苯并杂环衍生物 技术领域

本发明属于药物化学领域， 具体涉及一种苯并杂环衍生物及其应用。 背景技术 说

KCNQ钾通道为钾离子通道超家族的重要分支� � 目前共发现 KCNQ1~5 五种类型， 其 基因突变与许多遗传性疾病有关 (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience, 2000, 1, 21-30)。其 中， KCNQ1( KvLQT)主要分布于心肌， 50% 的遗传性 LQT综合征与 KCNQ1突变有关。 KCNQ2-5

书

主要分布于中枢神经系统、 内耳 （KCNQ4) 和肌肉组织 （KCNQ5 )。 KCNQ2禾 B KCNQ3 是构 成神经细胞 M 型钾离子通道的分子基础， 良性家族性新生儿惊厥症 （BFNC ) 与 KCNQ2、 KCNQ3基因突变后引起的 M电流下调有关。 KCNQ4高表达于与听觉有关的神经传导通路、 神经核团及内耳毛细胞， 遗传性耳聋症 （DFNA ) 与 KCNQ4基因突变有关。

瑞替加滨化学结构为 Λ/-2-氨基 -4-( 4-氟苯甲基) -氨基甲酸乙酯，对顽固性癫痫的部分性 发作具有显著效果， 于 2011年 6月被美国 FDA批准上市， 作为辅助用药治疗成人癫痫部 分性发作。瑞替加滨对 KCNQ钾通道具有开放作用， 能够有效激活 M型钾电流， 降低神经 元的兴奋性， 具有广谱和有效的抗惊厥作用， 在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效， 对最大电惊厥 （MES)、 由戊四唑 （PTZ)、 Ν-甲基 -D-天冬氨酸 （NM DA)、 印防己毒素、 红 藻氨酸盐、 青霉素、 钾盐镁矾、 音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出 抗惊厥活性 ( Luszczki J丄 Pharmacol Rep, 2009, 61, 197- 216)。

瑞替加滨对神经性疼痛的动物模型表现出有益 效果 （Blackburn-Munro et al, European Journal of Pharmacology, 2003, 460, 109-116)， 提示 KCNQ钾通道开放齐 U可用于治疗疼痛性 疾病。 KCNQ2~5钾通道 RNA在三叉神经节、 背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着 这些通道开放剂可能影响偏头痛的感觉过程 ( Goldstein et a I, Society for Neuroscience Abstracts, 2003, 53)。 体内外研究表明， 瑞替加滨对焦虑、 脑卒中、 神经变性疾病等也具 有潜在的治疗效果。

瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证 明 KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要 意义。 KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方� �， 同时， 由于 KCNQ钾通道生理 功能广泛， 其开放剂也具有十分广阔的应用前景。 发明内容

本发明的目的是一类苯并杂环衍生物或其药学 上可接受的等价物。

本发明的另一目的在于提供该类苯并杂环衍生 物或其药学上可接受的等价物单独使 用或和其他药物联合使用在治疗癫痫或神经疼 痛中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一类具有以下通式 （ I ) 的化合物或其药学上可接受的等价物：

( I )

其中，

A为 4-7元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N、 S或 0的杂环；

n为 0-6的整数；

和[¾4各自独立地为氢、 卤素、 硝基、 氰基、 Ci— ₆ 烷基、 d— ₆ 烷氧基、 d— ₆ 烷基氨基、 c ₃ — ₆ 环烷基、 C ₃ — ₆ 环烯基、 C ₆ — _1Q 芳基、 C ₃ — ₁₍₅ 杂芳基或 C ₄ — ₈ 杂环烷基， 其中所述 d— ₆ 烷基、 d— ₆ 烷氧基、 c ₃ — ₆ 环烷基、 c ₃ — ₆ 环烯基、 c ₆ — _1Q 芳基、 c ₃ — ₁₍₅ 杂芳基或 c ₄ — ₈ 杂环烷基， 独立可选地被 一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 ₆ 烷基、 d— ₆ 卤代烷基、 d— ₆ 烷氧 基或 ₆ ^代烷氧基的取代基所取代；

^和^各自独立地为氢、 卤素、 硝基、 氰基、 Ci— ₆ 烷基、 d— ₆ 烷氧基、 d— ₆ 烷基氨基、 6卤代烷基、 d— ₆ 卤代烷氧基或 C ₃ — ₆ 环烷基。

