La présente invention concerne une préparation pharma- ceutiquement stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale.

L'oxaliplatine (Dénomination Commune Internationale) est un isomère optique préparé en 1978 par Y. Kidani parmi un mélange de dérivés du diaminocyclohexane (dach- platine), à savoir le complexe cis-oxalato du platine II du trans-1-1 ,2-diaminocyclohexane ou selon "Who Drug In¬ formation", vol. 1, no 4, 1987, le (oxalato(2-)0,0' ) pla¬ tine de la (1R,2R)-1 ,2-cyclohexane-diamine-N,N' . Ce compo¬ sé complexe du platine est connu pour présenter une acti¬ vité thérapeutique comparable, voire supérieure, à celle des autres composés complexes connus du platine, tel que le cisplatine par exemple.

Comme ce dernier, l'oxaliplatine est un agent antinéo- plasique cytostatique utilisable dans le traitement théra¬ peutique de divers types de cancers, et plus particulière¬ ment ceux du colon, des ovaires, des voies respiratoires supérieures, et les cancers épidermoïdes, ainsi que des tumeurs à cellules germinales (testicules, médiastin, glande pinéale,etc.. ) . En plus des exemples mentionnés ci- dessus de l'utilisation de l'oxaliplatine, on peut en outre citer les cancers du colon résistant aux pyrimi- dines, cancers du poumon non à petites cellules, lymphomes non Hodgkiniens, cancers du sein, cancers des voies aéro- digestives supérieures, mélanomes malins, hépatocarci-

nomes, cancers urothéliaux, cancers de la prostate, etc.. et de manière plus éparse d'autres types de tumeurs solides.

Actuellement, au stade des essais pré-cliniques et cliniques, l'oxaliplatine est présentée de préférence sous forme d'un lyophilisât pour perfusion en flacon, dont la préparation injectable est reconstituée avant administra¬ tion avec de l'eau pour préparations injectables (ppi) ou du glucose à 5% isotonique, puis dilué dans un soluté glu¬ cose à 5%, pour pouvoir ensuite être administré par voie intraveineuse en perfusion.

Or, une telle présentation implique un procédé de fa¬ brication (lyophilisation) qui est relativement complexe et coûteux, ainsi qu'une opération de reconstitution au moment de l'usage qui est délicate et nécessite une atten¬ tion particulière. De plus, il s'est avéré qu'en pratique cette technique pouvait présenter des risques d'une mau¬ vaise manipulation lors de la reconstitution extemporanée de la solution; en effet, il est courant d'utiliser pour reconstituer des préparations pharmaceutiques injectables à partir de lyophilisats, ou pour diluer des préparations liquides, une solution.de NaCl 0,9%; or, l'utilisation par erreur d'une telle solution dans le cas de la forme lyo¬ philisée de l'oxaliplatine serait très dommageable pour ce principe actif qui forme un précipité (dérivé dichloro- dach-platine) avec le NaCl et conduit à la dégradation rapide dudit produit.

Ainsi, pour éviter tout risque de manipulation erron- née et fournir au médecin ou à l'infirmière une prépara¬ tion d'oxaliplatine qui soit utilisable sans nécessiter

les manipulations précitées, on a cherché à obtenir une solution injectable d'oxaliplatine prête à l'emploi, et qui reste en outre pharmaceutiquement stable avant utili¬ sation pendant une durée acceptable selon les standards en vigueur, plus simple et moins coûteuse à fabriquer que le lyophilisât, tout en présentant une pureté chimique (pas d' isomérisation) et une activité thérapeutique équiva¬ lentes à celles du lyophilisât reconstitué. Ceci constitue le but de la présente invention.

Les présents inventeurs ont pu montrer que ce but pou¬ vait être atteint, et ceci de manière tout à fait surpre¬ nante et inattendue, en utilisant comme forme galénique pour administration par voie parenterale une solution aqueuse de l'oxaliplatine, dont la concentration en prin¬ cipe actif et le pH se situent dans des plages de valeurs respectives bien déterminées, et qui soit libre de tout agent acide ou alcalin, de tampon ou d'autre additif. Il a notamment été constaté que des solutions aqueuses d'oxali¬ platine ayant une concentration inférieure à environ 1mg/ml ne sont pas suffisamment stables.

En conséquence, l'objet de la présente invention consiste en une préparation pharmaceutiquement stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale constituée par une solution d'oxaliplatine dans l'eau en une concentration de 1 à 5 mg/ml et dont le pH est de 4,5 à 6, la teneur en oxaliplatine dans la préparation repré¬ sentant au moins 95% de la teneur initiale et la solution restant limpide, incolore et exempte de précipité après conservation pendant une durée pharmaceutiquement accep¬ table. Cette préparation est libre de tous autres consti-

tuants, et ne devrait en principe pas contenir plus de 2% environ d' impuretés.

