-trien-Derivaten

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusam¬ mensetzung, welche als Wirkstoffe Estra-1,3,5 (10) -trien- Derivate enthalten, die am C-Atom 3 eine R-SO2-O-Gruppe tragen.

Estrogene spielen in der hormonalen Kontrazeption und in der klimakterischen Hormon-Replacement-Therapie (HRT) so¬ wie bei der Behandlung gynäkologischer (z. B. Mammacar- cinom) und andrologischer (z. B. Prostatacarcinom) Krank¬ heitsbilder eine wesentliche Rolle.

In der HRT und für die Kontrazeption werden Estrogene ganz überwiegend in Kombination mit einem Gestagen einge- setzt, z. B. Levonorgestrel, Desogestrel, Gestoden, Dro- spirorenon, Norethisteron, Cyproteronazetat, Chlormadino- azetat, Dienogest.

Im Falle der Kontrazeption werden Estrogene einmal dazu benötigt, um Follikelreifung und Ovulation sicher zu un¬ terdrücken, andererseits substituieren sie dann die weit¬ gehend unterdrückte endogene, ovarielle Sekretion von Estradiol. Diese Substitution ist wesentlich für die Er¬ haltung eines artifiziellen Menstruationzyklus und ande- rer Funktionen der Sexualorgane, die mit einem Gestagen allein nicht befriedigend gelingt.

Daneben haben endogene Estrogene wichtige zentralnervöse und metabolische Funktionen im weiblichen Organismus.

Normale Estrogenspiegel tragen zum Wohlbefinden entschei¬ dend bei (L. Zichella; Clinical Management of the Meno- pausal Woman; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), 15-22) . Ihre Anwesenheit wirkt dem Ent- stehen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen über verschiedene Mechanismen entgegen, nämlich durch Erzeugung von "günstigen" Lipoproteinmustern im Blut (G. Samsioe; Hor¬ mone Replace ent Therapy and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) , 23-29) , Hemmung der Lipideinlagerung in der Gefäßwand (T. B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestins on Arterial Wall; Gynecol. Endocrinol. , 6: Suppl. 1 (1992), 15), Senkung des Blutdrucks durch gün¬ stige Beeinflussung des Gefäßtonus (R. A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann. New York Acad. Sciences, 592 (1990) , 286-294) , Reduktion des Perfusionswiderstan¬ des in wichtigen Gefäßgebieten, Dämpfung kontraktiler Reize am Gefäßmuskel (C. Jiang et al. ; Acute effect of 17ß-estradiol on rabbit coronary artery contractile re- sponses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 (1992),

H271-H275) . Unter der Wirkung von Estrogenen setzen die Gefäßinnenwände Faktoren (Prostacyclin) frei, die der Entstehung von Blutgerinnseln entgegen wirken.

Estrogene sind bei der Frau zur Erhaltung der Knochen¬ struktur unerläßlich. Ihr Verlust kann die Entwicklung eines Knochenabbaus (Osteoporose) bewirken (C. Christian¬ sen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormo¬ ne Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), 45-54) . Die letztgenannten "zentralnervösen" und "metabolischen" Effekte der Estro¬ gene sind ein wesentlicher Gesichtspunkt der HRT.

Bei allen positiven Aspekten der Estrogentherapie gibt es ungelöste Probleme, welche die therapeutische Anwendung

von Estrogenen einschränken oder unerwünschte Wirkungen beinhalten.

Natürliche Estrogene (Estradiol, Estron, Estronsulfat, Ester von Estradiol, Estriol) werden bei oraler Anwendung nur zum geringsten Teil bioverfügbar (K. B. Lokind et al. ; Oral bioavailability of 17ß-estradiol and various ester prodrugs in the rat; Int. J. Pharmaceutics, 76 (1991) , 177-182) . Dieser Anteil ist individuell so varia- bei, daß generelle Dosisempfehlungen nicht möglich sind. Eine Verwendung natürlicher Estrogene (Estradiol) für hormonale Kontrazeption wurde wegen dieser pharmakokine- tischen Gegebenheiten negativ beurteilt (W. Kuhnz et al. ; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Yσung Women Following Single Intravenous and Oral Admini¬ stration of 17ß-Estradiol; Arzneimittel-Forschung/Drug Res., 43(11) , 9, (1993), 966-973) . Problematisch ist auch die rasche Eliminierung der Substanzen aus dem Blut. Die Estrogensubstitution in der HRT muß sehr oft individuell angepaßt werden. Die Entwicklung von Estradiolprodrugs mit dem Ziel, die orale Bioverfügbarkeit zu verbessern, führte zu negativen Ergebnissen (K. B. Lokind et al. ; siehe oben) .

Synthetische Estrogene weisen gleichfalls erhebliche Nachteile auf. Das wichtigste synthetisch abgewandelte estrogene Steroid ist das Ethinylestradiol (EE) . Dieses Estrogen ist beherrschend in der oralen hormonalen Kon¬ trazeption. Neben EE wird in wenigen Fällen das Mestranol eingesetzt, welches ein "Prodrug" ist und im Organismus zu EE verstoffwechselt wird (J. W. Goldzieher; Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am. J. Obstet. Gynecol., 163 (1990), 318-322) . EE ist bei oraler Appli- kation (Mensch) viel besser bioverfügbar als die o. g. natürlichen Estrogene, allerdings variiert die orale Bio-

Verfügbarkeit individuell außerordentlich stark. Goldzie- her betonte unter pharmakodynamischen Gesichtspunkten die negative Bedeutung der Variation der Fläche unter der Kurve (AUC, area under the curve) , der Halbwertszeit und der Zeit bis zu maximalen Blutspiegeln. Die höchste in dieser Studie gefundene AUC von 0-24 Stunden nach der Applikation war 2121 pg x h/ml. Der niedrigste AUC war 284 pg x h/ml. Eine ähnliche Streubreite der AUC um den Faktor 6 bis 7 ist auch in der Arbeit von Hümpel et al. beschrieben (M. Hümpel et al. ; Comparison of Serum

Ethinyl Estradiol, Sex-Hormone-Binding Globulin, Cor- ticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives; Horm. Res. , 33 (1990) , 35-39) .

Bei oraler Anwendung gelangen Wirkstoffe nach Resorption aus dem Darmlumen über die Leber in den Organismus. Für estrogene Wirkstoffe ist diese Tatsache von besonderer Bedeutung, da die Leber ein Erfolgsorgan für Estrogene ist und deren orale Gabe zu starken Estrogeneffekten in der Leber führt. Zu den Sekretionsaktivitäten, die in der menschlichen Leber durch Estrogene reguliert werden, ge¬ hören u. a. die Synthesen der Transportproteine CBG, SHBG, TBG, das Angiotensinogen, verschiedene Faktoren, die in der Physiologie der Blutgerinnung eine wichtige Rolle spielen und Lipoproteine.

