La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques sous forme de comprimés à libération prolongée (dénommées également à effet retard) et leur procédé de préparation.

Plus particulièrement, la présente invention vise des compositions du type ci-dessus dont les comprimés sont à base de granulés de polysaccharides de haut poids moléculaire, plus particulièrement à base de granulés de gomme xanthane.

Les compositions pharmaceutiques du type ci-dessus contiennent un principe pharmacologiquement actif et sont utilisés quand on souhaite administrer un médicament à un patient pendant une durée prolongée sans exiger du patient de prendre des doses répétées à intervalles réduits.

La compression directe est un procédé de galénique particulièrement intéressant car il fait intervenir un nombre limité d'opérations et de constituants et par conséquent nécessite pour sa mise en oeuvre des installations moins onéreuses que pour un procédé de préparation de comprimés par granulation humide. Cependant toutes les compositions pharmaceutiques ne peuvent pas être obtenues par cette voie.

Les gommes hydrophiles naturelles ou synthétiques qui sont des polysaccharides de haut poids moléculaire sont connues en tant qu'excipients pharmaceutiques mais toutes les gommes ne sont pas utilisables dans des compositions à effet prolongé dans les procédés de compression à sec pour préparer des comprimés. Ces polysaccharides sont soit d'origine microbienne et sont alors obtenus par fermentation d'un hydrate de carbone assimilable par un microorganisme approprié (exemple la gomme xanthane obtenue à partir de Xanthomonas campestris), soit d'origine naturelle comme par exemple les gommes guar et caroube.

Les gommes xanthanes sont également des excipients connus pour leur utilisation possible dans le domaine pharmaceutique, notamment pour la constitution de matrices destinées à la préparation de formes à libération contrôlée. Cependant les gommes hydrophiles en général et la gomme xanthane en particulier ne sont pas utilisés à l'état prégranulé.

WO-A 87/05212 enseigne la préparation de comprimés à effet prolongé comportant une matrice formée de polysaccharides d'origine naturelle dont la gomme xanthane.

EP-A 234 670 enseigne également la préparation de comprimés à effet prolongé dans lesquels la matrice constitue 7,5 à 28 % en poids du comprimé, ladite matrice comportant de préférence au moins 75 % en poids de gomme xanthane.

Toutefois, l'utilisation de gomme xanthane non prégranulée, surtout à forte teneur c'est- à-dire généralement à une teneur d'environ 30 % en poids par rapport au poids total du comprimé, pour préparer un comprimé par compression directe, conduit à un comprimé présentant de nombreux défauts tels que clivages, hétérogénéité, mauvaises propriétés mécaniques, etc..

Un but de la présente invention est de préparer un comprimé à effet prolongé à base de polysaccharide de haut poids moléculaire, en particulier à base de gomme xanthane, pouvant être préparé sans difficulté par compression directe et présentant de bonnes propriétés de libération du principe actif et de bonnes propriétés mécaniques.

Ce but et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne en effet une composition pharmaceutique sous forme de comprimés à effet retard préparés par compression directe et constitués d'au moins un principe actif et d'une matrice conférant à ladite composition son effet retard, caractérisée en ce que ladite matrice est constituée au moins en partie de prégranulés de polysaccharides de haut poids moléculaire.

Les polysaccharides de haut poids moléculaire utilisables dans le cadre de la présente invention incluent les gommes hydrophiles qui peuvent être d'origine synthétique ou naturelle. Les polysaccharides de haut poids moléculaire d'origine synthétique, sont obtenus par fermentation d'un hydrate de carbone en présence de microorganismes. Comme polysaccharides naturels ou naturels modifiés, on recommande d'utiliser les galactomanannes, les glucomanannes, les succinoglycanes.les scléroglucanes, les alginates, les carraghénanes, les gommes de caroube, de guar, de cassia et de tara, l'amidon, les dérivés de l'amidon, les pectines, le chitosan, et leurs diverses mélanges possibles. On peut utiliser des prégranulés d'un seul polysaccharide ou d'un mélange de polysaccharide. La gomme xanthane est le polysaccharide préféré. Par polysaccharides modifiés, on entend selon l'invention plus particulièrement leurs dérivés chimiques tels

que par exemple les dérivés hydroxypropylés ou les dérivés carboxyméthylés des gommes.