在本发明的一种优选方案中：

A优选为 5-6元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N、 S或 0的杂环， 进一步优选为 5-6元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N或 0的杂环。 更进一步的， A优选采用下述基

其中上述优选 A基团的右侧两个连接键连接式 (I)结构中与 A相邻的苯环，实际上构成

A骈合苯环的结构。 上述 A基团左侧或下侧的连接键连接式 (I)中的 H 基团。

n优选为 0-3的整数， 进一步优选为 0-2的整数， 最优选为 0或 1。

优选为氢、 卤素、 Ci— ₃ 烷基或 d— ₃ 卤代烷基， 进一步优选为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基 或三氟甲基。

R ₄ 优选为氢、 卤素、 Ci— ₃ 烷基或 d— ₃ 卤代烷基， 进一步优选为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基 或三氟甲基。

R ₂ 优选为氢、 ₆ 烷基或 d— ₆ 烷氧基， 更优选为氢、 d— ₃ 烷基或 d— ₃ 烷氧基， 进一步优 选为氢或 烷基， 更进一步优选为 烷基， 最优选为甲基。

R ₃ 优选为氢、 ₆ 烷基或 d— ₆ 烷氧基， 更优选为氢、 d— ₃ 烷基或 d— ₃ 烷氧基， 进一步优 选为氢或 烷基， 更进一步优选为 烷基， 最优选为甲基。

本发明提供下述优选的通式 （ I ) 的化合物， 具体为：

术语定义:

"4-7元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N、 S或 0的杂环"表示具有 4-7个主环链 原子的饱和或不饱和的杂芳环或非芳环， 其中环原子是碳和 1-2个杂原子， 该杂原子任选 自氮、 硫或氧， 包括但不限于吡咯、 咪唑、 吡唑、 噻唑、 噻吩、 恶唑、 吡啶、 哌啶。 "5-6 元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N或 0的杂环"除环原子数不同外， 也具有上述相同 定义。

"5-6元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N或 0的杂环"表示具有 5或 6个主环链 原子的饱和或不饱和的杂芳环或非芳环， 其中环原子是碳和 1-2个杂原子， 该杂原子任选 自氮或氧， 包括但不限于吡咯、 咪唑、 吡唑、 恶唑、 吡啶、 哌啶。

"卤素"表示氟、 氯、 溴或碘。

" C^ ₆ 烷基"表示具有 1-6个碳原子的支链或直连烷基， 包括但不限于甲基、 乙基、 丙 -1-基、 丙 -2-基、 _2- 甲基-丙 -1-基、 ₂ -甲基-丙 - ₂ -基、 2,2-二甲基-丙 -1-基、 丁 -1-基、 丁 -2- 基、 3-甲基-丁 -1-基、 3-甲基-丁 -2-基、 戊 -1-基、 戊 -2-基、 戊 -3-基、 己 -1-基、 己 -2-基、 己 -3- 基。

" Cw烷基"表示具有 1-3个碳原子的支链或直连烷基， 包括但不限于甲基、 乙基、 丙 -1-基、 丙 -2-基。

"卤代 ₆ 烷基"表示被一个或多个卤素原子取代的 烷基， 包括但不限于三氟甲 基和 3,3,3-三氟 -1-丙基。

" C ₃ — ₆ 环烷基"表示具有 3-6个碳原子的单环烷基， 并且该环不具有完全连接的 71电 子系统， 包括但不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环戊烯基、 环己烯基。

" d— ₆ 烷氧基"表示 -0- (未取代的 烷基） 和 -0- (未取代的 C ₃ — ₆ 环烷基）， 包括但 不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基。

"卤代 ₆ 烷氧基"表示被一个或多个卤素原子取代� � 烷氧基， 包括但不限于三 氟甲氧基和 3,3,3-三氟 -1-丙氧基。

" C ₆ 烷基氨基"表示 -NH- (未取代的 烷基） 和 -N H- (未取代的 C ₃ — ₆ 环烷基）， 包 括但不限于甲基氨基、 乙基氨基、 丙基氨基、 丁基氨基、 环丙基氨基、 环丁基氨基、 环戊 基氨基、 环己基氨基。

"环烯基' '是指具有至少一个环碳碳双键的单环或多环� �基取代基。术语" C ₃ -C ₆ 环烯基" 是指 3至 6个碳原子的环烯基。 C ₃ -C ₆ 环烯基包括但不限于环戊烯基、 环丁烯基。