Werden dem weiblichen Organismus natürliche Estrogene un¬ ter Umgehung der Leberpassage zugeführt, z. B. durch transdermale Applikation, so bleiben die genannten Leber¬ funktionen praktisch unverändert (U. Larsson-Cohn et al. ; Some biochemical consequences of post-menopausal hormone replacement treatment; in: The Controversial Climacteric, Ed: P. A. van Keep et al. ; MTP Press Ltd. (1982)) . Thera- peutisch äquivalente Dosen natürlicher Estrogene führen bei oraler Applikation zu deutlichen Reaktionen hepati-

scher Parameter: Anstieg von SHBG, CBG, Angiotensinogen, HDL (high density lipoproteins) (J. C. Stevenson et al. ; Oral Versus Transdermal Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) , 30-35) . Deutlich stärker ausgeprägt als bei natürlichen Estrogenen sind entsprechende hepatische Estrogeneffekte bei equinen Estrogenmischungen (sog. konjugierte Estro¬ gene) (C. A. Mashchak et al. ; Comparison of pharmacodyna- mic properties of various estrogen formulations; Am. J. Obstet. Gynecol., 144 (1982) 511-518) . Noch stärkere he¬ patische Estrogenität besitzen das Ethinyl-Estradiol und das DES. Bezogen auf antigonadotrope Eigenschaften ist das EE in der Leber ca. 8-10 mal stärker estrogen wirksam als oral verabreichte natürliche Estrogene. Es liegt also eine sehr ungünstige Dissoziation von Eigenschaften vor (B. von Schoultz et al. ; Estrogen Therapy and Liver Fun- ction - Metabolie Effects of Oral and Parenteral Admini¬ stration; The Prostate, 14 (1989), 389-395) .

Folgende Beobachtung zeigt, daß unerwünschte hepatische Estrogeneffekte nicht durch Dosisreduktion von EE in Kon- trazeptiva vermeidbar sind. Die Reduktion von 30 μg auf 20 μg EE jeweils in Kombination mit 150 μg des gleichen Gestagens ergab nach 3 Monaten keine Reduktion der erheb- lieh gestiegenen Angiotensinspiegel und allenfalls margi- nal reduzierte Werte nach 6 Monaten (A. Basdevant et al.; Hemostatic and etabolic effects of lowering the ethinyl- estradiol dose from 30 meg to 20 meg in oral contraeepti- ves containing desogestrel; Contraception, 48 (1993), 193-204) .

Im Falle der Estrogentherapie mit hoch dosierten Estroge¬ nen bei Männern, die an Prostatacarcinom erkrankt sind, sind thromboembolische Komplikationen mit tödlichem Aus- gang eine bekannte Komplikation (B. von Schoultz et al. ; siehe oben) .

In abgeschwächter Form bestimmt das Nebenwirkungspotenti¬ al des EE in der Leber die Strategie der oralen hormona¬ len Kontrazeption.

Im Hinblick auf erwünschte kontrazeptive Effekte sowie die Erhaltung des monatlichen Menstruationsgeschehens ei¬ nerseits und die Beachtung eines erheblichen Potentials von Nebenwirkungen andererseits, ist die schwere Steuer- barkeit der erwünschten Blutspiegel von EE ein großes

Problem im Sinne einer Gratwanderung. Möglicherweise kann ein erheblicher Prozentsatz von Frauen orale Kontrazep- tiva nicht anwenden, weil entweder Blutungsanomalien oder estrogenbedingte Nebenwirkungen die Akzeptanzgrenze über- schreiten.

Unter hormonalen Kontrazeptiva steigt das Risiko, be¬ stimmte kardiovaskuläre Erkrankungen zu erleiden und zu sterben, deutlich an (V. Wynn; Oral contraceptives and coronary disease; J. Reprod. Med. , 36, Suppl. 3, (1991), 219-225) . Da entsprechende Risiken altersabhängig sind (J. I. Mann; Oral contraceptives and myocardial infarc- tion in young women; Pharmacol. steroid. Contracept. Drugs, Editors S. Garrattini und H. W . Berendes, Raven Press, New York, (1977) , 289-296) , haben verschiedene Ge- sundheitsbehörden davor gewarnt, hormonale Kontrazeptiva bei Frauen einzusetzen, die älter sind als 35 Jahre. Eklatante kardiovaskuläre Risiken bestehen bei Raucherin¬ nen oberhalb von 35 Jahren, die hormonale Kontrazeptiva anwenden (F. A. Leidenberger; Klinische Endokrinologie für Frauenärzte, 382-383; J. I. Mann, siehe oben) . Im Vergleich zu Kontrollpopulationen ist das Risiko tödli¬ cher Kreislauferkrankungen bei Anwenderinnen oraler Kon¬ trazeptiva um den Faktor 5 - 6 erhöht F.A. (Leidenberger, siehe oben) . Diese Daten belegen, daß bei erheblichen Un¬ tergruppen geschlechtsreifer Frauen, herkömmliche hormo-

nale Kontrazeptiva nicht oder nur mit unvertretbar hohem Risiko angewandt werden können.

Nach dem Stand der Wissenschaft ist die geschilderte Pro- blematik dem Estrogenanteil in hormonalen Kontrazeptiva, nicht dem Gestagenanteil zuzuordnen (Skouby et al. ; J. Obstet. Gynekol.; (1990), 1535-1537) . Ein "Consens- meeting" kam zu der Feststellung, daß das Risiko von töd- lchen Myokardinfarkten unabhängig von der Dauer der An- wendung besteht. Diese Feststellung belegt, daß die zum Tode führende Gerinnselbildung nicht etwa durch chroni¬ sche Schädigungen der Arterienwände im Herzen erfolgt (Arteriosklerose) , sondern durch akute Einflüsse auf Hae- mostasefunktionen in der Leber (R. A. Lobo, siehe oben) . Die Reduktion von Estrogenwirkungen in der Leber er¬ scheint daher geeignet, die geschilderten Risiken der hormonalen Kontrazeption und die geschilderten Anwen¬ dungsbeschränkungen zu eliminieren. Für natürliche Estro¬ gene, d. h. Estrogene mit im Vergleich zu EE geringerer hepatischer Estrogenität, werden die für EE beschriebenen Risiken ausdrücklich ausgeschlossen (R. A. Lobo, siehe oben) .

Die HRT mit natürlichen Hormonen erfordert mit der heuti- gen Technologie durchweg individuelle Dosisanpassungen.