On recommande plus particulièrement la gomme xanthane dont la préparation est décrite dans de nombreuses publications telles que US-A 3020 206, US-A 3 391 060 et US-A 4 154654.

On recommande également selon l'invention d'utiliser un autre type de polysaccharides présentant des propriétés épaississantes et de rhéologie adaptées aux mêmes types d'applications que celles de la gomme xanthane, constitué par les succcinoglycanes dont le motif de base contient du glucose, du galactose et un reste succinyle ; ils sont décrits dans les demandes de brevet européen EP-A 351 303 et EP-A 40 445, ainsi que dans Carbohydrate Research, 73 (1979) pp. 159-168, de Clarence A. Knutson ; ils peuvent être obtenus par fermentation microbienne d'un milieu comportant une source de carbone, au moyen d'un microorganisme appartenant au genre Arthrobacter, tel que Arthobacter stabilis, en particulier la souche Arthobacter stabilis NRRL-B-1973, au genre Agrobacterium, tels Agrobacteήυm tumefaciens, Agrobacterium radiobacter ou Agrobacterium rhizogenes, au genre Rhizobium, en particulier Rhizobium mβliloti et Rhizobium trifoli, au genre Alcaligenes, tel Alcaligenβs faecalis, en particulier la variété myxogenes ou au genre Pseudomonas, en particulier les souches Pseudomoπas sp. NCIB 11264 et NCIB 11592. Parmi ces succinoglycanes, on peut tout particulièrement citer les gommes Rhéozan ®, décrites dans la demande de brevet européen EP-A 351 303, et obtenues par fermentation d'une source carbonée au moyen de la souche Agrobacterium tumefaciens I-736 déposée à la Collection Nationale de Culture des Microorganismes (CNCM).

Comme exemples de polysaccharides du commerce utilisables également dans le cadre de la présente invention, on peut citer le Wellan ®, le Chamzan ®, le Gellan ®, le Dextran ®, le Pullulan ® et le Curdlan ®.

Les prégranulés entrant dans la composition pharmaceutique selon l'invention sont avantageusement préparés en partant d'une poudre de polysaccharide, de préférence, de gomme Xanthane ayant une granulométrie telle que 90 % des particules ont une taille inférieure à 100 μm, de préférence, inférieure à 75 μm. Le diamètre moyen est avantageusement compris entre 30 et 60 μm. On entend par diamètre moyen, un diamètre tel que 50 % en poids des particules ont un diamètre inférieur ou égal à ce diamètre.

Il existe de nombreux procédés décrits dans la littérature pour préparer des granulés de polysaccharide à partir de poudre de polysaccharide ou de solution de fermentation de polysaccharide. Dans le cadre de la présente invention tout procédé de granulation est utilisable, tel qu'atomisation, lit fluidisé, extrusion, granulation par plateaux tournants, etc ou combinaison de ces procédés.

Parmi ces procédés connus, on peut citer US-A 3 551 133 décrivant un procédé de préparation de cogranulés de gommes xanthane et de caroube à partir de la pulvérisation d'une solution aqueuse d'un mélange de poudre des deux gommes sur des granulateurs à plateau incliné ou à disque.

GB-A 2086 204 décrit un procédé du même type.

Selon EP-A 206368 on pulvérise une solution de gommes sur un lit fluidisé de gomme. US-A 4 557 938 décrit la préparation, au moyen d'un lit fluidisé, de granulés qui sont formés d'un mélange d'une gomme xanthane, guar ou caroube avec de l'amidon.

Le procédé préféré de granulation est, selon l'invention, le procédé selon lequel on pulvérise de la poudre de polysaccharide, de préférence de la gomme xanthane, en lit fluidisé à l'aide d'un courant gazeux et on pulvérise sur la poudre, de l'eau contenant éventuellement un tensio-actif et on obtient les granulés par séchage. Un tel procédé est décrit en détail dans FR-A 2 600 267. Selon une variante préférée, tous les excipients de la matrice sont cogranulés avant d'être comprimés.

On recommande d'utiliser pour préparer les compositions pharmaceutiques de l'invention, des prégranulés dont la granulométrie moyenne est comprise entre 50 μm et 1 000 μm, de préférence entre 100 et 350 μm et une densité apparente comprise entre 0,3 et 0,8 de préférence entre 0,35 et 0,7. La polysaccharide peut être le seul constituant de la matrice.

