Oral verabreichbare Formulierungen von 5-Aminosali- cylsäure zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind bereits aus WO-A-81/02671 bekannt. Die dort of- fenbarte Tablettenformulierung wurde erhalten durch Granu- lieren von 250 g 5-Aminosalicylsäure mit einer Lösung von 25 g Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol, anschliessendes Überziehen des getrockneten Granulates mit 45 g Ethylcellu- lose, Mischen des überzogenen Granulates mit 3 g Natrium- stearat, 27 g Talkum und 300 g eines Granulates aus mikro- kristalliner Cellulose, Kartoffelstärke und Polyvinylpyr- rolidon und Verpressen der Mischung zu Tabletten mit einem Tablettengewicht von 650 mg und einem Wirkstoffgehalt von 250 mg. Solche Tabletten sind unter dem Namen Pentasa0 (Ferring, Dänemark) im Handel erhältlich. Nachteilig an dieser Formulierung ist jedoch der relativ hohe Anteil an Hilfsstoffen von über 60 Gew.-% und der niedrige Wirkstoff- gehalt im Vergleich zu den heute üblichen Tages-Dosen von etwa 1,5-4,5 g. Ferner werden Granulatteilchen bei der Ta- blettierung leicht zerstört und verändern dadurch das Frei- gabeverhalten des Wirkstoffes.

Daneben sind eine Reihe von Vorschlägen bekannt ge- worden, mit denen versucht wurde, eine gezieltere oder kon-

trolliertere Freisetzung von Wirkstoffen im Darmtrakt oder andere Vorteile zu erreichen.

Beispielsweise offenbart WO-A-83/00435 oral verab- reichbare Zusammensetzungen, die mit einem unterhalb pH 7 unlöslichen, aber im Colon löslichen anionischen Polymer überzogen sind, wobei Kapseln oder Tabletten beschrieben werden, die 5-Aminosalicylsäure, Prednisolon oder Indome- thacin enthalten und mit einem Überzug, enthaltend Eudragit S100, versehen sind. Die offenbarten Arzneiformen sind überzogene Kapseln oder überzogene Tabletten, d. h. monoli- thische Arzneiformen. Die Freisetzung soll selektiv im Co- lon erfolgen, wofür bislang nur sehr teuer herzustellende Coatingmembranen mit einer Lackschichtdicke von 60-150 um erforderlich sind.

Die Möglichkeit 5-Aminosalicylsäure-Formulierungen magensaftresistent zu umhüllen, wird ebenfalls in WO-A- 92/16206 und DE-A-31 51 196 erwähnt. Letztere Offenbarung betrifft gut lösliche Arzneimittelzubereitungen, die durch Vermischen von 5-Aminosalicylsäure mit basischen Hilfsstof- fen und/oder Puffergemischen erhalten werden. Demgegenüber wird in WO-A-94/28911 eine Zusammensetzung, die ein pH-re- gulierendes, im wesentlichen unlösliches, alkalisches Mate- rial enthält und gewünschtenfalls einen enterischen Überzug aufweisen kann, vorgeschlagen und als Beispiel eine Tablet- tenformulierung angegeben, die aus einem mit Eudragit L12,5P überzogenen Granulat von Calciumcarbonat durch Mi- schen und Tablettieren zusammen mit einem mit Ethylcellulo- se überzogenen Granulat von 5-Aminosalicylsäure erhalten wurde.

Aus EP-A-0 671 168 ist eine orale Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung im Darmtrakt bekannt, bei der eine Manteltablette mit einem wirkstoffhaltigen Kern herge- stellt wird. Die Umhüllung enthält Polymerpulver, welches zu einer Magensaftresistenz führt. Die Herstellung von Man- teltabletten ist jedoch teuer und benötigt spezielle Ta- blettenpressen. Eine ähnliche Methode zur Herstellung einer monolithischen, magensaftresisten Arzneiform ist auch in EP-A-0 671 167 beschrieben, wobei aber für die Umhüllung ein pH-unabhängig wasserlösliches Polymer verwendet und dann die umhüllte Tablette noch mit einem enterischen Poly- merfilm überzogen wird.

Ferner wurde auch bereits die Kombination von enteri- schen und unlöslichen Materialien in einer Überzugsschicht vorgeschlagen. Beispielsweise beschreibt EP-A-0 040 590 oral verabreichbare Zusammensetzungen, umfassend einen wirkstoffhaltigen Kern und einen Überzug, wobei letzterer ein nur über pH 5,5 lösliches anionisches Acrylpolymer und ein wasserunlösliches quaternäres, ammonium-substituiertes Acrylpolymer im Gewichtsverhältnis von 10-85 : 90-15 und fer- ner vorzugsweise einen Fettalkohol oder eine Fettsäure als Weichmacher enthält. WO-A-92/14452 offenbart zwar eine Kap- selformulierung zur selektiven Wirkstofffreisetzung im Darm, in der sowohl das in der Kapsel vorhandene Granulat als auch die Kapsel selbst mit einem im Darmsaft löslichen Material überzogen sind ; wie erwähnt wird, kann aber ge- wünschtenfalls der Überzug des Granulates ein enterisches Material im Gemisch mit einem neutralen, unlöslichen, aber durchlässigen Polymer enthalten. Die Herstellung dieser Arzneiform ist teuer, und sie führt zu einer"single unit dosage form", deren Verweilzeit im Magen hohen zeitlichen Schwankungen unterliegen kann.

Demgegenüber wird in GB-A-2 134 785 eine langsam freisetzende Formulierung von Pinacidil offenbart, die zwei Arten von Pellets umfasst, wobei die erste Pelletart mit einem im Gastrointestinaltrakt unlöslichen, aber durchläs- sigen Material und die zweite Pelletart mit einem bei nied- rigem pH schwer löslichen, aber bei pH-Werten über 5-7,5 löslichen Material umhüllt ist. Die Pellets werden durch Aufsprühen einer Wirkstoffsuspension auf"Non Pareils" (Neutralpellets) hergestellt und wären für eine Verpressung zu einer Tablettenform nicht geeignet.

In WO-A-92/09270 wird ein Verfahren vorgeschlagen, welches die direkte Verwendung eines Extrudates in der Her- stellung von Dosierungsformen ermöglichen soll und in wel- chem eine feuchte Masse von Wirkstoff und Hilfsstoffen ex- trudiert und das Extrudat mit einem wasserunlöslichen Mate- rial überzogen wird. Das Extrudat muss hierzu relativ viel Hilfsstoff enthalten und wäre zur Verpressung zu Tabletten ebenfalls mechanisch nicht ausreichend stabil.

WO-A-85/03437 beschreibt"Multiple Units"-Formulie- rungen mit kontrollierter Freisetzung, in denen wirkstoff- haltige Teilchen (Kristalle oder extrudierte Pellets) mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen, aber wasserdiffun- dierbaren Überzug umhüllt sind, der aus einer oder zwei Schichten bestehen kann, wobei die innere bzw. einzige Schicht eine homogene Kombination eines wasserdisperigerba- ren filmbildenden Mittels und einer polymeren, vorzugsweise wasserlöslichen Substanz aufweist, die dem Überzug plasti- sche Deformierbarkeit verleihen (und damit signifikante An- derungen in der Freisetzungscharakteristik durch Verpressen zu Tabletten verhindern) soll, und die optionale äussere Schicht ein filmbildendes Mittel enthält, das eine Adhäsion

zwischen den Teilchen bei erhöhter Temperatur verhindern und die Rieselfähigkeit verbessern soll. Die überzogenen Teilchen sind jedoch bei geringem Hilfsstoffanteil zur Ver- pressung zu Tabletten mechanisch nicht ausreichend stabil.