Entsprechende Behandlungen sind mit großen Unsicherheiten behaftet und beinhalten konkret die Gefahr von Über- und Unterdosierung.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zu¬ grunde, pharmazeutische Zusammensetzungen zu schaffen, welche die genannten nachteiligen Effekte und Nebenwir¬ kungen nicht zeigen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt

werden, die als Wirkstoffe Estra-1, 3, 5 (10) -trien-Derivate enthalten, am C-Atom 3 eine Gruppierung der allgemeinen Formel

R-S02-0-

tragen, worin R eine R ¹ R ² N-Gruppe ist, worin R^ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoff- atom, einen Ci-Cs-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei¬ nen Morpholinorest bedeuten.

Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammense - zungen enthaltenen Estra-1, 3, 5 (10) -trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2"0-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls weitere Doppelbindungen zwischen den C-Atomen 6 und 7, 7 und 8, 8 und 9, 9 und 11, 8 und 14, 14 und 15 und/oder 15 und 16 enthalten.

Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset¬ zungen enthaltenen Estra-1,3, 5 (10) -trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2"0-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls Oxogruppen an den C-Atomen 6, 7, 11, 15, 16 und/oder 17 tragen.

Die erfingungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset- zungen enthaltenen Estra-1,3, 5 (10) -trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2~0-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können weitere Hy- droxygruppen an den C-Atomen 6, 7, 9, 11, 14, 16 und/oder 17 tragen, wobei diese Hydroxygruppen gegebenenfalls ver- estert oder verethert sein können. Die Veresterung erfolgt dabei mittels üblicher Derivate physiologisch

verträglicher anorganischer und organischer Säuren. Diese sind beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Va- leriansäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere ver¬ wendbare Säuren sind beispielsweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Phar- maceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrie- ben.

Die Veretherung erfolgt mittels üblicher Derivate aliphatischer Alkohole mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset- zungen enthaltenen Estra-1, 3, 5 (10) -trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2~0-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls an den C-Atomen 6, 7, 11, 14, 15, 16 und/oder 17 durch Alkyl-Reste, Alkyliden-Reste, Alkenyl-Reste und Alkinyl- Reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein, wobei diese Reste ihrerseits in gleicher Weise oder mit einem Halogen substituiert sein können.

Die erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammenset- zungen enthaltenen Estra-1, 3, 5 (10) -trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2"0-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, können gegebenenfalls durch Alkylen-Reste oder Alkinylen-Reste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen zwischen den C-Atomen 14 und 15 oder 14 und 17 substituiert sein.

Erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltene 3-Amidosulfonat-Estra-l,3, 5 (10) -trien-Deriva¬ te, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2~0-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, sind bei¬ spielsweise

17ß-Hydroxy-estra-l,3 , 5 (10) -trien-3-yl amidosulfonat,

17ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-diethylamido- sulfonat,

17ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylami- dosulfonat,

17ß-Hydroxy-estra-l,3, 5 (10) , 7-tetraen-3-yl N,N-diethyl- a idosulfonat,

17ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3-yl N,N-dime- thylamidosulfonat, 17-Oxo-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl amidosulfonat,

17-Oxo-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylamidosul- fonat,

17-Oxo-estra-l, 3,5(10) -trien-3-yl N,N-diethylamidosul- fonat, 16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-3-yl amidosul¬ fonat,

16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dime- thylamidosulfonat,

16α,17ß-Dihydroxy-estra-l,3, 5(10) -trien-3-yl N,N-die- thylamidosulfonat,

2, 17ß-Dihydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dime- thylamidosulfonat,

2-Methoxy-17ß-hydroxy-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-die- thylamidosulfonat, 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3, 5 (10) -trien-20-in-3-yl amidosulfonat,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3,5 (10) -trien-20-in-3-yl N-methylamidosulfonat, 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3, 5 (10) -trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3, 5 (10) -trien-20-in-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3, 5 (10) -trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat, 17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3-yl

N,N-diethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3-yl pyrrolidinosulfona , 17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3,5(10) -trien-3-yl morpholinosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3-yl

N-methylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl amidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) , 7-tetraen-

3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3,5(10) , 6, 8-pen- taen-3-yl N,N-diethylamidosulfonat, 17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3,5(10) , 8-tetraen-

3-yl N,N-dimethylamidosulfonat, llß-Chlormethyl-17ß-hydroxy-estra-l,3,5 (10) -trien-3-yl

N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 17α-vinylen-estra-l, 3,5(10) -trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,

14α,17α-Ethylen-17ß-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-3-yl pyrrolidinosulfonat,

16α, 17ß-Diydroxy-14α, I7α-ethylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-

3-yl N,N-diethylamidosulfonat, 17ß-Hydroxy-7α-methyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3, llß-diyl 3

N,N-dimethylamidosulfonat-11-nitrat und

17ß-Hydroxy-llß-methoxy-19-nor-17α-pregna-l,3,5 (10) - trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,

Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammenset¬ zungen enthalten Estra-1,3, 5 (10) -trien-Derivate der all¬ gemeinen Formel I

worin

R eine R ¹ R ² N-Gruppe ist, worin R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoff- atom, einen C^-Cs-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei¬ nen Morpholinorest bedeuten,

R ³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alk- oxygruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,

R ⁴ ein Wasserstoffatom oder einen Ci-Cs-Alkylrest dar¬ stellt,

R ⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine ver- esterte Hydroxygruppe, eine Halogenalkyl- oder Alkoxy- gruppe mit 1-5 C-Atomen ist,

R ⁶ und R ⁷ Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Me¬ thylengruppe darstellen,

R ⁸ , R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten

und der Ring B gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbin¬ dungen enthält oder gegebenenfalls

R ⁹ ein Alkinylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist oder

R ⁹ und R ¹⁰ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen oder

R ⁶ und R ⁹ eine Vinylen- oder Ethylengruppe darstellen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zu¬ sammensetzungen enthalten Estra-1,3, 5 (10) -trien-Derivate der allgemeinen Formel I, wobei R^ und R^ Hydroxygruppen bedeuten.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zu¬ sammensetzungen enthalten ferner Estra-1, 3, 5 (10) -trien- Derivate der allgemeinen Formel I, wobei R ³ und R ⁴ zusam¬ men eine Methylengruppe darstellen.

Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammenset¬ zungen enthaltend 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l,3, 5 (10) -trien-20-in-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l,3,5 (10) -trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat, 17ß-Hydroxy-estra-l,3,5 (10) -trien-3-yl N,N-diethylamido- sulfonat,

17ß-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-l,3,5 (10) -trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,

16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dime¬ thylamidosulfonat, Estra-1,3,5 (10) -trien-17-on-3-yl N,N-diethylamidosul- fonat,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l,3, 5 (10) -trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat, und

16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-diethyl¬ amidosulfonat.

Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusam en- Setzungen als Wirkstoffe enthaltenen Estra-l, 3, 5 (10) - trien-Derivate, werden in an sich bekannter Weise herge¬ stellt, in dem man ein Estra-l, 3, 5 (10) -trien-Derivat mit einem entsprechend substituierten Amidosulfonylchlorid unter Veresterung der 3-OH-Gruppe des Estra-l, 3, 5 (10) - trien-Derivats umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem 2-Phasen- System in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes als Phasen-Transfer-Katalysator. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C. Als Lö¬ sungsmittel werden übliche 2-Pasen-Systeme, wie Chloro¬ form-Wasser, Dichlormethan-Wasser, Toluol-Wasser u.a. verwendet.

Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalte¬ nen Verbindungen sind zum Teil bekannt.

So beschreibt WO93/05064 die Verwendung von Estron-3-Sul- famaten als Steroidsulfatase-Inhibitoren.

In der DD 207 447 wird die Verwendung von N,N-Dialkylsul- famat-Derivaten des Ethinylestradiols als Mittel zur Bekämpfung von schädlichen Nagetieren beschrieben.

Die DE-OS 2426779, DE-OS 2426778 und DE-OS 2426777 be¬ schreiben ferner 3-Sulfamat-Derivate von Estratrienen, welche in der 1-Position eine weitere Hydroxylgruppe tra¬ gen.

Darüber hinaus beschreiben u. a. DD 77 709 und DD 114 806 die Darstellung der in den erfindungsgemäßen pharmazeuti¬ schen Zusammensetzungen enthaltenen Wirkstoffe.

Bisher sind aber keine pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt, welche als Wirkstoff 3-Amidosulfonate von Estra- 1, 3, 5 (10) -trien-Derivaten enthalten und zur Kontrazep¬ tion, zur HRT und zur Carcinomtherapie eingesetzt werden können.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Estra-l, 3, 5 (10) -trien-Derivaten, die am C-Atom 3 eine Gruppierung der allgemeinen Formel

R-S02-0-

tragen, worin

R eine R ¹ R ² N-Gruppe ist, worin R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoff- atom, einen Ci-Cs-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei¬ nen Morpholinorest bedeuten, zur Herstellung von Arzneimitteln zur hormonalen Kontra¬ zeption, klimakterischen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer und andrologischer Krank¬ heitsbilder wie Mammacarinomen und Prostatacarcinomen

Bevorzugt sind Estra-l,3,5 (10) -trien-Derivate der allge¬ meinen Formel I

worin

R eine R ¹ R ² N-Gruppe ist, worin R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoff¬ atom, einen C^-Cs-Alkylrest oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder ei¬ nen Morpholinorest bedeuten,

R ³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alk- oxygruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet,

R ⁴ ein Wasserstoffatom oder einen Cι~C5-Al ylrest dar¬ stellt,

R ⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine ver- esterte Hydroxygruppe, eine Halogenalkyl- oder Alkoxy- gruppe mit 1-5 C-Atomen ist,

R^ und R ⁷ Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Me¬ thylengruppe darstellen,

R ⁸ , R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten

und der Ring B gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbin¬ dungen enthält oder gegebenenfalls

R ⁹ ein Alkinylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist oder

R ⁹ und R ¹⁰ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen oder

R*> und R ⁹ eine Vinylen- oder Ethylengruppe darstellen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur hormonalen Kontra¬ zeption, klimakterischen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer und andrologischer Krank- heitsbilder wie Mammacarinomen und Prostatacarcinomen.

Erfindungsgemäß werden beispielsweise

17ß-Hydroxy-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl amidosulfonat, 17ß-Hydroxy-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3-yl N,N-diethylamido- sulfonat,

17ß-Hydroxy-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylami¬ dosulfonat,

17ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) , 7-tetraen-3-yl N,N-diethyl¬ amidosulfonat, 17ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3-yl N,N-dime¬ thylamidosulfonat,

17-Oxo-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl amidosulfonat, 17-Oxo-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylamidosul- fonat, 17-Oxo-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-diethylamidosul- fonat,

16α,17ß-Dihydroxy-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl amidosul¬ fonat, 16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dime- thylamidosulfonat,

16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-die¬ thylamidosulfonat,

2, 17ß-Dihydroxy-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dime¬ thylamidosulfonat, 2-Methoxy-17ß-hydroxy-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-die¬ thylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy- 19 -nor- 17α-pregna- l , 3 , 5 ( 10 ) - trien- 20 - in - 3 -yl amidosulfonat,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3 , 5 (10) -trien-20-in-3-yl

N-methylamidosulfonat, 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3, 5 (10) -trien-20-in-3-yl

N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3 , 5 (10) -trien-20-in-3-yl

N,N-diethylamidosulfona ,

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l,3 , 5 (10) -trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, I5α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl

N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, I5α-methylen-estra-l, 3,5(10) -trien-3-yl

N,N-diethylamidosulfonat, 17ß-Hydroxy-14α, I5α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl pyrrolidinosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl morpholinosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl N-methylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3,5(10) -trien-3-yl amidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) , 7-tetraen-

3-yl N,N-dimethylamidosulfonat, 17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) , 6, 8-pen- taen-3-yl N,N-diethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra-l, 3, 5 (10) , 8-tetraen-

3-yl N,N-dimethylamidosulfonat, llß-Chlormethyl-17ß-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-14α, 17α-vinylen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl

N,N-diethylamidosulfonat,

14α, 17α-Ethylen-17ß-hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl pyrrolidinosulfona , 16α, 17ß-Diydroxy-14α, 17α-ethylen-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-

3-yl N,N-diethylamidosulfonat,

17ß-Hydroxy-7α-methyl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, llß-diyl 3- N,N-dimethylamidosulfonat-ll-nitrat und 17ß-Hydroxy-llß-methoxy-19-nor-17α-pregna-l, 3,5 (10) - trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat, zur Herstellung von Arzneimitteln zur hormonalen Kontra¬ zeption, klimakterischen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer und andrologischer Krank¬ heitsbilder wie Mammacarinomen und Prostatacarcinomen verwendet.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten gegebenenfalls zusätzlich eines oder mehrere der bereits erwähnten Gestagene, wie z. B. Levonorge¬ strel, Desogestrel, Gestoden, Drospirorenon, Norethi- steron, Cyproteronazetat, Chlormadinoazeta , Dienogest.