"C ₆ — _1Q 芳基' '表示 6到 10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团， 具有完全共轭的 71电 子系统。 典型地包括但不限于苯环基、 萘环基。

"杂芳基"表示单环或稠合环基团， 含有一个、 两个、 三个或四个选自 N、 0或 S的环 杂原子， 其余环原子是 C， 另外具有完全共轭的 π电子系统。术语" C ₃ -C _1Q 杂芳基 "是指在其 环中含有 3至 10个碳原子的杂芳基， 包括但不局限于呋喃、 噻吩、 咪唑、 噁唑、 噻唑、 吡唑、 嘧啶、 吡啶、 吲哚、 喹啉。

"杂环烷基"表示含 1个或多个 N、 0或 S的杂原子的单环或稠合的饱和环状基团。术 语' 'C ₄ -C ₈ 杂环基 "是指在其环中含有 4至 8个碳原子的杂环基。 C ₄ -C ₈ 杂环基包括但不限于 哌嗪子基、 吗啉代基、 哌啶子基、 吡咯烷基等。

"药学上可接受的等价物"包括但不限于药学上� ��接受的盐、 水合物、 溶剂合物、 代 谢物、前药。许多药学上可接受的等价物具有 与本发明化合物相同或相似的体外或体内活 性。

"药学上可接受的盐"指的是本发明化合物的酸� ��盐或碱式盐， 所述盐具有所期望的 药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没 有不合要求之处。酸式盐包括无机酸盐和有 机酸盐。 无机酸包括但不限于盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸， 有机酸包括但不限于乙酸、 三 氯乙酸、 丙酸、 丁酸、 马来酸、 对甲苯磺酸、 苹果酸、 丙二酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 富马酸、 樟脑酸、 二葡糖酸、 天冬氨酸、 酒石酸。

"前药"指的是本发明化合物的衍生物， 其在表现其药理学效用之前经过生物转化， 如代谢。 前药由改善化学稳定性、 改善患者接受和依从度、 改善生物利用度、 延长作用时 间、 改善器官选择性、 改善制剂 （如增强水溶性）， 和 /或减少副作用 （如毒性） 的物质配 制而成。

式 （I ) 化合物可以通过多种方法制备得到。 当 A环为饱和环时可通过氢化相应的不 饱和环结构的化合物制备；或者在氢化相应的 不饱和环结构的中间体化合物后再与其他基 团反应。 当 A为不饱和环时， 可以根据 A环中所含有的杂原子的不同， 采用具有不同的取 代基的含苯中间体， 合成出 A并苯环的结构， 再和其他化合物反应加成相应的取代基制备 式 I化合物。 前述含苯中间体上可以提前具有部分式 I化合物的上相应基团， 也可在合成 A并苯环的结构后再与相应基团反应制备式 I化合物。 也可以直接使用现有的 A并苯环结 构的化合物与具有相应取代基的化合物反应制 备式 I化合物。

本发明还提供一种药物组合物，它以本发明上 述保护的任意一种化合物或其药学上可 接受的等价物为活性成分， 同时含有一种或多种药学上可以接受的载体或 稀释剂。

本发明所指 "药学上可以接受的载体或稀释剂"选自药物制� ��中常用的赋形剂、 辅料 或溶剂， 包括但不限于乳糖、 蔗糖、 滑石粉、 明胶、 琼脂、 果胶、 阿拉伯树胶、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 纤维素的低级烷基醚、 玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 树胶、 脂肪酸、 脂肪酸胺、 单硬 脂酸甘油或二硬脂酸甘油脂、 磷脂、 橄榄油、 花生油、 糖浆、 着色剂、 矫味剂、 防腐剂、 水、 乙醇、 丙醇、 生理盐水、 葡萄糖溶液。

本发明化合物的使用剂量以实际效果为准， 其一般在 0.001〜200mg/kg范围内。 本发明还提供上述各化合物或其药学上可接受 的等价物在制备增加哺乳动物如人的 钾通道中离子流量药物方面的用途， 特别是在制备 KCNQ钾通道开放剂中的应用， 尤其是 在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病， 更特别地是在制备治疗中枢神经系统疾病药 物方面。 所述的 "中枢神经系统疾病"包括但不限于癫痫、 炎症性疼痛、 神经性疼痛、 偏 头痛、 神经变性疾病、 焦虑障碍、 脑卒中、 可卡因滥用、 尼古丁戒断、 酒精戒断或耳鸣。