Weiterhin sind auch bereits verschiedene pharmazeuti- sche Formulierungen vorgeschlagen worden, die sowohl einen enterischen als auch einen unlöslichen Überzug aufweisen.

Beispielsweise werden in EP-A-0 148 811 Formulierungen von Wirkstoffen wie Chinidinsulfat beschrieben, die eine ver- besserte Freisetzung unabhängig von der Löslichkeit des Wirkstoffes ermöglichen sollen und in denen ein Granulat aus Wirkstoff in Form einer schwachen Säure oder Base und Hilfsstoffen wie Lactose, Mannitol etc. mit einer Diffu- sionsmembran aus Ethylcellulose und/oder einem Copolymer von Polyethylmethacrylat-methylmethacrylat-trimethylammo- niumethylmethacrylatchlorid und zusätzlich mit einer äusse- ren Schicht aus mindestens einem anionischen Polymer und/ oder einer Fettsäure mit einem pKa von 4,5 bis 7 umhüllt ist. Die äussere Schicht soll gegen den Angriff durch Ma- gensaft schützen, während die innere Membran eine langsame, aber kontrollierte Freisetzung ergeben soll, wodurch innert 7-10 Stunden 80-90% des Wirkstoffes in einer konstanten, pH-unabhängigen Weise freigesetzt werden sollen. Eine For- mulierung mit einem wirkstoffhaltigen Kern, einem inneren, im Darmsaft schlecht löslichen Überzug aus Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose und ei- nem äusseren enterischen Überzug wird auch in EP-A-0 239 361 für Aspirin vorgeschlagen.

Demgegenüber werden in EP-A-0 212 745 Wirkstoffparti- kel beschrieben, in denen der Kern, enthaltend ein Propion- säurederivat als Wirkstoff, mit einem inneren Überzug aus

enterischem Acrylpolymer oder-copolymer und einem äusseren Überzug aus im Magen-und Darmsaft unlöslichem Methacryl- säurepolymer oder-copolymer umhüllt ist. Auf diese Weise soll die Abnahme der Überzugsdicke durch die Abnahme der Oberfläche der Partikel kompensiert und damit eine konstan- te Freisetzung erreicht werden.

Gemäss EP-A-0 453 001 soll ferner eine kontrollierte Freisetzung im Darm, insbesondere im Endteil des Ileums und Colons, dadurch erreicht werden, dass Teilchen eines ent- zündungshemmenden Mittels mit mindestens zwei Membranen um- hüllt werden, wovon eine bei pH > 5,5 löslich und die ande- re bei diesem pH unlöslich, aber durchlässig für Darmflüs- sigkeiten ist.

In WO-A-92/00732 wurde insofern ein anderer Weg ge- wählt, als zur Herstellung colon-selektiver Zusammensetzun- gen die Verwendung von Materialien wie Pektinen vorgeschla- gen wurde, die selektiv durch im Colon normalerweise vor- kommende Enzyme abbaubar sind. Die offenbarten Zusammenset- zungen umfassen einen Matrix-Kern, in dem der Wirkstoff dispergiert ist, und einen Überzug, wobei sowohl der Ma- trix-Kern als auch der Überzug enzymatisch abbaubar sein sollen.

In WO-A-97/23199 wurde andererseits versucht, durch Wahl bestimmter Hilfsstoffe in Kombination einer optimale- ren geometrischen Form von Granulatteilchen eine vorteil- hafte Freisetzungscharakteristik für 5-Aminosalicylsäure zu erreichen und deren Bioverfügbarkeit sowohl im Dünndarm als auch im Dickdarm sicherzustellen. Die offenbarten Granulat- teilchen weisen einen Kern, der 5-Aminosalicylsäure und ein sogenanntes Sphäronisierungsmittel, vorzugsweise mikrokri-

stalline Cellulose, enthält, und einen Überzug aus einem semipermeablen Polymer, vorzugsweise Ethylcellulose, auf.

Zudem sollen die Granulatteilchen im wesentlichen sphärisch sein und ein sogenanntes"Aspect ratio", das als Verhältnis der längsten zur kürzesten Abmessung der Teilchen definiert wird, von 1,00-1,25 aufweisen. In der Teilchenmatrix selbst ist kein magen-und darmsaftunlöslicher Lack eingearbeitet, und die beschriebenen Teilchen sind außerdem mechanisch nicht sehr stabil.

Die Herstellung sphärischer Teilchen ist auch bereits in WO-A-92/06679 beschrieben worden, wobei dort aber ein Schmelzgranulierverfahren vorgeschlagen wurde, in welchem eine Mischung, enthaltend Wirkstoff in kohäsiver Form und ein Bindemittel mit einem Schmelzpunkt zwischen 40°C und 100°C, unter Energiezufuhr mechanisch so verarbeitet wird, dass das Bindemittel schmilzt und die Mischung unter Bil- dung sphärischer Pellets granuliert.

Im Stand der Technik wurde somit vorwiegend versucht, durch Aufbringen eines magensaftresistenten Überzuges eine Freisetzung im Magen zu vermeiden oder durch Herstellung sphärischer Teilchen oder geeignete Kombination von Uber- zugsmaterialien die Retardierung zu verbessern. Letzteres erfordert jedoch zusätzliche Hilfsstoffe und/oder Verfah- rensmassnahmen, während die Verwendung eines enterischen Überzugs nicht in jedem Fall eine selektive Wirkstofffrei- setzung am gewünschten Ort im Magen-Darm-Trakt gewährlei- stet, da die pH-Werte im Magen-Darm-Trakt von Patient zu Patient zum Teil erheblich variieren können. Ausserdem kann die Verweilzeit (Residence time) von Tabletten im Magen und deren Durchgangszeit (Transit time) durch den Intestinal-

trakt und das Colon bekanntlich grossen Schwankungen unter- liegen, was eine gezielte Freisetzung ebenfalls erschwert.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur langsamen Wirkstoff- freisetzung im Magen-Darm-Trakt bereitzustellen, die die genannten Nachteile weitgehend vermeidet und die sich ko- stengünstig und mit hoher Reproduzierbarkeit herstellen lässt. Gemäss einer weiteren Aufgabe der vorliegenden Er- findung soll eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Ver- fügung gestellt werden, die eine langsame Wirkstofffreiset- zung im Darmtrakt auch bei hohem Wirkstoffgehalt und nur geringem Hilfsstoffanteil gestattet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur langsamen Freisetzung von Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt, umfassend mehrere über- zogene wirkstoffhaltige Teilchen, die einen wirkstoffhalti- gen Kern und einen Überzug, umfassend ein in Magen-und Darmsaft unlösliches Polymer, aufweisen, wobei der wirk- stoffhaltige Kern der überzogenen Teilchen ein homogenes Gemisch, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein in Magen-und Darmsaft unlösliches Polymer, ist und einen mittleren inneren Porendurchmesser von höchstens 35 J. m be- sitzt.

Die überzogenen wirkstoffhaltigen Teilchen der erfin- dungsgemässen Zusammensetzung weisen als Kern ein verdich- tetes Gemisch, enthaltend pharmazeutischen Wirkstoff und magen-und darmsaftunlösliches Polymer, auf. Die Verdich- tung äussert sich in einer Abnahme des mittleren inneren Porendurchmessers und des Porenvolumens bzw. der Porosität

und lässt sich daher am besten durch den mittleren inneren Porendurchmesser und/oder die Porosität charakterisieren.