Ferner können die erfindingsgemäßen pharmazeutischen Zu¬ sammensetzungen in Form von Mehrstufen- oder Kombinati¬ onspräparaten vorliegen.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat zur Kontrazep¬ tion besteht beispielsweise aus einer ersten Stufe, die eine Kombination mehrerer Komponenten, nämlich einem biogenen Estrogen, einem synthetischen Estrogen, einem Gestagen und/oder einem Estra-l, 3, 5 (10) -trien-Derivat, welche am C-Atom 3 eine R-SO2-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, enthält, sowie gegebenenfalls einer oder mehreren weiteren Stufen, die aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Placebo oder ei- nem biogenen oder synthetischen Gestagen oder einem bio¬ genen oder synthetischen Estrogen oder einem Estra- 1, 3, 5 (10) -trien-Derivat, welche am C-Atom 3 eine R-SO2-O- Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeu¬ tung hat, oder aus einer Kombination aus mehreren Kompo- nenten, nämlich einem biogenen Estrogen, einem syntheti¬ schen Estrogen, einem Gestagen, einem Estra-l, 3, 5 (10) -

trien-Derivat, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2-0-Gruppie- rung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einer Kombination aus synthetischen Estrogenen oder einem Estra-l, 3, 5 (10) -trien-Derivat, welche am C- Atom 3 eine R-SO2-O-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und einem Gestagen beste¬ hen.

Das biogene Estrogen weist beispielsweise einen Bestand- teil aus der Gruppe Estradiol, Estron, Estran, Estriol und anderen biogenen Estrogenen oder mindestens eine Ver¬ bindung, die einen der vorgenannten Estrogenbestandteile nach Einnahme schnell abspaltet, auf.

Das synthetische Estrogen weist erfindungsgemäß minde¬ stens einen Bestandteil aus der Gruppe Ethinylestradiol, Mestranol und anderen synthetischen Estrogenen oder mindestens eine Verbindung, die einen der vorgenannten Estrogenbestandteile nach Einnahme schnell abspaltet, auf.

Das Gestagen weist erfindungsgemäß mindestens einen Be¬ standteil aus der Gruppe Levonorgestrel, Desogestrel, Dienogest, Progesteron, Norethisteronacetat, Chlormadi- nonacetat, Gestoden, Cyproteronacetat und anderen natür¬ lichen und/oder synthetischen Gestagenen oder mindestens eine Verbindung, die einen der vorgenannten Gestagen- bestandteile nach Einnahme schnell abspaltet, auf.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, welche zur hormonalen Kontrazeption, klimakteri¬ schen Hormonsubstitutions-Therapie und zur Behandlung gy¬ näkologischer und andrologischer Krankheitsbilder wie Mammacarinomen und Prostatacarcinomen eingesetzt werden können.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, Dragees, Pil- len, Kapseln, Filmtabletten und Filmtabletten mit kon¬ trollierter Freisetzung.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit- teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch¬ technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekann¬ ter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen be¬ stehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applika- tion geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind bei¬ spielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver oder Depotformen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi- sehen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, bei¬ spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zuk- ker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten beste¬ hen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly¬ vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Ti- tandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wo-

bei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe ver¬ wendet werden können.

Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise her- gestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem iner¬ ten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Ge¬ latinekapseln einkapselt.

Wegen der schwerwiegenden Nachteile der herkömmlichen auf medizinischem Gebiet eingesetzten Estrogenderivate be¬ steht jedoch ein dringendes Bedürfnis nach geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die oben ge¬ nannten Nachteile nicht aufweisen.

Obwohl die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zu¬ sammensetzungen enthaltenen Wirkstoffe zum Teil schon lange bekannt sind und pharmakologisch gut untersucht wurden, sind deren günstige Eigenschaften im Hinblick auf hepatische Funktionen bisher nicht beschrieben worden.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsge¬ mäß verwendeten Wirkstoffe, welche EE hinsichtlich estro- gener Wirksamkeit übertreffen, aber bei maximalen genita- len Estrogeneffekten im Uterus, hepatisch nicht stärker estrogen sind als das natürliche Estrogen Estradiol.

Durch diese Konstellation werden mit den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen die therapeutischen Eigenschaften im Vergleich zu natürlichen und synthetischen Estrogenen entscheidend verbessert.

Kontrazeptiva, welche erfindungsgemäß Estra-l,3, 5 (10) - trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2~0-Gruppie- rung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, enthalten, sind geeignet, Anwendungsbeschränkungen für hormonale Kontrazeption völlig neu zu definieren, da

sie weniger oder keine Wirkung auf das Haemostasesystem haben.

Kontrazeptiva, welche erfindungsgemäß Estra-l, 3, 5 (10) - trien-Derivate, welche am C-Atom 3 eine R-Sθ2-0-Gruppie- rung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, enthalten, können wegen dramatisch gesenkter Estro¬ geneffekte so hoch dosiert werden, daß auch eine bessere Zykluskontrolle als mit herkömmlichen EE-Kontrazeptiva möglich ist.

Die Anwendung von Ethinylestradiol (EE) für die Hormon- substituions-Therapie wird wegen der Nebenwirkungspro¬ blematik z. Z. strikt abgelehnt. Mit den erfindungsgemäß verwendeten Estra-l, 3, 5 (10) -trien-Derivaten, welche am C- Atom 3 eine R-Sθ2"0-Gruppierung tragen und worin R die oben angegebene Bedeutung hat, bestehen die für die nicht natürlichen (biogenen) Estrogene bestehenden Risiken nicht mehr. Im Vergleich zu den heute in der Hormon- substituions-Therapie dominierenden natürlichen Estroge¬ nen besthet der Vorteil einer weit überlegenen Steuerbar¬ keit, da die orale Bioverfügbarkeit definiert ist und nicht wie bei den biogenen Estrogenen individuell stark unterschiedlich ist.

Der Nachweis der hepatischen Estrogenität erfolgte an ovariektomierten Ratten. Die Versuchstiere, adulte weib¬ liche Ratten (Züchter: HSD/WIN:WU) , werden ovariektomiert (Tag -14) . Zwei Wochen später beginnt die Behandlung durch 1 mal tägliche orale Applikation der jeweiligen

Testsubstanzen. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich bei Estern auf den Steroidanteil der Substanzen. Die Ver¬ suchsgruppen und die jeweiligen Tierzahlen sind in Tabel¬ le 1 dargestellt. Die Versuche wurden in drei Gruppen A, B und C zu verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt. Da¬ durch ergibt sich die jeweilige Abweichung in den Werten

der Kontrollgruppen. Die Versuche der Versuchsreihen A, B und C sind somit unter Berücksichtigung der Werte der je¬ weiligen Kontrollgruppen miteinander vergleichbar.

Tabelle 1 :

Übersicht der Versuche, der geprüften Substanzen, der Tierzahlen und der Dosierungen

Versuch A Versuch Versuch B C

Substanzen Dosierung (μg/Tier/Tag/p.o. dl-d7)

0 0,1 1 10 100 0 10 0 10

Kontrolle 16 14 8

E2 (1) 6 6 6 6 8

EE (1) 6 6 6 6 8

J 824 (1) 6 6 6 6 8

J 271 (B 2) 6 6 6 6 8

J 981 (B 4) 8

J 272 (B 3) 8

J 665 (B 8) 8

J 982 (B 9) 8

J 983 (B 5) 8

J 893 (1) 8

El (1) 8

J 804 (B 7) 8

E3 (1) 8

J 984 (B 6) ? 7

J 989 (B 6)? 8

(1) Vergleichssubstanzen

(B X) Erfindungsgemäß verwendete Substanzen mit Nummer des Beispiels X

E2 (Estradiol) , EE (Ethinylestradiol) , El (Estron) E3 (Estratriol)

Die Zuordnung der einzelnen Tiere zu ihren Gruppen er¬ folgte durch Randomisierung. Der Versuch wurde als Block¬ versuch durchgeführt . Die Tiere wurden vor Versuchsbeginn und bei Versuchsende gewogen.