De préférence, la concentration dans l'eau de l'oxali¬ platine est d'environ 2 mg/ml, et le pH de la solution a une valeur moyenne d'environ 5,3.

La stabilité de la solution aqueuse de l'oxaliplatine a pu être également confirmée par la mesure du pouvoir ro- tatoire spécifique, dont la valeur se situe entre +74,5° et +78,0°.

Ainsi, il faut comprendre ici l'expression "stable pharmaceutiquement" également en ce qui concerne la stabi¬ lité du pouvoir rotatoire spécifique de l'oxaliplatine, c'est-à-dire la pureté optique de la solution (pas d'iso- mérisation) . D'autre part, la durée "pharmaceutiquement acceptable" pendant laquelle la préparation selon 1'inven¬ tion doit rester stable doit être comprise ici comme cor¬ respondant aux standards généralement admis dans le do¬ maine, c'est-à-dire par exemple pendant environ 3 à 5 ans à température ambiante ou à température du réfrigérateur.

La fabrication de la préparation selon l'invention peut être effectuée de préférence par dissolution de l'oxaliplatine dans de.1'eau pour préparations injectables (ppi), éventuellement sous agitation contrôlée et pré¬ chauffage à environ 40°C, et suivie par une filtration de clarification et une ou plusieurs filtrations de stérili¬ sation. Après remplissage et fermeture du conditionnement primaire choisi, la préparation peut encore être stérili¬ sée par une étape d'autoclavage.

De préférence, la préparation selon l'invention est sous la forme d'une solution aqueuse d'oxaliplatine prête

à 1'emploi et contenue dans un récipient fermé hermétique¬ ment.

Selon une forme particulière de l'invention, la prépa¬ ration selon l'invention est présentée sous la forme d'une dose active unitaire injectable par perfusion de 50 ou de 100 mg d'oxaliplatine dans une quantité d'eau pour prépa¬ rations injectables (ppi) choisie selon la concentration désirée.

Cette dose est avantageusement contenue dans un flacon en verre neutre pour usage pharmaceutique, fermé par un bouchon dont au moins la surface s'étendant à 1'intérieur du flacon est inerte vis-à-vis de la solution aqueuse d'oxaliplatine, l'espace entre ladite solution et ledit bouchon étant éventuellement rempli d'un gaz inerte.

Le récipient fermé hermétiquement peut également être, par exemple, une poche souple pour perfusion, une ampoule ou encore un élément constitutif d'un dispositif de perfu¬ sion muni d'une micropompe d'injection.

La solution aqueuse d'oxaliplatine peut être adminis¬ trée par voie intraveineuse à l'aide des instruments conventionnels, le cas échéant conjointement à d'autres agents thérapeutiquement actifs ou non, dans des condi¬ tions physico-chimiquement compatibles avec ce dérivé du platine, et conformément aux pratiques ayant cours en thé¬ rapie cancéreuse.

L'oxaliplatine peut être prescrit à des doses de 50 à 200 mg/m2 de surface corporelle, de préférence d'environ 100 à 130 mg/m2 par cycle, la durée de l'administration étant d'environ 2 à 5 heures, les cycles étant en général

espacés de 3 à 5 semaines, et le traitement complet pou¬ vant atteindre 6 à 10 cycles.

L'invention sera maintenant illustrée en référence aux exemples ci-après qui décrivent plus en détails la prépa¬ ration injectable selon l'invention, sa fabrication et sa stabilité dans le temps.

Exemple 1 : Préparation de la solution aqueuse d'oxalipla¬ tine

Dans un récipient thermostabilisable en verre ou en acier inoxydable, on introduit environ le 80% de la quan¬ tité d'eau ppi désirée, dont la température est amenée à 40°C ± 5° sous agitation (800-1200 tpm) .

La quantité d'oxaliplatine nécessaire pour obtenir une concentration par exemple de 2 mg/ml est pesée séparément, puis ajoutée dans l'eau préchauffée. Le récipient de pesage est rincé trois fois avec de l'eau ppi, laquelle est également ajoutée dans le mélange principal. Celui-ci est encore agité à la température précitée pendant 30 min ±5, éventuellement plus longtemps si nécessaire, c'est-à- dire jusqu'à complète dissolution de l'oxaliplatine. Selon une variante, l'eau utilisée peut être soumise à un barbo- tage d'azote pour diminuer sa teneur en oxygène.