Der innere Porendurchmesser und die Porosität der wirkstoffhaltigen Kerne der erfindungsgemässen Zusammenset- zung können mit einem Quantachrome oder Micromeritics Quecksilberporosimeter in einem Druckbereich von 1000 bis 4000 bar bestimmt werden. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung angegebenen Werte beziehen sich jeweils auf Mes- sungen mit einem Quantachrome Poremaster (Firma Quantachro- me, Odelzhausen, Deutschland) bei 1000 bis 4000 bar. Den mittleren Durchmesser der Poren erhält man hierbei aus dem Gleichgewichtsdruck, bei dem Quecksilber in die Poren ein- dringt, wobei der Zusammenhang durch die Washburn-Gleichung beschrieben wird (vgl. : Dr. G. Huber, Dissertation 1993, Freie Universität Berlin, Fachbereich Pharmazie).

Durch die unten beschriebene erfindungsgemässe Kom- paktierung des homogenen Gemisches, umfassend pharmazeuti- schen Wirkstoff und magen-und darmsaftunlöslichem Polymer, wird dessen Porosität und der mittlere Durchmesser der in- neren Poren signifikant verringert. Während die mittleren inneren Porendurchmesser bei üblichen Matrixgranulaten in der Regel bis zu etwa 100 pm betragen, weisen die erfin- dungsgemäss kompaktierten wirkstoffhaltigen Kerne einen mittleren inneren Porendurchmesser von zweckmässigerweise höchstens etwa 35 jj. m und vorzugsweise höchstens etwa 20 pm auf. Die Porosität wird bei der erfindungsgemässen Kompak- tierung in der Regel um mindestens etwa 10% verringert. Die prozentuale Porosität ergibt sich aus der Rohdichte pe (scheinbare Dichte, bestimmt mittels Quecksiberporosime- trie) und der wahren Dichte pa (Feststoffdichte, bestimmt mittels Heliumpyknometrie) entsprechend der Beziehung : Po-

rosität P = 100- (1-pe/pa). Die entsprechenden Werte liegen bei üblichen Matrixgranulaten typischerweise bei etwa 30%, während sie für die erfindungsgemäss kompaktierten wirk- stoffhaltigen Kerne höchstens etwa 27%, beispielsweise etwa 10 bis 25%, betragen. Zudem steigt die Feststoffdichte der wirkstoffhaltigen Kerne durch die erfindungsgemässe Kompak- tierung in der Regel um mindestens etwa 10% an.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung eignet sich vor allem zur gezielten Wirkstofffreisetzung im Darmtrakt und insbesondere im Colon. In einigen Fällen ist es jedoch er- wunscht, dass die Wirkstofffreigabe bereits im Magen ein- setzt, was mit der erfindungsgemässen Zusammensetzung eben- falls erreicht werden kann. Beispielsweise ist es in Ein- zelfällen bei der Behandlung von hochsitzendem Morbus Crohn mit 5-Aminosalicylsäure erwünscht, dass im tieferen Teil des Magens Wirkstoff freigesetzt wird, um im kurzen Duode- naltrakt eine optimale Wirkung zu erzielen.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung hat den Vor- teil, dass die Wirkstofffreisetzung weitestgehend in pH-un- abhängiger Weise erfolgt und damit Einflüsse biologischer Unterschiede zwischen einzelnen Patienten fast völlig ver- mieden werden können. Zudem können die überzogenen wirk- stoffhaltigen Teilchen als solche oder vorzugsweise in Ta- bletten oder anderen Dosierungsformen verabreicht werden, die im Magen rasch zerfallen und die überzogenen wirkstoff- haltigen Teilchen freigeben. Da die überzogenen wirkstoff- haltigen Teilchen eine Teilchengrösse (d. h. maximale Abmes- sung) von vorzugsweise etwa 0,1-3,0 mm, insbesondere etwa 0,2-2,5 mm und besonders bevorzugt etwa 0,3-2,0 mm aufwei- sen, ist in jedem Fall gewährleistet, dass sie den Magen sehr schnell durch den Pylorus verlassen. Die bei retar-

dierten Tabletten naturbedingt vorkommenden grossen Schwan- kungen hinsichtlich der Verweilzeit im Magen und der Durch- gangszeit durch den Intestinaltrakt und das Colon werden daher mit der erfindungsgemässen Zusammensetzung vermieden.

Die erfindungsgemässe"Multiple unit"-Arzneidosierungsform vermeidet somit schon aus diesem Grunde und ferner wegen ihrer besonderen Art der Retardierung, dass signifikante Wirkstoffmengen bereits im Magen freigesetzt werden könn- ten, weshalb auf eine magensaftresistente Umhüllung ver- zichtet werden kann. Sie gestattet daher auch ohne enteri- schen Überzug eine gezielte und zudem pH-unabhängige Frei- gabesteuerung über bis zu 8 Stunden oder gewünschtenfalls auch über einen längeren Zeitraum.

In der erfindungsgemässen Zusammensetzung erfolgt die Retardierung durch eine Kombination von mindestens drei Massnahmen, von denen jede zur Verzögerung der Wirkstoff- freisetzung beträgt, nämlich durch Mischen des Wirkstoffes mit einem magen-und darmsaftunlöslichen Polymer (d. h. durch Bildung einer Teilchenmatrix), durch die geringe Po- rengrösse, was eine entsprechende Verdichtung des Kernmate- rials bedingt, und durch Umhüllung mit einem magen-und darmsaftunlöslichen Polymer. Diese Methode hat unter ande- rem den Vorteil, dass die Retardierung von der Form und Grosse der Teilchen weitgehend unabhängig ist und dass da- her auch nicht-sphärische Teilchen oder Teilchen unter- schiedlicher Grosse verwendet werden können. Zudem hat sich gezeigt, dass auf diese Weise eine sehr effiziente Retar- dierung schon mit geringen Mengen an unlöslichen Polymeren möglich ist und daher Retardformulierungen mit sehr hohem Wirkstoffanteil von bis zu etwa 97 Gew.-% möglich sind. Fer- ner ist die erfindungsgemässe Art der Retardierung nicht von einer allfälligen äusseren Phase (z. B. Tablettierhilfs-

stoffen) abhängig, und die Retardierung der Teilchen wird im Gegensatz zu vorbekannten Formulierungen auch durch ein Verpressen zu Tabletten nicht signifikant beeinträchtigt, da die erfindungsgemäss verwendeten, hochverdichteten, lak- kierten Matrixteilchen mechanisch sehr stabil sind. Die er- findungsgemässe Art der Retardierung hat überdies den Vor- teil, dass perfekt teilbare Arzneiformen, beispielsweise teilbare Retardtabletten (z. B. mit Sollbruchrille), möglich sind, da die Retardierung durch die Teilung nicht beein- flusst wird. Weiterhin wurde gefunden, die erfindungsgemäs- sen Zusammensetzungen durch Alterung und Temperaturschwan- kungen weniger beeinflusst werden und daher auch nach län- gerer Lagerdauer keine signifikanten Änderungen in den Freisetzungseigenschaften zu beobachten sind.

Die vorliegende Erfindung gestattet daher die Her- stellung verbesserter Retardformen, die zudem kostengünstig und mit hoher Reproduzierbarkeit erhalten werden können.