Behandlungsbeginn ist definiert als Tag l(=dl), Behand¬ lungsende ist Tag 7 (=d7) , am Tag 8 wurden die Tiere ge¬ tötet, verschiedene Organe (Uteri, Nebennieren, Leber) entnommen, gewogen und für weitere Untersuchungen tiefge¬ kühlt (-196°C) weitergegeben.

Blut wurde in Ethernarkose vor der Behandlung (dO) bzw. (d4) und (d8) aus dem retrobulbären Plexus entnommen. Im gewonnenen Serum wurden IGF^ Angiotensin I, Cholesterin und HDL-Cholesterin bestimmt.

Bestimmungsmethoden: IGFi - RIA Firma bioMerieux; Angiotensin - Modifizierter RIA für Reninaktivität, Firma Sorin;

Cholesterin/HDL - enzymatische Tests, photometrische Be¬ stimmung, Reagentien Firma Dr. Bruno Lange GmbH.

Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in den folgenden Tabellen 2 bis 7 b dargestellt :

Effekte auf Uteruswachstum (vgl. Tabelle 2) Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 2 hat bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Tier/Tag oral ein Plateau er¬ reicht. Es besteht eine deutliche Überlegenheit vs EE und eine starke Überlegenheit gegenüber Estradiol.

Tabelle 2:

Orale Estrogeneffekte: Beeinflussung der Sexualfunktion

Uterusgewichte (mg, Mittelwert ± Standardabweichung) in Abhän¬ gigkeit von der Dosierung

Versuch A Versuch B Versuch C

Substanzen Dosierung (μg/Tier/Tag/p.o . dl-d7)

0 0,1 1 10 100 0 10 0 10

Kontrolle 149,07 164,08 185,4+ ±17,52 ±13.5 27,0

E2 123,3 128,9 130,7 285,4 182,3 ±21,2 ±9,8 ±11,7 ±68,2 ±16,78

EE 152,2 195,8 282,4 441,2 352,59 ±20,8 ±31,1 ±42,2 ±46,3 ±37,54

J 824 147,9 220,1 435,3 559,1 537,5 ±14,4 ±48,4 ±76,9 ±83,6 ±102,7

J 271 144,2 289,9 605,1 563,6 540,8 ±19,6 ±22,3 ±118,5 ±44,3 ±56,1

J 981 225,34 ±37,3

J 272 620,7 ±104,3

J 665 639,48 ±82,83

J 982 193,4 ±20,1

J 983 348,6 ±78,8

J 893 524,5 ±65,8

170,63

El ±22,8

J 804 166,0 ±22,5

E3 301,94 ±58,5

J 984 245.63 ±57,0

J 989 182,79 ±20,5

Tabelle 3 :

Orale Estrogeneffekte:

Beeinflussung der Nebennierenfunktion

Nebennierengewichte (mg, Mittelwert ± Standardabweichung) in Abhängigkeit von der Dosierung

Versuch A | Versuch B Versuch C

Substanzen Dosierung (μg/Tier/Tag/p.o. dl-d7)

0 0,1 1 10 100 0 10 0 10

Kontrolle 59,99 53,0 53,1 ±8,8 ±3,9 ±4,2

E2 49,3 57,9 61,6 54,4 54.4 ±4,3 ±6,52 ±7,8 ±9,1 ±2,7

EE 53,7 58,9 59,0 80,8 56,6± ±8,6 ±8,0 ±5,8 ±7,3 6,6

J 824 54,5 56,7 74,8 76,1 63,7

±8.4 ±«,7 ±12,2 ±9,7 7,3

J 271 57,1 57,4 63,1 66,5 57,9 ±7,6 ±7,9 ±β,3 ±8,9 ±6,0

J 981 50,5 ±3,9

J 272 57,5 ±8,2

J 665 58,0 ±7,8

J 982 55,3 ±5,8

J 983 53,9 ±4,0

J 893 53,5 ±6,3

El 49,8 ±5,0

J 804 53,9 ±8,1

E3 52,2 ±8,4

J984 59,3

±7,6

J989 52,8 ±6.4

Effekte auf Nebennierengewicht (vgl. Tabelle 3) Dosisabhängig sind Gewichtssteigerungen der Nebennieren zu beobachten. Ausnahme: Estradiol, deutlich geringere Steigerung vs EE.

Effekte auf IGFi (vgl. Tabelle 4)

Bei einer Dosis von 100 μg/Tier reduzieren alle geteste¬ ten Substanzen im Verlauf des Versuchs das IGF^ . Ausnah¬ me: Estradiol

Tabelle 4:

Orale Estrogenbehandlung:

IGFi (=Sotnatomedin C) als Ausdruck der hypophysären Se¬ kretion von Wachstumshormonen nach R. Krattenmacher et al. (J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. ; 48 (23), 207-214 (1994) )

Substanzen Dosierung (100 μg/Tier/Tag p.o. dl-d7)

Versuch A d O d 4 d 8

Kontrolle 825,7 ± 56,5 811,4 ± 77,3 774,8 ± 82,5

E2 717,4 ± 80,8 623,6 ± 100,0 601,1 ± 108,8

EE 704,6 ± 70,4 547,0 ± 88,7 393,6 ± 71,1

J 271 826,4 ± 96,7 593,7 ± 57,0 351,5 ± 32,6

J 824 733,0 ± 136,6 504,3 ± 131,8 341,4 ± 100,0

Angiotensin I (AI) (vgl. Tabellen 5a und 5b) Verläufe der AI-Werte unter verschiedenen Dosierungen (1,0 bzw. 10,0 bzw. 100,0 μg/Tier/Tag, ausgewählte Sub¬ stanzen) :

Bei der geringsten Dosis sind nur unter J 824 erhöhte AI- Werte erkennbar. Estradiol hat bei keiner Dosis erkenn¬ bare Effekte bei Versuchsende. EE und J 824 führen bei Dosierungen von 10 bzw. 100 μg zu starken Erhöhungen des

AI, die bereits am Tag 4 der Behandlung erkennbar sind J271 hat bei einer Dosis von 10 μg/Tag noch keine deutli¬ chen Effekte auf AI. Bei einer Dosis von 100 μg/Tag kommt es auch unter dieser Substanz zu Anstiegen von AI, diese sind aber deutlich geringer als unter EE oder J 824 bei dieser Dosis.