La solution est ensuite ajustée à son volume ou son poids souhaité par addition d'eau ppi, puis homogénéisée pendant encore 10 min ±2 (800-1200 tpm), et enfin refroi¬ die jusqu'à environ 30°C, toujours sous agitation. On re¬ cueille à ce stade des échantillons de la solution pour effectuer les tests et contrôles usuels, et on soumet la solution à une filtration aseptique de clarification de

manière connue en soi, et on conserve la solution entre 15 et 30°C avant conditionnement.

De préférence, on utilise comme oxaliplatine de départ un produit apyrogène, de qualité pharmaceutique et opti¬ quement pur (> 99,5%), par exemple tel qu'obtenu par le procédé breveté de Tanaka KK.

Exemple 2 : Conditionnement

La solution aqueuse d'oxaliplatine, par exemple à 2 mg/ml, est ensuite conditionnée de manière aseptique et de préférence sous atmosphère inerte, par exemple d'azote, dans des flacons stérilisés en verre de 50 ml et dépyrogé- néisés.

Pour obtenir une meilleure stabilité de la solution aqueuse d'oxaliplatine, on utilise de préférence du verre neutre de type I.

Comme bouchon, on peut utiliser par exemple des bou¬ chons en Téflon ou en un élastomère à base de butyles ha¬ logènes, éventuellement pourvus d'un revêtement approprié, notamment en polymère fluoré (par exemple du type "Omni- flex" de Helvoet Pharma), de telle sorte qu'au moins la surface s'étendant à .l'intérieur du flacon soit inerte, vis-à-vis de la solution aqueuse d'oxaliplatine.

L'espace entre le bouchon et la solution aqueuse d'oxaliplatine peut éventuellement être rempli d'un gaz inerte, par exemple de l'azote.

Exemple 3 : Tests de stabilité

Des tests de stabilité dans le temps ont été effectués sur des solutions aqueuses d'oxaliplatine obtenues comme décrit précédemment et conservées dans des conditions de conditionnement différentes, plus particulièrement avec deux types de bouchons différents, à savoir :

Bouchon A : "Omniflex"

" A(N) : " (avec espace rempli d'^) " B : "Grey Butyl" ( idem )

Les tests ont été effectués sur 13 semaines et à plu¬ sieurs températures différentes, à savoir 5°C ± 3 (tempé¬ rature du réfrigérateur), 27,5°C +.2,5 (température am¬ biante), 40° (à 75% d'humidité relative) et 50°C pour créer une "accélération artificielle" du phénomène de dé¬ gradation dans le temps de stockage; de plus, le test à 27,5°C a été répété en présence d'une source lumineuse im¬ portante (1100 lux) .

Une des techniques employées est celle couramment pra¬ tiquée dans le domaine de l'art, à savoir par chromatogra- phie liquide à haute performance (CLHP), par exemple selon la méthode décrite dans le J. of the Parenteral Drug Assoc, p. 108-109, 1979, afin notamment d'obtenir par analyse des pics chromatographiques la teneur et le % des impuretés, dont la principale identifiée est dans le cas présent l'acide oxalique. De plus, pour chaque essai, le pH, la couleur et l'opalescence de la solution ont été également mesurées par une méthode classique décrite dans la pharmacopée.

Les résultats obtenus, qui sont résumés sur le Tableau ci-après, démontrent que dans toutes les conditions tes¬ tées la stabilité de la solution aqueuse d'oxaliplatine selon l'invention peut être considérée comme pharmaceuti¬ quement acceptable, les % respectifs d'oxaliplatine et d'impuretés retrouvés, même après plus de 3 mois de conservation à 50°C, étant à des niveaux encore bien infé¬ rieurs à ceux requis, et le pH restant stable. De plus, toutes les solutions sont restées limpides, incolores et exemptes de particules solides visiblement décelables. Enfin, il a également été démontré que les solutions res¬ taient en outre optiquement pures (pas d' isomérisation) , le pouvoir rotatoire de l'oxaliplatine étant mesuré entre environ +75,7° et environ +76,2°, soit largement à l'inté¬ rieur des normes admises (+74,5 °à + 78,0°)

Une autre série de mesures à température ambiante et à 40°C a également confirmé la stabilité de la solution aqueuse d'oxaliplatine sur une période de plus de 10 mois.

Tableau : voir page 10

TABLEAU

Réf. du test (bouchon)

A A(K)

B

A A(K)

3

A A(K)

3

A A( )

3

A

A(I

3