Die erfindungsgemässe Formulierung eignet sich zur Verabreichung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise im Darm und/oder Colon freige- setzt werden sollen, und insbesondere solcher, die mit Vor- teil in retardierter Form verabreicht werden können, wie Antidiabetika, Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika, Antihypotonika, Antihypertonika, Psychopharmaka, Tranquili- zer, Antiemetika, Muskelrelaxantien, Glucocorticoide, Mit- tel zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, Antiallergika, Antibiotika, Antiepileptika, Antikoagulan- tia, Antimykotika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Diu- retika, Enzyme, Enzyminhibitoren, Gichtmittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Herzglykoside, Immuntherapeutika und Zy- tokine, Laxantien, Lipidsenker, Migränemittel, Mineral-

stoffpräparate, Otologika, Parkinsonmittel, Schilddrüsen- therapeutika, Spasmolytika, Thrombozytenaggregationshemmer, Vitamine, Zytostatika und Metastasenhemmer, Phytopharmaka, Chemotherapeutika und Aminosäuren.

Beispiele geeigneter Wirkstoffe sind Acarbose, Beta- rezeptorenblocker, Nichtsteroidale Antirheumatia, Herzgly- koside, Acetylsalicylsäure, Virustatika, Aclarubicin, Acy- clovir, Cisplatin, Actinomycin, alpha-und beta-Sympatomi- metika, Omeprazol, Allopurinol, Alprostadil, Prostaglandi- ne, Amantadin, Ambroxol, Amlodipin, Methotrexat, 5-Aminosa- licylsåure, Amitriptylin, Amoxicillin, Anastrozol, Ateno- lol, Azathioprin, Balsalazid, Beclomethason, Betahistin, Bezafibrat, Bicalutamid, Diazepam und Diazepamderivate, Bu- desonid, Bufexamac, Buprenorphin, Methadon, Calciumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Candesartan, Carbamazepin, Captopril, Cefalosporine, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Ursodeoxycholsäure, Theophyllin und Theophyllinderivate, Trypsine, Cimetidin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clinda- mycin, Clobutinol, Clonidin, Cotrimoxazol, Codein, Coffein, Vitamin D und Derivate von Vitamin D, Colestyramin, Cromo- glicinsäure, Cumarin und Cumarinderivate, Cystein, Cytara- bin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cyproteron, Cytarabin, Dapiprazol, Desogestrel, Desonid, Dihydralazin, Diltiazem, Mutterkornalkaloide, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dime- ticon, Dipyridamol, Domperidon und Domperidonderivate, Do- pamin, Doxazosin, Doxorubizin, Doxylamin, Dapiprazol, Ben- zodiazepine, Diclofenac, Glykosidantibiotika, Desipramin, Econazol, ACE-Hemmer, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Epo- etin und Epoetinderivate, Morphinane, Calciumantagonisten, Irinotecan, Modafinil, Orlistat, Peptidantibiotika, Pheny- toin, Riluzole, Risedronat, Sildenafil, Topiramat, Makro- lidantibiotika, Estrogen und Estrogenderivate, Gestagen und

Gestagenderivate, Testosteron und Testosteronderivate, An- drogen und Androgenderivate, Ethenzamid, Etofenamat, Etofi- brat, Fenofibrat, Etofyllin, Etoposid, Famciclovir, Famoti- din, Felodipin, Fenofibrat, Fentanyl, Fenticonazol, Gyrase- hemmer, Fluconazol, Fludarabin, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, Formoterol, Fosfomicin, Furosemid, Fusidinsäu- re, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Gentamicin, Gink- go, Johanniskraut, Glibenclamid, Harnstoffderivate als ora- le Antidiabetika, Glucagon, Glucosamin und Glucosaminderi- vate, Glutathion, Glycerol und Glycerolderivate, Hypothala- mushormone, Goserelin, Gyrasehemmer, Guanethidin, Halofan- trin, Haloperidol, Heparin und Heparinderivate, Hyaluron- säure, Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothia- zidderivate, Salicylate, Hydroxyzin, Idarubicin, Ifosfamid, Imipramin, Indometacin, Indoramin, Insulin, Interferone, Jod und Jodderivate, Isoconazol, Isoprenalin, Glucitol und Glucitolderivate, Itraconazol, Ketoconazol, Ketoprofen, Ke- totifen, Lacidipin, Lansoprazol, Levodopa, Levomethadon, Schilddrüsenhormone, Liponsäure und Liponsäurederivate, Li- sinopril, Lisurid, Lofepramin, Lomustin, Loperamid, Lorata- din, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefen- aminsäure, Mefloquin, Meloxicam, Mepindolol, Meprobamat, Meropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metformin, Me- thotrexat, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Me- toclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Micona- zol, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizola- stin, Moexipril, Morphin und Morphinderivate, Nachtkerze, Nalbuphin, Naloxon, Tilidin, Naproxen, Narcotin, Natamycin, Neostigmin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäu- re, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nisoldipin, Adrenalin und Adrenalinderivate, Norfloxacin, Novaminsulfon, Nosca- pin, Nystatin, Ofloxacin, Olanzapin, Olsalazin, Omeprazol,

Omoconazol, Ondansetron, Oxaceprol, Oxacillin, Oxiconazol, Oxymetazolin, Pantoprazol, Paracetamol, Paroxetin, Penci- clovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pento- xifyllin, Perphenazin, Pethidin, Pflanzenextrakte, Phena- zon, Pheniramin, Barbitursäurederivate, Phenylbutazon, Phe- nytoin, Pimozid, Pindolol, Piperazin, Piracetam, Pirenze- pin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazo- sin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propyphe- nazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetia- pin, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Ranitidin, Reprote- rol, Reserpin, Ribavirin, Rifampicin, Risperidon, Ritona- vir, Ropinirol, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Ruto- sid und Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salmeterol, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralion, Silikate, Simvastatin, Sitosterin, Sotalol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spiro- nolacton, Stavudin, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicil- lin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, Taliolol, Tamoxifen, Taurolidin, Tazaroten, Te- mazepam, Teniposid, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Ter- butalin, Terfenadin, Terlipressin, Tertatolol, Tetracycli- ne, Tetryzolin, Theobromin, Theophyllin, Butizin, Thiama- zol, Phenothiazine, Thiotepa, Tiagabin, Tiaprid, Propion- säurederivate, Ticlopidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tioxolon, Tiropramid, Tizanidin, Tolazolin, Tol- butamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Topotecan, Tora- semid, Antiöstrogene, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromin, Trapidil, Trazodon, Triamcinolon und Tri- amcinolonderivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triprolidin, Tri- fosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Troxerutin, Tulobuterol, Tyramin, Tyrothricin, Urapidil, Ursodeoxychol-

saure, Chenodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valproinsäure, Vancomycin, Vecuroniumchlorid, Venlafaxin, Verapamil, Vida- rabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincri- stin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Warfarin, Xantinolnicotinat, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zido- vudin, Zolmitriptan, Zolpidem, Zoplicon, Zotepin und der- gleichen.

Beispiele besonders bevorzugter Wirkstoffe sind Anal- getika, wie Tramadol oder Morphin, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, wie 5-Aminosalicyl- säure, Corticosteroide, wie Budesonid, Protonenpumpen-Inhi- bitoren, wie Omeprazol, Virusstatika, wie Acyclovir, Lipid- senker, wie Simvastatin oder Pravastatin, H2-Blocker, wie Ranitidin oder Famotidin, Antibiotika, wie Amoxicillin und/ oder Clavulansäure, und ACE-Hemmer, wie Enalapril oder Am- lodipin.

Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate ver- wendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können so- wohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diaste- reoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Das im Gemisch mit dem Wirkstoff, d. h. im Kern der überzogenen Teilchen vorhandene Polymer kann grundsätzlich ein beliebiges, in Magen-und Darmsaft im wesentlichen un- lösliches Polymer sein, das sich zur Matrixretardierung eignet. Vorzugsweise kann ein Polymer verwendet werden, das im Magen-und/oder Darmsaft quellbar und/oder erodierbar ist. Geeignete Materialien, beispielsweise Celluloseether

wie Ethylcellulose, Celluloseester wie Celluloseacetat, und insbesondere Polymere und Copolymere von Acryl-und/oder Methacrylsäureestern, sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt sind in der Regel Polymere mit vergleichsweise geringer Permeabilität. Besonders bevorzugt sind Copolymerisate aus Acryl-und Methacrylsäureestern, in denen die Esterreste vorzugsweise Methyl-und Ethylgruppen sein können ; vorzugs- weise können sie einen geringen Gehalt an quartären Ammo- niumgruppen von bis zu etwa 1 : 20 im molaren Verhältnis zu den übrigen neutralen (Meth) acrylsäureestern aufweisen.

Beispiele besonders geeigneter Polymere sind Eudragit@ NE und insbesondere Eudragit@ RS (Rohm & Haas, Japan). Ge- wünschtenfalls kann auch ein Gemisch zweier oder mehrere solcher Polymere verwendet werden. Gewünschtenfalls kann das Gemisch aus Wirkstoff und magen-und darmsaftunlösli- chem Polymer auch Polymere, die in verdünnten Säuren und/ oder bei neutralem pH löslich sind, oder andere Hilfsstoffe enthalten, um die Freisetzungseigenschaften zu modifizie- ren. Als Zusätze eignen sich beispielsweise Eudragit@ E, Eudragit@ L, Eudragit@ S (Rohm & Haas, Japan) sowie Schel- lack, Polyethylenglykole, Weichmacher und wasserlösliche Polymere, wie Chitosane. Im allgemeinen ist es bevorzugt, höchstens bis zu etwa 35 Gew.-%, bezogen auf den wirkstoff- haltigen Kern, an solchen Zusätzen zu verwenden, wobei der Anteil solcher Zusätze-falls vorhanden-beispielsweise etwa 1-20 Gew.-% betragen kann. Dementsprechend kann der wirkstoffhaltige Kern Wirkstoff und magen-und darmsaftun- lösliches Polymer in einer Gesamtmenge von vorzugsweise mindestens etwa 65 Gew.-%, beispielsweise etwa 80-99 Gew.- %, enthalten oder insbesondere auch ausschliesslich aus Wirkstoff und magen-und darmsaftunlöslichem Polymer beste- hen.

Die Menge an magen-und darmsaftunlöslichem Polymer im Kern der überzogenen Teilchen, kann je nach gewünschter Retardierung und je nach verwendetem Polymer und Wirkstoff variieren. Die optimale Menge kann vom Fachmann fallweise leicht anhand einiger Versuche ermittelt werden. Im allge- meinen genügt jedoch bereits eine Polymermenge von etwa 2- 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 4-15 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, bzw. etwa 2-18 Gew.-%, vorzugsweise etwa 4-14 Gew.-%, bezogen auf die überzogenen Teilchen, wobei aber auch höhere Mengen durchaus möglich sind.

Das im Überzug der umhüllten Teilchen vorhandene Po- lymer kann grundsätzlich ebenfalls ein beliebiges, in Ma- gen-und Darmsaft im wesentlichen unlösliches Polymer sein, das sich als Überzugsmaterial zur Retardierung eignet. Vor- zugsweise kann ein Polymer verwendet werden, das im Magen- und/oder Darmsaft quellbar und/oder erodierbar ist. Geeig- nete Materialien, beispielsweise Celluloseether wie Ethyl- cellulose, Celluloseester wie Celluloseacetat, und insbe- sondere Polymere und Copolymere von Acryl-und/oder Meth- acrylsäureestern, sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt sind in der Regel Polymere mit vergleichsweise geringer Permea- bilität. Besonders bevorzugt sind Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern, in denen die Esterreste vorzugs- weise Methyl-und Ethylgruppen sein können ; gewünschten- falls können sie einen geringen Gehalt an quartären Ammo- niumgruppen von bis zu etwa 1 : 20 im molaren Verhältnis zu den übrigen neutralen (Meth) acrylsäureestern aufweisen, wo- bei aber meist solche Polymere bevorzugt sind, die keine Ammoniumgruppen enthalten. Beispiele besonders geeigneter Polymere sind Eudragit@ RS und insbesondere Eudragit@ NE (Rohm & Haas, Japan). Gewünschtenfalls können auch zwei oder mehrere solche Polymere im gleichen oder in separaten

Überzügen verwendet werden. Gewünschtenfalls kann der Über- zug neben magen-und darmsaftunlöslichem Polymer auch ma- gensaftlösliche und/oder darmsaftlösliche Materialien bei- spielsweise Schellack, Polyethylenglykole, Chitosane oder vorzugsweise enterische Polymere, wie Eudragit@ L oder Eu- dragitE S (Rohm & Haas, Japan), enthalten, um die Freiset- zungseigenschaften zu modifizieren. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, höchstens bis zu etwa 35 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Überzugsmaterialien, an solchen Ma- terialien zu verwenden, wobei der Anteil solcher Materia- lien-falls vorhanden-beispielsweise etwa 1-20 Gew.-% betragen kann. Dementsprechend kann der Überzug einen An- teil an magen-und darmsaftunlöslichem Polymer von vorzugs- weise mindestens etwa 65 Gew.-%, beispielsweise etwa 80-99 Gew.-%, enthalten oder insbesondere auch ausschliesslich aus einem oder mehreren magen-und darmsaftunlöslichen Po- lymeren bestehen.

Die Menge an magen-und darmsaftunlöslichem Polymer im Überzug der umhüllten Teilchen, kann ebenfalls je nach gewünschter Retardierung und je nach verwendetem Polymer und Wirkstoff variieren. Die optimale Menge kann vom Fach- mann fallweise leicht anhand einiger Versuche ermittelt werden. Im allgemeinen genügt jedoch bereits eine Polymer- menge von etwa 2-30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 4-15 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, bzw. etwa 2-18 Gew.-%, vorzugs- weise etwa 4-14 Gew.-%, bezogen auf die überzogenen Teil- chen, wobei aber auch höhere Mengen durchaus möglich sind.

Gewünschtenfalls kann der Kern und/oder der Überzug der umhüllten Teilchen übliche Hilfsstoffe als Zusätze ent- halten, beispielsweise einen Weichmacher wie Triethylcitrat und/oder ein Gleitmittel wie Talkum und/oder Glycerinmono-

stearat. Vorzugsweise kann in diesen Fällen der Kern der umhüllten Teilchen einen Weichmacher, wie Triethylcitrat, in einer Menge von beispielsweise etwa 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die umhüllten Teilchen, und/oder der Überzug ein Gleitmittel, wie Talkum, in einer Menge von beispiels- weise etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die umhüllten Teilchen, enthalten.

Weitere bevorzugte Aspekte der erfindungsgemässen Zu- sammensetzung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der neuen Zusammensetzung, welches dadurch ge- kennzeichnet ist, dass man den pharmazeutischen Wirkstoff mit einem in Magen-und Darmsaft unlöslichen Polymer so vermischt und zu einer Masse kompaktiert, dass die kompak- tierte Masse einen mittleren inneren Porendurchmesser von höchstens 35 (J. m, vorzugsweise höchstens 20 (J. m, besitzt, dass man die kompaktierte Masse zu Teilchen zerkleinert und die Teilchen mit einem in Magen-und Darmsaft unlöslichen Polymer überzieht, und dass man, gewünschtenfalls, die überzogenen Teilchen in eine geeignete Darreichungsform bringt.