Cependant la matrice peut comporter en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement des agents diluants, des agents de cohésion, des agents lubrifiants et des agents colorants tels que notamment les saccharides, tels que le lactose et le sucrose, les acides gras tels que par exemple, l'acide stéarique, le polyéthylèneglycol, le phosphate dicalcique, la silice, les silicoaluminates, les dérivés cellulosiques, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone et les sels d'acides gras comme le stéarate de magnésium.

Le polysaccharide, et plus particulièrement la gomme xanthane, forme en général entre

10 et 100 % en poids de la matrice, les autres excipients étant de préférence choisis parmi le lactose et le phosphate dicalcique. De préférence, la matrice constitue de 5 à

99,999 % en poids de la composition pharmaceutique.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la quantité de polysaccharide dans la matrice est d'au moins 20 % en poids total de ladite matrice.

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la quantité de polysaccharide entrant dans la composition de la matrice est d'au plus 50 % en poids et de préférence d'au plus 40 % en poids.

Le lactose et/ou le phosphate dicalcique sont les co-excipients préférés. Ces excipients peuvent être co-granulés, le cas échéant, avec le ou les polysaccharides.

L'homme du métier n'aura dans ce cas aucune difficulté à faire varier le rapport lactose/phosphate pour obtenir la libération du principe actif sur la période de temps désirée, sachant que le lactose facilite notamment la libération et que l'effet du phosphate est plutôt inverse mais par ailleurs, il permet d'augmenter la densité des comprimés.

On peut selon l'invention faire varier très largement la proportion des différents ingrédients. Ainsi, on peut moduler la libération du principe actif d'une manière très importante et l'on peut passer d'une libération quasi instantanée à une libération sur 24 heures et plus. Généralement, on souhaite une libération à effet retard afin de diminuer le nombre de prises quotidiennes, mais l'on ne sortira pas du cadre de l'invention, à préparer une composition pharmaceutique à libération rapide dès lors que l'on mettra en oeuvre dans cette dernière, des prégranulés de polysaccharide.

On note aussi que les effets susmentionnés des deux co-excipients préférés dépendent de la quantité de polysaccharide présente dans la matrice. Ainsi, lorsque celle-ci est d'au moins 30 %, l'influence du lactose et du phosphate dicalcique est moins marquée.

Par exemple, lorsque l'on souhaite obtenir une composition pharmaceutique à libération rapide de la matière active, outre le polysaccharide, la matrice comprendra plus particulièrement une proportion plus élevée en lactose. Par contre, si l'on souhaite obtenir une composition pharmaceutique à libération lente, c'est-à-dire au moins 12 heures, la matrice comprendra, outre le polysaccharide, une proportion plus importante de phosphate dicalcique.

La cinétique de libération dépend également de la nature de la matière active et notamment de sa plus ou moins grande solubilité dans l'eau.

La teneur en matière active entrant dans les compositions pharmaceutiques de l'invention peut varier dans de larges limites. Elle est plus particulièrement comprise entre 0,001 et 95 % en poids de la composition totale, le complément étant assuré par la matrice. Elle est préférentiel lement comprise entre 0,01 et 12 % en poids. Selon un mode de réalisation préféré, elle est avantageusement comprise entre OJ et 10 % en poids.

La présente invention peut être utilisée pour la compression directe de principes actifs appartenant à toutes les classes de médicaments destinés à l'administration par voie orale. Parmi les principes actifs utilisés dans des compositions selon la présente invention on peut citer à titre non limitatif les anti-rhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroldiens (kétoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométacine, phénylbutazone, allopurinol, nabumétone...), les analgésiques opiacés ou non (paracétamol, phénacétine, aspirine ...), les antitussifs (codéine, codéthyline, alimémazine ...), les psychotropes (trimipramine, amineptine, chlorpromazine et dérivés des phénothiazines, diazépam, lorazépam, nitrazépam, méprobamate, zopiclone, et dérivés de la famille des cyclopyrrolones ...), les stéroldes (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, prednisolone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone ...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital ...), les antimicrobiens (péfloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tétracyiines, synergistines, métronidazole ...), les médicaments destinés au traitement des allergies, les anti-asthmatiques, les vitamines (vitamine A, vitamine E, vitamine du groupe D, vitamine K), les antispasmodiques et antisécrétoires (oméprazole), les cardiovasculaires et les vasodilatateurs cérébraux

(quinacaînol, oxprénolol, propanolol, nicergoline ), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques les agents thérapeutiques du tractus gastro-intestinal, les contraceptifs, les vaccins, les antihypertenseurs et les cardioprotecteurs tels que les béta-bloquants et les dérivés nitrés.