换言之，本发明提供苯并杂环衍生物或其药学 上的等价物单独使用或与其他药物联用 在治疗中枢神经系统疾病中的应用。能与本发 明所述化合物或其药学上可接受的等价物联 合使用的药物包括但不限于至少一种： 卡马西平、 丙戊酸钠、 苯巴比妥、 苯妥英钠、 氯硝 西泮、 乙琥胺、 非氨酯、 加巴喷丁、 拉莫三嗪、 托吡酯、 奥卡西平、 替加滨、 氨己烯酸、 左乙拉西坦、 唑尼沙胺。

本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐可 以通过电生理实验、 原子吸收 Rb+流出 高通量测定实验等方法检测其药理活性。

电生理膜片钳技术被称为研究离子通道的"金� �准"， 是离子通道功能学研究最重要的 技术。 膜片钳技术运用微玻管电极接触细胞膜， 以千兆欧姆以上的阻抗使之对接， 使与电 极尖开口处相接的细胞膜小片区域（膜片）与 其周围在电学上分隔，在此基础上固定电位， 对此膜片上的离子通道的离子电流进行检测记 录。 运用膜片钳技术对 KCNQ钾通道调节剂 进行功能学验证。

原子吸收 Rb+流出测定技术在钾离子通道调节剂的高通量 筛选中更加快速、 可靠， 并 且具有直接反映离子通道活性及调节剂调节作 用的特点。 Rb+与 K+有相近的原子大小， 并 且钾离子通道对于 Rb+具有通透性， 可以通过检测 Rb+流出的浓度来测定钾通道的开放或 关闭。 Rb+在 780nm有特异的原子吸收， 可以通过原子吸收的方法检测 Rb+浓度。 故可以 采用原子吸收光谱测定法通过测定 Rb+流出的高通量测定技术用于筛选钾通道的开 放剂或 阻断剂。

本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐通 过电生理实验、 原子吸收 Rb+流出高通 量测定实验等方法证实其具有钾离子通道开放 的药理活性。 具体实施方式

为了更详细说明本发明， 给出下述制备实例， 但本发明的范围并非限定于此。

实施例一、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 苯并 [c/]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （化 合物 1) 的制备

4-氟 -2,6-二甲基苯胺 （化合物 1A)

将 4-氟 -2,6-二甲基硝基苯 （340mg, 2.0mmol ) 溶于甲醇和水的混合溶剂中 （甲醇 \水 =10\1)， 加入保险粉 （2.8g, le.Ommol ) 后于 90°C封管反应 3h。 反应结束加入 50mL乙酸 乙酯稀释， 无水硫酸镁干燥。 过滤除去固体不溶物， 滤液减压浓縮后得产物 （290mg, 收 率 99%)。

Λ/-(4-氟 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （化合物 1B )

0 °C下将叔丁基乙酰氯 （321mg, 2.4mmol ) 的二氯甲烷溶液缓慢滴加到化合物 1A ( 280mg, 2.0mmol ) 和三乙胺 （404mg, 4.0mmol ) 的二氯甲烷溶液中， 加毕逐渐升至室温 反应 l h。 反应结束加饱和碳酸氢钠萃灭反应， 分液， 有机层分别用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 减压浓縮， 柱层析 （石油醚\乙酸乙酯 =5\1 ) 后得产物 （320mg, 产率 67%)。

Λ/-(4-氟 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （化合物 1C)

-10°C下， 将化合物 IB ( 200mg, 0.84mmol ) 溶于浓硫酸 （2.0mL) 中， 搅拌至完全溶 解后缓慢滴加浓硝酸及浓硫酸的混合溶液 （1.0mL\1.0mL)， 滴毕， 逐渐升至室温反应 lh 后将反应液倾入冰水中， 乙酸乙酯萃取 （20mL X 3)， 合并有机相， 干燥， 减压浓縮， 所 得白色固体产物 （200mg, 产率 84%)， 未经进一步处理直接用于后续反应。

Λ/-(4-(4甲氧基苄基氨基) -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （化合物 1D ) 将化合物 1C ( lOOmg, 0.35mmol ), 对甲氧基苄胺（69μΙ_, 0.53mmol )及三乙胺（147μΙ_, 1.05mmol )溶于无水乙醇中，于 90°C封管反应 48h。反应结束，减压浓縮后直接柱层析（石 油醚 \乙酸乙酯 =5\1 ) 得产物 （130mg, 93%)。