Tabelle 5 a :

Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parame¬ ter Angiotensin I - Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 4

Substanzen Dosierung (μg/Tier/Tag p.o. dl-d7)

Versuch A 0,1 1 10 100

Kontrolle 426,4 ± 20,6 424,9± 33,1 403,6 ± 24,4 406,1 ± 65,4

E2 376,2 ± 48,3 359,8 ± 53,4 412,8 ± 66,6 497,7± 69,0

EE 408,2 ± 31,2 402,2 ± 30,3 572,2 ± 35,0 930,1 ± 146,2

J 271 380,8 ± 35,8 383,8 ± 47,1 435,2 ± 53,8 734,0 ± 75,7

J 824 434,3 ± 65,5 355,2 ± 29,5 658,9 ± 18,8 1029,7 ±174,7

Tabelle 5 b:

Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parame¬ ter Angiotensin I - Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 8

Substanzen Dosierung (μg Tier/Tag p.o. dl-d7)

Versuch A 0,1 1 10 100

Kontrolle 436,2 ± 11,9 447,1 ± 30,0 346,6 ± 50,5 353,1 ± 42,1

E2 449,5 ± 55,1 392,9± 32,0 335,5 ± 24,9 464,3 ± 16,7

EE 473,7 ± 19,7 492,6± 29,1 498,7± 26,1 833,1 ± 137,2

J 271 462,2 ± 71,3 425,9± 43,9 373,4± 42,3 668,2 ± 68,6

J 824 482,2 ± 39,8 606,7± 188,2 655,0 ± 64,7 958,3 ± 207,6

Tabelle 6 a :

Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parame¬ ter

Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab¬ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 4

Substanzen Dosierung (/tg/Tier/Tag p.o. dl-d7)

Versuch A 0,1 1 10 100

Kontrolle 113,4 ± 21,8 113,7± 12,5 94,9 ± 12,6 85,2 ± 13,3

E2 91,4± 10,6 94,2 ± 16,8 94,9 ± 10,2 74,3 ± 10,7

EE 81,0± 3,3 82,4± 15,8 30,3 ± 9,6 6,8 ± 3,2

J 271 96,0 ± 15,0 108,5 ± 10,3 92,4± 12,1 24,5 ± 14,4

J 824 94,2 ± 14,6 68,5± 7,1 16,6± 2,8 6,9± 7,5

Tabelle 6 b: Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parame¬ ter

Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab¬ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 8

Substanzen Dosierung (μg/Tier/Tag p.o. dl-d7)

Versuch A 0,1 1 10 100

Kontrolle 111,7± 20,9 113,6 ± 17,7 93,0± 13,2 93,4 ± 10,3

E2 92,7± 7,6 88,8 ± 7,5 98,5 ± 5,9 68,4± 12,7

EE 86,5 ± 9,6 80,2 ± 14,4 39,8± 10,2 5,5 ± 3,3

J 271 91,1 ± 18,3 101,4 ± 6,3 81,9 ± 12,6 18,6± 8,3

J 824 92,3 ± 12,6 70,0 ± 9,0 18,1 ± 3,3 8,4± 10,7

Tabelle 7 a :

Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parame¬ ter

HDL-Cholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab¬ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 4

Substanzen Dosierung (μg/Tier/Tag p.o. dl-d7)

Versuch A 0,1 1 10 100

Kontrolle 61,7 ± 5,7 58,4 ± 7,0 60,5± 11,3 51,2± 4,9

E2 49, 1 ± 7,8 50,9 ± 6,1 55,0± 6,9 43,7 ± 7,6

EE 49,6 ± 2,9 47,1 ± 8,5 19,5 ± 8,4 3,6± 1,3

J 271 57,6 ± 6,5 57,1 ± 7,1 54,6± 5,7 13,2 ± 14,0

J 824 52,5 ± 7,4 40,3 ± 8,0 7,1 ± 2,0 4,7± 5,4

Tabelle 7 b: Effekte oraler Estrogenbehandlung auf hepatische Parame¬ ter

HDL-Cholesterinspiegel (mg/dl, Mittelwert ± Standardab¬ weichung) Dosis-Wirkungs-Beziehung am Tag 8

Substanzen Dosierung (μg/Tier/Tag p.o. dl-d7)

Versuch A 0,1 1 10 100

Kontrolle 62,9± 13,2 60,2 ± 2,5 55,9 ± 10,2 58,8 ± 10,9

E2 51,0± 4,6 52,3 ± 4,1 51,5± 3,9 46,0± 9,2

EE 52,2 ± 4,1 49,5 ± 6,9 26,5 ± 7,8 2,4± 0,9

J 271 57,3 ± 6,0 59,6 ± 6,8 49,9± 6,0 10,7 ± 8,2

J 824 55,3 ± 8,8 48,2 ± 6,1 7,2 ± 2,4 5,0± 7,9

Dosis-Wirkungs-Beziehungen am Tag 4 und Tag 8 für Angio¬ tensin I, Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin (vgl. Ta¬ bellen 5 a, 5 b, 6 a, 6 b, 7 a und 7 b) :

Angiotensin I (vgl. Tabellen 5 a und 5 b) : Estradiol hat allenfalls marginal stimulierende Effekte auf Angiotensin I-Spiegel. Die Werte unter der Verbindung nach Beispiel 2 liegen deutlich unter denen von EE.

Gesamtcholesterinspiegel (vgl. Tabellen 6 a und 6 b) so¬ wie HDL-Cholesterinspiegel (vgl. Tabellen 7 a und 7 b) : Bei der Ratte senken Estrogene die Blutcholesterinspiegel dosisabhängig sehr stark. Die beobachteten Trends sind unter der Behandlung für HDL-Cholesterol und Gesamtchole- sterol gleichsinnig. Dosierungen von 10 und 100 μg führen bei den meisten geprüften Substanzen zu sehr niedrigen Cholesterolblutwerten. Verschiedene Substanzen führen be¬ reits bei Dosen von 1 μg/Tier zu deutlichen Veränderun- gen. Lediglich Estradiol (alle Dosierungen) und die Ver¬ bindung nach Beispiel 2 bis inclusive 10 μg führen nicht zur Senkung der Cholesterinwerte. Auch die höchste Dosis der Verbindung nach Beispiel 2 führt noch zu erkennbar geringerem Abfall von Gesamtcholesterin und HDL-Chole- sterol im Blut als EE.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1: Allgemeine Herstellungsvorschrift für die Darstellung von 3-Amidosulfonyloxy-Derivaten von Estra-l, 3 , 5 (10) -Deriva¬ ten

Zu einem Gemisch eines geeigneten organischen Lösungsmit- tels und Wasser gibt man unter heftigem Rühren das zu veresternde Estra-l, 3, 5 (10) -Derivat, Alkali- oder Erdal-

kalihydroxid und quartäres Ammoniumsalz als Phasentrans¬ fer-Katalysator.