Die einzelnen Verfahrensschritte können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise kann jedoch das Vermischen von Wirkstoff und magen-und darm- saftunlöslichem Polymer durch Granulation erfolgen, indem man den Wirkstoff, der z. B. in Form eines Pulvers vorliegen kann, mit einer Dispersion oder Lösung des Polymers (z. B. einer 30% igen wässrigen Dispersion von Eudragit@ RS) be- feuchtet und das Gemisch in an sich bekannter Weise granu-

liert und trocknet. Als Polymerdispersionen oder-lösungen eignen sich Dispersionen und Lösungen in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln. Allfällige weitere Zusätze oder Hilfsstoffe können je nach Art der Materialien entweder zu- sammen mit dem Wirkstoff befeuchtet oder als Lösung oder Dispersion zugegeben werden. Vorzugsweise kann die Granu- lierung unter hohem Energieeintrag, beispielsweise durch Rühren mit hoher Geschwindigkeit, erfolgen, um die Schütt- dichte zu erhöhen, d. h. das Wirkstoff/Polymer-Gemisch zu verdichten. Hierzu eignen sich beispielsweise die bekannten Vakuumgranulatoren der Firmen Colette (Grossbritannien), Zanchetta (Italien) und Bohle (Deutschland). Vorzugsweise ist dabei der Energieeintrag so hoch, dass sich das Granu- lat während der z. B. etwa 10-bis 20-minütigen Befeuchtung um mindestens etwa 1°C, beispielsweise etwa 1-5°C, erwärmt.

Die anschliessende Trocknung kann in an sich bekannter Wei- se, z. B. unter Vakuum oder mittels Konvektionstrocknung, erfolgen.

Die anschliessende Verdichtung des Gemisches (z. B. eines Granulates) aus Wirkstoff, magen-und darmsaftunlös- lichem Polymer und allfälligen weiteren Zusätzen kann eben- falls in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mittels ei- nes Walzenkompaktors wie beispielsweise einem Pharmapaktor L200/50P der Firma Bepex Hosokawa (Japan) oder einer Wal- zenpresse vom Typ 250/100/3 der Firma Gerteis (Schweiz), erfolgen. Die Spaltbreite der Walzen kann beispielsweise zwischen etwa 0,2 und 3,5 mm liegen. Vorzugsweise kann der anliegende Pressdruck bei der Kompaktierung mindestens etwa 5 kN, beispielsweise etwa 5-30 kN, pro cm Presslänge betra- gen. Ferner ist es im allgemeinen bevorzugt, bei der Kom- paktierung einen höheren Pressdruck anzuwenden, als bei ei- ner allfälligen späteren Tablettierung. Mit diesen Massnah-

men können Poren mit einem inneren Porendurchmesser von mehr als 35 u. m praktisch völlig eliminiert und das Wirk- stoff/Polymer-Gemisch so stark verdichtet werden, dass des- sen Dichte um mindestens 10%, häufig um 50% und mehr, über der Schüttdichte der Ausgangssubstanz liegt.

Das erhaltene Kompaktat, d. h. das verdichtete Wirk- stoff/Polymer-Gemisch, kann anschliessend in an sich be- kannter Weise auf die gewünschte Teilchengrösse, die vor- zugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 3,0 mm liegen kann, zerkleinert werden. Gemäss einer bevorzugten Variante kann dies dadurch erfolgen, dass das Kompaktat über einen geeig- neten Sieb, beispielsweise ein Rotationssieb, gebrochen und die Kompaktatteilchen auf die gewünschte Teilchengrösse eingestellt werden. Hierbei entstehen meist unregelmässig geformte, nicht-sphärische Teilchen. Wie bereits oben er- wähnt, haben jedoch Form und Grosse der Teilchen der erfin- dungsgemässen Zusammensetzungen praktisch keinen Einfluss auf deren Freisetzungsverhalten, so dass keine separaten Massnahmen zur Bildung annähernd sphärischer Teilchen er- forderlich sind. Die üblicherweise verwendete Kennzahl zur Umschreibung des Formfaktors von Partikeln ist die Sphäri- zität nach Wadell, welche das Verhältnis der Oberfläche der volmengleichen Kugel zu der tatsächlich ermittelten Ober- fläche darstellt. Während ideal sphärische Partikel eine Sphärizität von 1 besitzen, können-im Gegensatz zu den vorbekannten Formulierungen-erfindungsgemäss ohne weite- res auch Teilchen mit einer Sphärizität von beispielsweise weniger als 0, 9 oder auch weniger als 0,8 verwendet werden.

Selbstverständlich ist eine höhere Sphärizität nicht nach- teilig. Dennoch kann gesagt werden, dass eine hohe Sphäri- zität erfindungsgemäss nicht erforderlich ist und dass die erfindungsgemäss verwendeten überzogenen Teilchen meist

mehrheitlich (d. h. zu über 50% der Teilchen) eine Sphärizi- tät von weniger als 0,9 oder sogar von weniger als 0,8 auf- weisen können.

Die Umhüllung der kompaktierten Teilchen mit einem in Magen-und Darmsaft unlöslichen Polymer kann ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Trommel-Coating oder vorzugsweise durch Wirbelschicht-Coa- ting. Vorzugsweise kann hierbei eine wässrige Dispersion des Polymers, beispielsweise eine 40% ige wässrige Disper- sion von Eudragit NE, verwendet werden. Gewünschtenfalls können dem Uberzugsmaterial weitere Substanzen zugesetzt werden, beispielsweise Chitosan, ein enterisches Polymer, ein Gleitmittel wie Talkum oder ein Antischaummittel. Die Trocknung der überzogenen Teilchen kann bei üblichen Tempe- raturen und gegebenenfalls im Vakuum erfolgen.

Die erhaltenen überzogenen Teilchen können gewünsch- tenfalls in an sich bekannter Weise und unter Verwendung üblicher Tablettierhilfsstoffe, wie Bindemittel, Sprengmit- tel, Gleitmittel und dergleichen, zu Tabletten verarbeitet werden. Diese zeichnen sich u. a. dadurch aus, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit im wesentlich unabhängig von dem bei der Tablettierung angewendeten Pressdruck und von der Härte der Tablette ist und dass sie ohne signifikante Veränderung des Freisetzungsverhaltens teilbar sind. Vor- zugsweise kann bei der Tablettierung eine elastische, druckabsorbierende und im Magen rasch zerfallende äussere Tablettenphase verwendet werden. Retardtabletten, die im Magen rasch, z. B. innert weniger als 30 Sekunden, zerfal- len, sind insbesondere dann erwünscht, wenn die Verweilzeit im Magen möglichst kurz sein soll. Als besonders geeignete Tablettierhilfsstoffe hat sich eine Kombination von mikro-