Λ/-(3,4-二氨基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （化合物 1E )

将化合物 ID ( 135mg, 0.4mmol ) 溶于甲醇中， 加入钯碳催化剂后氢气保护下升温至 40°C反应 12h， 反应结束， 过滤除去固体不容物， 有机层减压浓縮后得产物为白色固体 ( 84mg, 产率 99%)， 未经进一步处理直接用于下一步反应。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 苯并 [c/]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （化合物 1 ) 将化合物 IE ( 56mg, 0.22mmol ) 和对氟苯甲酸 ( 30uL, 0.28mmol ) 溶于 2mL硝基苯 中， 逐渐升温至回流反应 1.5h， 反应结束， 冷却至室温， 反应体系直接柱层析 （石油醚\ 乙酸乙酯 =5\1-1\1 ) 得产物 (60mg, 77%) MS: 369.2 (M+H+)。 ^X H NMR (400 MHz,CDCI ₃ ) δ: 7.30-7.02 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 5.45 (m, 2H), 2.35(s, 8H), 1.17 (s, 9H)。

实施例二、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基苯并 [c/]恶唑 -5-基) -3,3-二甲基丁基酰胺 （化合物 2) 的制备

Λ/-(4-甲氧基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺 （化合物 2Α)

将甲醇钠 （96mg, 1.77mmol ) 加入到 Λ/-(4-氟 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基叔丁 基酰胺 （lOOmg, 0.35mmol ) 的甲醇溶液中， 逐渐升温至回流， 持续搅拌 12h后将反应液 倾入冰水中， 乙酸乙酯萃取 （20 mLx3)， 合并有机相， 干燥， 减压浓縮后柱层析 （石油醚 \乙酸乙酯 =3\1) 得白色固体产物 （80mg, 78%产率）。

Λ/-(4-羟基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺 （化合物 2Β)

-40 °C下将三溴化硼（0.82mL, 0.82mmol)缓慢滴加到 Λ/-(4-甲氧基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯 基) -3,3-二甲基丁基酰胺（80mg, 0.27mmol ) 的二氯甲烷溶液中， 滴毕逐渐升至室温持续搅 拌 3 h后加入 0.5mL甲醇萃灭反应， 加入水 （l mL)和二氯甲烷（10 mLx3 )萃取， 合并有 机相， 干燥， 减压浓縮后所得固体产物直接用于一步反应 （30 mg, 40%产率）。

Λ/-(3-氨基 -4-羟基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺 （化合物 2C)

钯碳催化剂 （2 mg) 加入到 Λ/-(4-羟基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺 ( 14mg, 0.05 mmol ) 的甲醇溶液中， 氢气保护下室温搅拌 12h， 反应完毕过滤除去固体不 溶物， 滤液减压浓縮后所得油状产物直接用于下一步 反应 （12mg, 99%产率）

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基苯并 [c/]恶唑 -5-基) -3,3-二甲基丁基酰胺 （化合物 2) 本品由 Λ/-(3-氨基 -4-羟基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺和对氟苯甲醛， 按照实 施例一中 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1Η-苯并 [d]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺的制备方法 合成，产率 75%。 MS: 355.2 (M+H+J H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ: 8.22 (s, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (d, J = 4.8 Hz ,5H), 2.30 (s, 2H), 1.19(s, 9H)。

实施例三、 Λ/-(2-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基 苯并 [c/]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （化 合物 3) 的制备

本品由 Λ/-(3,4-二氨基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁基酰胺和对氟苯乙酸，按照化� �� 物 1的伟备方法合成， 产率 75%。 MS: 368·2[Μ+Η]+。 NM R (400 MHz,CDCI ₃ ) δ: 7.16 (t, J =8·9Ηζ, 2H), 6.94 (m, 4H), 5.30 (s, IH), 4.06 (s, 2H), 1.13 (s, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。

实施例四、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基苯并 [d]恶唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 4) 的制备

本品由 Λ/-(3-氨基 -4-羟基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁基酰胺和对氟苯乙醛， 按照 化合物 1的制备方法合成，产率 95%。MS: 368.2 (M+H+^H NMR (400 M Hz,CDCI ₃ ) δ: 7.32-7.06 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 7.01 ( = 8.9Hz, 2H), 6.68 (s, IH), 4.22 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 5H), 1.17 (s, 9H)。