Grâce à l'utilisation de polysaccharide sous forme de prégranulés, tous les ingrédients constitutifs de la composition pharmaceutique peuvent être comprimés à sec par compression directe, c'est-à-dire sans utilisation d'un solvant organique tel que l'éthanol ou son mélange avec de l'eau.

Selon l'invention l'opération de compression consécutive au mélange des excipients et du principe actif est généralement mise en oeuvre sous une force pouvant aller de 6 à

10 kN (mesure au niveau du galet de compression) et de préférence de l'ordre de 8 à 9 kN. Cette opération de compression est, de préférence, précédée d'une pré- compression sous une force pouvant aller de 0,5 à 2,5 kN.

De grandes vitesses de compression peuvent être atteintes grâce au procédé selon l'invention, sans pour autant altérer la qualité des comprimés. Il est notamment possible d'atteindre des vitesses supérieures à 150 000 comprimés/heure, sans entraîner de clivage.

11 est entendu que les comprimés obtenus selon l'invention peuvent éventuellement être pellicules selon les méthodes habituelles. L'opération de pelliculage est facilitée par le fait qu'aucun clivage n'intervient au cours de l'opération.

Les comprimés obtenus selon l'invention présentent l'avantage de pouvoir moduler la libération du principe acitf mais aussi de bonnes propriétés mécaniques, notamment la friabilité est inférieure à 1 %.

Le fait de partir d'un polysaccharide prégranulé, de préférence la gomme xanthane, présente également de nombreux avantages au niveau de la mise en oeuvre. Ainsi, il présente des très bonnes propriétés d'écoulement ce qui favorise les étapes de transfert, de pesée, de mélange et de remplissage des chambres de compression. Par ailleurs, la granulométrie parfaitement contrôlée et l'absence de particules fines permettent de limiter les phénomènes de démélange et les risques liés aux pulvérulents fins. De plus, il possède de remarquables propriétés de comprimabilité ce qui facilité la préparation des comprimés.

Dans ce qui suit ou ce qui précède, sauf indications contraires, les pourcentages et parties sont en poids.

L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants de réalisation donnés à titre illustratif nullement limitatif.

EXEMPLES 1 A 18

Mode opératoire de préparation de comprimés :

On mélange au préalable dans un mélangeur de type SONECO ® 700 g du mélange de poudre constitué par le principe actif (2 g), en l'occurrence l'Aprikalim et les différents constituants de la matrice, à savoir la gomme xanthane prégranulée et éventuellement les autres excipients, à savoir le phosphate di-calcique et le lactose. Le mélange de poudre contient aussi l'agent lubrifiant (7 g) à savoir le stéarate de magnésium dosé donc à 1 % en poids dans ledit mélange de poudre.

La compression est mise en oeuvre sous une force de 8,5 kN (mesurée au niveau du galet de compression) en utilisant une machine rotative de type MANESTY ® qui permet de réaliser, à partir de 700 g de mélange de poudre, 2 000 comprimés de 350 mg chacun, contenant donc 1 mg d'Aprikalim. Le mélange de poudre subit en outre une pré-compression sous une force de 1 ,5 kN.

On utilise de la gomme xanthane prégranulée (Rhodigel Easy ® commercialisée par Rhône-Poulenc) dont 95 % en poids des granulés ont une granulométrie comprise entre 150 et 250 μm et une densité apparente de 0,5 g/cm3, préparée selon la technique du lit fluidisé décrite notamment dans le brevet français FR-A 2600267.

Les matrices des exemples 1 à 18 présentent différentes teneurs en excipients qui sont rassemblées dans le tableau 1 ci-après.