kristalliner Cellulose, wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon und quervernetztem wasserunlöslichem Polyvinylpyrrolidon erwiesen. Vorzugsweise kann hierbei die mikrokristalline Cellulose und das wasserlösliche Polyvinylpyrrolidon zuerst zu einem Hilfsgranulat verarbeitet und dann zusammen mit den überzogenen Teilchen und dem quervernetzten Polyvinyl- pyrrolidon zu Tabletten verpresst werden. Die Herstellung des Hilfsgranulates kann beispielsweise in einem Wirbel- schichtgranulator WSG der Firma Glatt (Schweiz) oder einem Wirbelschichtgranulator HKC der Firma BWI (Deutschland) durchgeführt werden. Der Anteil an Tablettierhilfsstoffen, bezogen auf die Gesamtformulierung, kann beispielsweise et- wa 3 bis 90 Gew.-% oder mehr, insbesondere etwa 20 bis 60 Gew.-%, betragen. Gewünschtenfalls kann der Anteil an Ta- blettierhilfsstoffen sehr niedrig gehalten werden, was ins- besondere bei hoch dosierten Wirkstoffen von Vorteil ist, während bei niedrig dosierten Wirkstoffen in der Regel hö- here Anteile an Hilfsstoffen von bis zu etwa 90 Gew.-% oder mehr verwendet werden, um eine übliche Tablettengrösse zu erhalten. Gewünschtenfalls können erfindungsgemäss Tablet- ten mit einem hohen Wirkstoffanteil von über 90 Gew.-% oder sogar über 95 Gew.-% und dennoch guter Retardierung erhal- ten werden. Gemäss einem weiteren bevorzugten Aspekt können die erfindungsgemäss erhaltlichen überzogenen wirkstoffhal- tigen Teilchen insbesondere auch mit weniger als 3 Gew.-% an Tablettierhilfsstoffen, bezogen auf die gesamte Tablet- tenformulierung, oder sogar völlig ohne Tabettierhilfsstof- fe zu Tabletten verpresst werden. Eine dabei gelegentlich auftretende, geringfügige Verschlechterung der Retardierung kann ohne weiteres durch eine geringfügig höhere Menge an Überzug in den wirkstoffhaltigen Teilchen kompensiert wer- den.

Die überzogenen Teilchen können gewünschtenfalls auch als solche oral verabreicht oder in an sich bekannter Weise zu anderen Verabreichungsformen wie Dragées, Kapseln, Film- tabletten, Disperstabletten, Lingualdisperstabletten, Brau- setabletten, Sachets, Trockensäfte, Suppositorien und der- gleichen verarbeitet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele wei- ter veranschaulicht. Als Antischaumemulsion wurde jeweils Simethicone Emulsion USP, enthaltend 28,5 Gew.-% Dimethicon (ein Siliconöl), 1,5 Gew.-% Kieselsäure, 3 Gew.-% Methyl- cellulose, 0,1 Gew.-% Sorbinsäure und 66,9 Gew.-% Wasser, verwendet (Angaben betreffend die Zusammensetzung der Ge- samtformulierungen beziehen sich jeweils nur auf den Fest- stoffanteil). Eudragit@ RS30D ist eine 30% ige wässrige Dis- persion von Eudragit@ RS, und Eudragit@ NE40D ist eine 40% ige wässrige Dispersion von Eudragit@ NE (Rohm & Hass, Japan). Eudragit@ E 12,5 ist eine 12,5% ige Lösung von Eu- dragitX E in Isopropanol/Aceton (60 : 40), und Eudragit@ S 12,5 ist eine 12,5% ige Lösung von Eudragit@ S in Isopropa- nol (Rohm & Hass, Japan). Kollidon K90 (Hoechst, Deutsch- land) ist ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekularge- wicht von etwa 90'000. Kollidon CL (Hoechst, Deutschland) ist ein quervernetztes wasserunlösliches Polyvinylpyrroli- don.

Beispiel 1 Tablettenformulierung von 5-Aminosalicylsäure, ent- haltend pro Tablette : 5-Aminosalicylsäure 500,00 mg Eudragit RS 25,00 mg Triethylcitrat 5,00 mg Kompaktat-Teilchen insgesamt 530,00 mg

Eudragit NE 23,85 mg Talkum 12,67 mg Simethicone Emulsion USP 0,48 mg überzogene Teilchen insgesamt 567,00 mg mikrokristalline Cellulose 144,06 mg Kollidon K90 8,94 mg Kollidon CL 40,00 mg Tablette insgesamt 760,00 mg Zur Herstellung von 350'000 Tabletten werden 175 kg 5-Aminosalicylsäure in einem 400 1-Vakuumgranulator Roto P./F der Firma Zanchetta (Italien) innert 10-20 Minuten mit einer wässrigen Dispersion aus 29,167 kg Eudragit RS30D (enthaltend 8,750 kg Eudragit RS), 1,750 kg Triethylcitrat und 7,65 kg Wasser befeuchtet und unter hohem Energieein- trag (durch Rühren mit hoher Geschwindigkeit, wobei sich das Gemisch um 4°C erwärmt) verdichtet. Das erhaltene Gra- nulat wird anschliessend mittels Konvektionstrocknung bei 50-90°C getrocknet, bis der Restwassergehalt kleiner als 1 Gew.-% ist. Danach wird das getrocknete Granulat mittels einer Walzenpresse Typ 250/100/3 der Firma Gerteis (Schweiz) bei einem anliegenden Pressdruck von 15-20 kN pro cm Presslänge und einer Spaltbreite der Walzen von 2,0 0,5 mm weiter verdichtet. Die bei der Kompaktierung erhal- tene Schülpe wird über ein Rotationssieb gebrochen und das entstandene Kompaktat auf eine Teilchengrösse von 0,6-1,25 mm eingestellt.

Dieses fraktionierte Kompaktat wird anschliessend mit einer wässrigen Suspension aus 20,869 kg Eudragit NE40D (enthaltend 8,348 kg Eudragit NE), 4,435 kg Talkum, 509,0 g einer 33% igen Antischaumemulsion (Simethicone Emulsion USP) und 20,867 kg Wasser lackiert. Um die elektrostatische Auf-

ladung bei diesem Vorgang möglichst gering zu halten, wird periodisch weiteres Talkum (ingesamt 2,765 kg) auf das Kom- paktat gegeben.

In einem Wirbelschichtgranulator vom Typ HKC der Fir- ma BWI (Deutschland) werden 50,421 kg mikrokristalline Cel- lulose mit einer Lösung aus 3,129 kg Kollidon K90 in 35,000 kg Wasser granuliert. Anschliessend wird das lackierte und fraktionierte Kompaktat (198,450 kg) mit dem erhaltenen Granulat (53,550 kg) und 14,000 kg Kollidon CL vermischt und unter einem Druck von 25-45 kN zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 13,5 mm, einer Höhe von 4,5 mm und einer Masse von 760 mg verpresst. Die erhaltenen Tabletten haben eine Härte von mehr als 0,8 N pro mm2 Bruchfläche.

Beispiel 2 Zur Untersuchung des Freisetzungsverhaltens von in analoger Weise zu Beispiel 1 hergestellten Tabletten von 5- Aminosalicylsäure wurden die nachfolgend beschriebenen Ver- suche durchgeführt. Die Wirkstofffreisetzung wurde jeweils mit einem Sotax AT7 (Paddle-Methode) der Firma Sotax (Schweiz) gemäss Europäischer Pharmakopöe und US-Pharmako- pöe gemessen. a) In zwei Chargen erhaltene Tabletten mit einer ma- ximalen Teilchengrösse der überzogenen Wirkstoffteilchen von 1000 pm (Charge I) bzw. 700 pm (Charge II) wurden bei pH 1,2 (0,1 N Salzsäure) auf ihre Freisetzungsgeschwindig- keit untersucht. Die in Tabelle 1 zusammengestellten Ergeb- nisse zeigen, dass die Teilchengrösse praktisch keinen Ein- fluss auf Freigabewerte der erfindungsgemässen Formulierung hat, während die Freisetzung aus herkömmlichen überzogenen Granulaten in der Regel von der Oberfläche und der Teil- chengrösse abhängig ist.

