 0,002 Homocystein (umo)/L) 10,8 (8,0-20,2) 13,9 (8,6-23,8) 0,008 Folat (ng/mL) 8,4 (5,1-15,1) 7,4 (5,0-14,0) 0,11 Vitamin B12 (Cobalamin) 381 (191-652) 412 (221-613) 0,50 (pg/mL) Vitamin B6 (PLP) (ng/mL) 9,0 (5,0-39,4) 10,9 (5,2-39,3) 0,10

vor Behandlung nach 4-6 Wochen Behandlung p-Value mit Captopril 25 mg/d (n=12) Alter in Jahren 69 (46-85) syst. Blutdruck (mmHg) 177 21 149 23 0,002 diast. Blutdruck (mmHg) 91 _ 12 86 + 12 0,28 Homocystein (umol/L) 12,8 (7,3-25,5) 14,2 (9,0-28,0) 0,05 Folat (ng/mL) 6,7 (3,4-16,1) 7,9 (3,6-15,1) 0,56 Vitamin B12 (Cobalamin) 369 (217-1115) 358 (123-907) 0,75 (pg/mL) Vitamin B6 (PLP) (ng/mL) 9,0 (5,1-36,4) 10,3 (4,7-25,9) 0,53 Deutlich ersichtlich ist, dass sich die Homocysteinspiegel bei Gabe von Hydro- chlorothiazid oder Captopril signifikant erhöhen, obwohl kein Vitaminmangel eintritt.

Erfindungsgemäß werden bei den angegebenen Indikationen die homocystein- senkenden Wirkstoffe in Kombination mit den eine Hyperhomocysteinämie induzierenden pharmazeutischen Wirkstoffen in folgenden Tagesdosierungen eingesetzt : Cobalamin bis 10 000 ug Folsäure bis 15 mg Pyridoxin bis 500 mg Betain bis 20 g N-Acetylcystein bis 5 000 mg

Die Kombination der pharmazeutischen Wirkstoffe mit den genannten Vitaminen kann vorzugsweise peroral, z. B. in Form von Kapsein, Dragees, Compretten, Tabletten oder Filmtabletten, verabreicht werden. Die Kombination der pharmazeutischen Wirkstoffe mit Betain oder N-Acetylcystein kann vorzugsweise peroral, z. B. in Form einer Brausetablette verabreicht werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Beispiele für geeignete pharmazeutische Zubereitungen sind folgende : Beispiel 1 Dragee Hydrochlorothiazid 25 mg Cyanocobalamin 1000 ig Pteroylglutaminsäure 100 gag Pyridoxinchlorid 2 mg Hilfs-und Füllstoffe Beispiel 2 Gelatinekapsel Furosemid 20 g Betain 2 g Hilfs-und Füllstoffe Beispiel 3 Brausetablette Amilorid 2,5 mg Trichlormethiazid 2 mg N-Acetylcystein 600 mg Hilfs-und Fillistoffe

Beispiel 4 Filmtablette Captopril 25 mg Cyanocobalamin 1 000 FLg Pteroy) g) utaminsäure 100 jug<BR> Hilfs-und Füllstoffe Beispiel 5 Filmtablette Losartan 50 mg Cyanocobalamin 1 000 lig Pteroylglutaminsäure 100 jig Hilfs-und Füllstoffe Die aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs- gemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicherweise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die Verwendung von Diuretika, Calciumantagonisten, ACE-Hemmern und Angiotensin- li Rezeptorantagonisten in pharmazeutischen Zubereitungen zur Therapie des Blut- hochdruckes ist bereits bekannt. Wirkstoffe, die zur Stoffklasse der Diuretika, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer oder Angiotensin-li Rezeptorantagonisten zählen, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es sind bereits andere Nebenwirkungen als die neu gefundene Hyperhomocysteinämie bei der Einnahme dieser blutdrucksenkenden Wirkstoffe bekannt.

Wirkstoffe, die zu den Stoffklassen der Lipidsenker und der Nicht-steroidalen Analgetika gehören, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Wirkstoffe, die zu den Stoffklassen der Methylxanthine, H2-Rezeptorenblocker, Antidepressiva, Antiepileptika, Immunsupressiva und Biguanide gehören, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 1 ACE-Hemmer : Angiotensin-ll-C-alciumantagonisten Antagonisten Captopril Losartan Nifedipin Enalapril Eprosartan Nicardipin Lisinopril Valsartan Nisoldipin Perindopril Irbesartan Nilvadipin Ramipril Tasosartan lsradipin Quinapril Candesartan Felodipin Benazepril Nimodipin Cilazapril Nitrendipin FosinoprilAmlodipin TrandolaprilVerapamil SpiraprilGallopamil DelaprilMibefradil MoexiprilDiltiazem Flunarizin Fendilin Diuretika Thiazide Low-ceiling Diuretika High-ceiling Diuretika Kaliumsparende Diuretika Bendroflumethiazid Qineathazon Furosemid Amilorid Hydroflumethiazid Clopamid Bumetanid Triamteren Hydrochlorothiazid Chlortalidon Piretanid Chlorothiazid Mefrusid Torasemid Polythiazid Clofenamid Azosemit TrichlormethiazidMeto ! azon Etacynsäure Methylclothiazid Xipamid Etozolin Cyclothiazid lndapamid Spironolacton Mebutizid Fenquizon Kaliumcanrenoat Butizid Cicletanin Canrenon Bemetizid Tabelle 2 LipidsenkerNicht-steroidale Analgetika FenofibratAcetylsalicylsåure Bezafibrat Acetaminophen Etofibrat Ibuprofen CiprofibratIndomethacin Beclofibrat Phenazon NikotinsäreDiclofenac Acipimox Nefopam Colestipol Colestyramin