Sur les comprimés préparés, on apprécie les paramètres suivants dont les valeurs sont rassemblées dans le tableau 1 ci-après :

a) aspect macroscopique de comprimés et mise en évidence des clivages :

pas de clivage,

+ quelques clivages, ++ clivages significatifs,

b) la densité des comprimés mesurée au pycnomètre à hélium (résultat moyen des mesures effectuées sur 15 comprimés).

c) l'angle de mouillage (en degrés) et la vitesse d'absorption d'une goutte HCI OJ N (représentatif d'un milieu gastrique) mesurés au goniomètre et permettant d'évaluer la capacité d'hydratation instantanée du comprimé.

d) le coefficient de variation de poids (C.V. poids) des comprimés obtenus, mesure effectuée sur 40 comprimés.

e) le coefficient de variation de dureté des comprimés obtenus (C.V. dureté), mesure effectuée sur 15 comprimés et qui constitue un indicateur du clivage lors de la compression.

f) la cinétique de libération du principe actif dans les conditions de dissolution "sink" (volume du milieu de dissolution considéré comme infini) et en milieu présentant 2 pH différents, à savoir pH = 1 J pendant 2 heures suivi de pH = 6,8 pendant 8 à 23 heures. Le principe actif est dosé par HPLC et détecteur UV. A partir de ces dosages, on évalue le profil de libération en fonction du temps et la durée nécessaire pour libérer 50 % en poids de l'Aprikalim.

Il ressort clairement du tableau 1 que les coefficients de variation en poids sont faibles, ce qui indique que les comprimés obtenus sur la machine rotative sont homogènes.

Il apparait en outre que lorsque la teneur en gomme xanthane augmente, cela diminue la mouillabilité instantanée du comprimé et limite la libération du principe actif. La forte potentialité de contrôle de la libération par la gomme xanthane est clairement mise en évidence par le tableau 1. Ainsi au temps 30 minutes, on passe de 7,5 % de libération à 65 % lorsque la teneur en gomme xanthane passe de 100 % à 12 %. La réalisation des exemples 5 et 6 permet de mettre en évidence la reproductibilité des profils de dissolution lorsqu'on fabrique deux lots selon la même composition. D' une manière générale, il est observé une absence totale de clivage ou une très faible tendance au clivage.

EXEMPLE COMPARATIF

On répète exactement le mode opératoire des exemples 10 et 17 sauf que les granulés de gomme xanthane sont remplacés par de la gomme xanthane standard non prégranulée (Rhodigel® commercialisé par Rhône Poulenc) présentant une granulométrie centrée sur 100 μm, contenant 40 % de fines ayant une granulométrie comprise entre 35 et 50 μm. Les mélanges de poudre présentent une mauvaise comprimabilité.

En outre, les essais de fabrication de comprimés n'ont pas été concluants, les comprimés obtenus n'ayant pas une cohésion minimale et présentant un phénomène de clivage trop important.

TABLEAU 1

COMPOSITION DE LA MATRICE Angle de C.V. C.V. % en poids

Réf. (Proportion relative des excipients) mouillage POIDS DURETE CLIVAGE de principe actif lib ère

ex. Gomme Lactose Phosphate (en degrés) en % en % 30 mn 1 h 3 h TÎT Xanthane dicalcique

1 12 88 0 0 0.7 4 - 65 78 81 84

2 12 0 88 0 1 9 + 23 35 55 63

3 12 59 29 0 0.6 5 - 85 93 96 98

4 12 29 59 0 0.4 8 - 51 68 82 85

5 24 38 38 50 1.4 17 + 18 25 55 65

6 24 38 38 54 0.9 28 + 22 33 57 65

7 24 25 51 54 0.7 40 + 17 33 47 52

8 24 51 25 52 1.3 10 + 23 34 61 69

9 36 32 32 54 1.1 19 - 16 26 46 60

10 36 64 0 62 1.3 15 + 19 33 57 65

11 36 0 64 40 1.8 7 - 15 24 53 63

12 36 32 32 44 1.4 6 - 17 27 50 64

13 36 32 32 50 1.4 3 - 16 27 50 65

14 52 48 0 68 1.4 4 - 14 22 38 51

15 52 0 48 42 1.7 5 - 16 25 42 54

16 68 0 32 70 1.4 3 - 12 26 41 51

17 68 32 0 76 1.5 5 - 13 21 37 48

18 100 0 0 80 0.8 5 - 7.5 17 25 30