Tabelle 1 Zeit Freigabe [%] [min.] Charge 1 (1000 m) Charge II (700 m) 30 24 ; 9 25,3 60 38, 8 38,9 90 49, 7 49,7 120 58, 8 58,3 150 66, 5 65,7 180 72, 9 72,0 210 78, 2 77,4 240 82, 5 81,7

b) Tabletten gemäss Charge I von Absatz a) wurden 24 h bei 50°C bzw. 65 h bei 60°C getempert und dann deren Wirkstofffreigabe im Vergleich zu ungetemperten Tabletten in ICH-Phosphatpuffer pH 6,8 untersucht. Wie die in Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse zeigen, wird die Wirkstoff- freigabe auch von der Art und den Bedingungen der Temperung fast nicht beeinflusst.

Tabelle 2 Zeit Freigabe [%] [min.] ungetempert 24 h/50°C 65 h/60°C 30 19,2 18,7 19,0 60 34,5 33,4 34,0 90 47,2 45,6 46,4 120 57,6 55,7 56,7 150 66,2 64,2 65,2 180 73,0 71,1 72,1 210 78,6 76,9 77,8 240 82, 8 81, 2 82,1

c) Tabletten gemäss Charge I von Absatz a) wurden halbiert und dann deren Wirkstofffreigabe im Vergleich zu ganzen Tabletten bei pH 1,2 (0,1 N Salzsäure) untersucht.

Die in Tabelle 3 zusammengestellten Ergebnisse zeigen, dass die Retardierung durch die Halbierung der Tabletten nicht beeinträchtigt wird.

Tabelle 3 Zeit Freigabe [%] [min.]. ganze Tablette halbe Tablette 30 24,9 24,0 60 38,8 38,2 90 49,7 49,0 120 58,8 58,1 150 66,5 65,7 180 72,9 71,8 210 78,2 77,4 240 82, 5 81,4

d) In analoger Weise zu Beispiel 1 wurden 3 Chargen von 5-Aminosalicylsäure-Tabletten mit einer Tablettenhärte von 80 N, 120 N bzw. 170 N (gemäss Härtetestgerät der Firma Kraemer, Deutschland) hergestellt. Wie die in Tabelle 4 zu- sammengestellten Freigabewerte in ICH-Phosphatpuffer pH 6,8 zeigen, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit auch durch die Tablettenhärte kaum beeinflusst.

Tabelle 4 Zeit Freigabe [%] [min.] 80 N 120 N 170 N 30 17,5 18,7 19,4 60 32,5 33,4 34,0 90 46,2 45,6 47,4 120 55,6 55,7 57,7 150 65,2 64,2 65,2 180 71,0 71,1 72,1 210 75, 5 76,9 76,8 240 81, 8 81, 2 82,0

e) In analoger Weise zu Beispiel 1 wurden 2 Chargen von 5-Aminosalicylsäure-Tabletten hergestellt, wobei aber 25 Gew.-% bzw. 50 Gew.-% an äusseren Tablettierhilfsstof- fen, bezogen auf die gesamte Tablettenformulierung, verwen- det wurden. Die in Tabelle 5 zusammengestellten Freigabe- werte bei pH 1,2 (0,1 N Salzsäure) zeigen, dass die Wirk- stofffreisetzung auch durch die Menge an Tablettierhilfs- stoffen kaum beeinflusst wird.

Tabelle 5 Zeit Freigabe [%] [min.] 25% Tablettierhilfsstoffe 50% Tablettierhilfsstoffe 30 24,9 23,8 60 38,8 37,2 90 49,7 48,1 120 58,8 57,5 150 66,5 66,0 180 72,9 71,9 210 78,2 77,4 240 82, 5 82,4

Beispiel 3 Tablettenformulierung von Tramadol-Hydrochlorid, ent- haltend pro Tablette : Tramadol-Hydrochlorid 100,00 mg Eudragit RS 10,00 mg Triethylcitrat 2,00 mg Kompaktat-Teilchen insgesamt 112,00 mg Eudragit NE 5,60 mg Talkum 2,00 mg Simethicone Emulsion USP 0,66 mg überzogene Teilchen insgesamt 120,26 mg mikrokristalline Cellulose 170,00 mg Kollidon K90 14,74 mg Kollidon CL 15,00 mg Tablette insgesamt 320,00 mg Zur Herstellung von 350'000 Tabletten werden 35,0 kg Tramadol-Hydrochlorid in analoger Weise zu Beispiel 1 mit einer wässrigen Dispersion aus 11,67 kg Eudragit RS30D (enthaltend 3,5 kg Eudragit RS), 700 g Triethylcitrat und ca. 2,0 kg Wasser befeuchtet, granuliert, bei 80°C getrock-

net, kompaktiert und fraktioniert (Pressdruck 15-35 kN/cm, Teilchengrösse 0,6-1,25 mm). Auf dieses Kompaktat wird in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4,9 kg Eudragit NE40D (enthaltend 1,96 kg Eudragit NE), 700 g Tal- kum, 700g einer 33% igen Simethicone Emulsion USP und 4,4 kg Wasser ein Lacküberzug aufgebracht. Anschliessend wird die- ses überzogene Kompaktat in analoger Weise zu Beispiel 1 mit 5,250 kg Kollidon CL und einem Granulat aus 59,5 kg mi- krokristalliner Cellulose und 5,166 kg Kollidon K90 ge- mischt und zu Tabletten mit einer Masse von 320 mg ver- presst.

In analoger Weise können 420 mg-Tabletten mit einem höheren Gehalt von z. B. 200 mg an Tramadol-Hydrochlorid un- ter Verwendung einer entsprechend geringeren Menge an Gra- nulat aus mikrokristalliner Cellulose und Kollidon K90 bei der Tablettierung erhalten werden.

Beispiel 4 Tablettenformulierung von Morphin-Hydrochlorid, ent- haltend pro Tablette : Morphin-Hydrochlorid 20,00 mg Eudragit RS 5,00 mg Eudragit E 0,50 mg Triethylcitrat 1,00 mg Kompaktat-Teilchen insgesamt 26,50 mg Eudragit NE 5,00 mg Talkum 1,00 mg Simethicone Emulsion USP 0,33 mg Eudragit S 1,00 mg überzogene Teilchen insgesamt 33,83 mg mikrokristalline Cellulose 51,50 mg Kollidon K90 5,67 mg

Kollidon CL 9,00 mg Tablette insgesamt 100,00 mg Die Herstellung erfolgt in analoger Weise zu den Bei- spielen 1 und 2, wobei aber bei der Granulierung zum Ge- misch aus Morphin-Hydrochlorid, Eudragit RS und Triethylci- trat noch Eudragit E 12,5 zugesetzt und nach der Lackierung mit Eudragit NE, Talkum und Simethicone Emulsion die über- zogenen wirkstoffhaltigen Teilchen noch mit Eudragit S 12,5 besprüht werden.

Beispiel 5 Tablettenformulierung von 5-Aminosalicylsäure, ent- haltend pro Tablette : 5-Aminosalicylsäure 750,00 mg Eudragit RS 37,50 mg Triethylcitrat 7,50 mg Kompaktat-Teilchen insgesamt 795,00 mg Eudragit NE 31,80 mg Talkum 15,56 mg Simethicone Emulsion USP 0,64 mg überzogene Teilchen insgesamt 843,00 mg Kollidon CL 50,00 mg Tablette insgesamt 893,00 mg Die Herstellung erfolgt in analoger Weise zu Beispiel 1. In analoger Weise können auch Tabletten ohne Tablettier- hilfsstoffe, d. h. ohne Verwendung von Kollidon CL bei der Tablettierung, hergestellt werden.

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