Tabelle 3 Methylxanthin H2-Rezeptoren-Anti-Antiepileptika immun-Biguanide blocker depressiva suppressiva Theophyllin Cimetidin Lithium Phenytoin Cyclosporin Metformin Carbamazepin Methotrexat Die Erfindung wird nachstehend an einem weiteren Beispiel erläutert.

25 Patienten mit Hyperlipidåmie wurden im Rahmen einer klinischen cross-over-Studie mit einer Fenofibrat-Placebo-Kombination und mit einer erfindungsgemäßen Kombination jeweils über einen Zeitraum von 6 Wochen behandelt, wobei zwischen den beiden Behandlungsphasen eine Auswaschphase von 8 Wochen eingehalten wurde. erste Behandlungsphase A : Den Patienten wurde eine Fenofibrat-Placebo-Kombination folgender Zusammensetzung verabreicht in einer einmaligen Gabe pro Tag : Fenofibrat 200 mg Placebo 1 Kapsel

Vor Beginn und nach Abschluss der 6-wöchigen Behandlung wurden die in der Tabelle 4 angegebenen Werte ermittelt. zweite Behandlungsphase B : Diese erfolgte 8 Wochen nach Abschluss der Behandlungsphase A.

Den Patienten wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung als Kombination pro Tag verabreicht : Fenofibrat 200 mg 1 Kapsel enthaltend Folsäure 650 jig Vitamin B12 50 Lg Vitamin B6 6 mg Vor der Behandlung und nach Abschluss der Behandlung wurden die in der Tabelle 4 angegebenen Werte ermittelt.

Tabelle :<BR> Auswirkung einer lipidsenkenden Therapie mit Fenofibrat oder mit Fenofibrat und Vitaminen auf Parameter des Lipid-und des<BR> Homocysteinstoffwechsels bei 25 hyperlipidämischen Männern. Angegeben ist jeweils der Median mit der 5. und 95. Perzentile in<BR> Klammern. Die p-Werte wurden mittels des Wilcoxon-Tests für verbundene Stichproben ermittelt. erste Behandlungsphase A zweite Behandlungsphase B Fenofibrat-Placebo-Pråparat Fenofibrat Kapsel (Folsåure, Vitamin B12, Vitamin B6) vor der Behandlung nach 6 Wochen p-Value vor der Behandlung nach 6 Wochen p-Value Hcy (limol/L) 10.7 (6.8-22.7) 14.0 (9.8-30.5) < 0.001 9.9 (6.7-19. 9) 11.7 (7.0-19.8) 0. 04 Folat (nmol/L) 22.0 (9.7-28.1) 19.5 (10.4-35.8) 0.44 19.5 (8.6-32.0) 27.9 (19.7-37.4) < 0.001 Cobalamin (pmol/L) 262 (150-554) 277 (153-607) 0. 32 276 (138-497) 360 (202-626) < 0.001 PLP (nmol/L) 64.6 (25.0-121) 68.7 (23.0-230) 0. 07 61.0 (10.1-184) 181 (71.5-380) < 0.001 Fenofibrinsäure () Jg/mL)'010. 1 (1.7-30.4) 0 9. 1 (2.5-30.8) Triglyzeride (mmol/L) 5.6 (1.9-19.1) 4. 2 (1. 0-8. 0) < 0.001 6.3 (1.6-18.0) 3.0 (1.1-8.0) < 0.001 Gesamtcholesterol 7.4 (4.8-10.8) 6.9 (5. 1-11. 3) 0. 03 8. 4 (5.0-11.3) 6.8 (4.9-8.9) < 0, 001 (mmol/L) LDL-Cholesterol (mmol/L) 1.53 (0.28-6.84) 3.01 (0.30-7.21) 0.006 1.54 (0.35-5.71) 3.95 (0.30-7.34) 0.02 HDL-Cholesterol (mmol/L) 0.92 (0.55-1.63) 1.01 (0.62-1.63) < 0.001 0.86 (0.61-1.50) 0.98 (0.54-1.74) 0.001 tHcy = Gesamthomocystein<BR> PLP = Pyridoxal 5-phosphat

Ersichtlich ist, dass nach Kombinationsbehandlung mit Fenofibrat und Placebo- präparat die Homocysteinkonzentration um 3,3 umol/l ansteigt. Demgegenüber ist bei Gabe der pharmazeutischen Zubereitung aus Fenofibrat und Folsaure, Vitamin B12 und B6 kein statistisch signifikanter Anstieg zu verzeichnen.