Man rührt so lange weiter, bis der analytische Nachweis (Dünnschicht-Chromatographie) einen vollständigen Verlauf der Veresterung anzeigt, wobei gegebenenfalls zwecks Ver¬ kürzung der Reaktionszeit bei Temperaturen von 50°C bis 100°C gearbeitet werden kann.

Danach werden die beiden Phasen getrennt . Die wäßrige Phase wird nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäu¬ re, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Anschließend wird der Extrakt über wasserfreiem Natrium¬ sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trock¬ ne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lö- sungsmittel umkristallisiert.

Beispiel 2 (= J 271) :

Herstellung von 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l,3,5 (10) - trien-20-in-3-yl N,N-diethylamidosulfonat

1 g 17α-Ethinylestradiol, 0,4 g Natriumhydroxid, 0,08 g Benzyltriethylammoniumchlorid und 1,16 g N,N-Diethylami- dosulfonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 2, 5 ml Wasser zur Reaktion gebracht.

Nach Aufarbeitung und Umkristallisation des Rohproduktes aus Diisopropylether erhält man die Titelverbindung. Fp.: 113-115 °C; [α]D: +3° (Chloroform, c=l)

Beispiel 3 (= J 272) :

Herstellung von 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l,3,5 (10) - trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonat

1 g 17α-Ethinylestradiol, 0,57 g Kaliumhydroxid, 0,08 g Benzyltriethylammoniumchlorid und 1,15 g Pyrrolidinosul- fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in ei¬ nem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 2,5 ml Wasser zur Reaktion gebracht.

Nach Aufarbeitung und Umkristallisation des Rohproduktes aus Diethylether erhält man die Titelverbindung. Fp. : 121-122 °C; [α]D: +10° (Chloroform, c=l)

Beispiel 4 (= J 981) :

Herstellung von l7ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl

N,N-diethylamidosulfonat

0,92 g Estradiol, 0,4 g Natriumhydroxid, 0,08 g Benzyl¬ triethylammoniumchlorid und 1,16 g N,N-Diethylamidosul- fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in ei¬ nem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 2,5 ml Wasser zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhält man die Titelverbindung. Fp. : 175-176 °C; [α]D: +57° (Chloroform, c=l)

Beispiel 5 (= J 983) :

Herstellung von 17ß-Hydroxy-14α, 15α-methylen-estra- 1,3,5 (10) -trien-3-yl N,N-diethylamidosulfonat

2 g 14α,15α-Methylen-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol werden mit 30 ml Toluol, 4 ml Wasser, 0,32 g Benzyl¬ triethylammoniumchlorid, 2,94 ml N,N-Diethylamidosul- fonylchlorid und 2, 1 ml 40%iger Natronlauge suspendiert und unter Rühren zwei Stunden lang auf eine Innentempera¬ tur von 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet . Das erhaltene Rohprodukt wird

an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) chromatogra- phiert. Nach Elution mit Chloroform/Ethylacetat 9:1 und Umkristallisation aus Methanol erhält man die Titelver¬ bindung. Fp. : 68-73 °C; [α]D: +98° (Chloroform, c=l)

Beispiel 6 (= J 989)

Herstellung von 16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3-yl N,N-dimethylamidosulfonat

Zu einer Lösung von 2 g Estriol in 800 ml Toluol bei ei¬ ner Temperatur von 80°C gibt man unter Rühren 120 ml Was¬ ser, 1,58 g Benzyltriethylammoniumchlorid, 7,44 ml N,N- Dimethylamidosulfonylchlorid und 4 ml 40%ige Natronlauge. Man erwärmt weiter auf 80°C. Während dieser Zeit wird der pH-Wert 10 der Reaktionslösung durch Zugabe von 40%iger Natronlauge aufrechterhalten. Nach vollständiger Umset¬ zung der Ausgangsverbindungen kühlt man auf Raumtempera- tur ab und arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben auf.

Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkri¬ stallisiert und ergibt die Titelverbindung. Fp. : 180-181 °C; [α]D: +48° (Chloroform, c=l)

Beispiel 7 (= J 804) :

Herstellung von Estra-l,3,5 (10) -trien-17-on-3-yl N,N- diethylamidosulfonat

0,91 g Estron, 1,73 g Bariumhydroxid, 0,089 g Cyclohexyl- triethylammoniumbromid und 1,16 g N,N-Diethylamidosul- fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 angegeben in einem Gemisch von 5 ml tert.Amylalkohol und 2, 5 ml Wasser zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Umkristallisa- tion des Rohproduktes aus Methanol erhält man die Titel- verbindung.

Fp.: 176-180 °C; [α]D: +109° (Chloroform, c=l)

Beispiel 8 (= J 665) : Herstellung von 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3, 5 (10) - trien-20-in-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat

1 g 17α-Ethinylestradiol, 2,4 g Natriumhydroxid, 0,24 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 3,6 ml N,N-Dimethylami- dosulfonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 6, 6 ml Wasser zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung, chromatographi¬ scher Reinigung und Umkristallisation des Reaktionspro¬ duktes aus Aceton/n-Hexan erhält man die Titelverbindung. Fp. : 157-160 °C; [α] D: +4° (Chloroform, c=l)

Beispiel 9 (= J 982) :

Herstellung von 17ß-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3-yl N,N-dimethylamidosulfonat

1 g 17ß-Hydroxy-l4α,15α-methylen-estra-l,3, 5 (10) -trien, 2,4 g Natriumhydroxid, 0,24 g Triethylbenzylammoniumchlo¬ rid und 3, 6 ml N,N-Dimethylamidosulfonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 6,6 ml Wasser zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung, chromatographischer Reinigung und Um¬ kristallisation des Reaktionsproduktes aus Aceton erhält man die Titelverbindung. Fp.: 193-196 °C; [α]D: +108° (Chloroform, c=l)

Beispiel 10 ( = J 984 ) :

Herstellung von 16α,17ß-Dihydroxy-estra- l , 3 , 5 ( 10 ) -trien- 3-yl N,N-diethylamidosulfonat

2 g Estriol, 5,2 g Natriumhydroxid, 1,72 g Triethylben¬ zylammoniumchlorid und 9,75 ml N,N-Diethylamidosul- fonylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in ei¬ nem Gemisch aus 800 ml Toluol und 128 ml Wasser zur Reak- tion gebracht. Nach Aufarbeitung, chromatographischer

Reinigung und Umkristallisation aus Aceton erhält man die

Titelverbindung.

Fp. : 121-124 °C; [α]D: +44° (Chloroform, c=l)