实施例五、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基 -IH-苯并 [c/]咪唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合 物 5 ) 的制

Λ/-(4,6-二甲基 苯并 [c/]咪唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 5Α)

Λ/-(3,4-二氨基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺 （120mg， 0.48mmol ) 溶于 20mL 原甲酸三甲酯中， 逐渐升温至回流， 持续搅拌 3h后， 将反应体系直接减压浓縮， 所得白 色固体产物未经进一步纯化直接用于下一步反 应 （120mg)。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基 苯并 [c/]咪唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 5 ) 冰浴下将氢化钠 （llmg， 0.28mmol ) 加入到化合物 5A ( 60mg, 0.23mmol ) 的 Λ/, Ν- 二甲基甲酰胺（DM F )溶液中，加毕持续搅拌 30min后加入对氟苄基溴（53mg， 0.28mmol ) , 加毕持续反应 3h后加入 1.5mL水萃灭反应， 乙酸乙酯萃取 （10mL X 3)， 合并有机相， 干 燥， 减压浓縮， 所得粗产品经柱层析 （石油醚 /乙酸乙酯 =20/1 ) 后得产物 （70mg， 83%产 率）。 MS: 354.2 (M+H+)。 NMR (400 M Hz,CDCI ₃ ) δ: 7.98 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz,, 2H), 7.00 (s, IH), 6.96 (s, IH), 2.40-2.07(m, 8H), 1.17 (s, 9H)。

实施例六、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -IH-吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 6 )的 制备

2,4,6-三甲基 -3-硝基苯胺 （化合物 6A)

将 2,4,6-三甲基苯胺溶于浓硫酸（20 mL)中，然后在冰水浴下， 缓慢加入浓硝酸（2.8g, 1.1 eq)。 反应 4小时后， 将反应混合物倒入冰水中， 过滤， 收集黄色固体， 水洗， 烘干， 得到的粗产品直接投入下一步反应。

5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑 （化合物 6B )

将亚硝酸钠 （0.69g, lOmmol) 溶于水 （2.0 mL) 中， 然后在冰水浴下， 加入 2,4, 6-三 甲基 -3-硝基苯胺 （1.8g, 10 mmol) 的醋酸 （10 mL) 溶液。 反应混合物室温搅拌 18小时， 然后加入水淬灭反应，过滤，将滤饼进行柱层 析纯化分别得到产物（0.40 g, 21%)。 MS: 192.1 [M+H]+。

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑 （化合物 6C)

将 5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑 (330 mg, 1.73 mmol), 氢氧化钾 (145 mg, 1.5 eq)溶于 DMF (15 mL) 中， 加热到 60°C搅拌 1小时， 然后缓慢加入 1-溴甲基 -4-氟苯 （0.26 mL, 1.2 eq)。 反应 4小时后， 加入水淬灭反应， 然后用乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮， 柱层析纯化得产物和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑， 粗 产品直接投入下一步反应。

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑 （化合物 6D)

将 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑 的混合物 （1.73 mmol) 和保险粉 （3.00 g, 17.3 mmol) 溶于甲醇 （26 mL) 和水 （2.6 mL) 的混合溶剂中。封管加热到 90 °C反应 4小时。冷却至室温，过滤，滤液浓縮得产物� � 2-(4- 氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑， 粗产品直接投入下一步反应。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 6)

向 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑 的混合物 （1.73 mmol) 的四氢呋喃 （15 mL)溶液中加入碳酸钾 （720 mg,3eq)和叔丁基 乙酰氯 （0.24 mL, 1.0 eq) ， 在室温下反应 4小时。 加入水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （3 X 30 mL) ， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干柱层析得到产 物 ( 280 mg, 45%) 。 MS: 368.5 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.99 (s, IH), 7.49 (s, IH), 6.98 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)。

NOESY(H→H): CH, δ _Η = 7.99 (CH, δ _Η = 7.49); CH, δ _Η = 7.49 (CH, δ _Η = 7.99; CH ₃ , δ _Η = 2.30); CH ₂ , δ _Η = 5.84 (CH X 2, δ _Η = 6.98; CH ₃ , δ _Η = 2.40)。

实施例七、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -IH-吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 7 )的 制

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑 （化合物 7A)

本品由 5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑和 1-溴甲基 -4-氟苯， 按照化合物 6C的制备方法合 成， 粗产品直接投入下一步反应。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑 （化合物 7B)

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑的混合物和保险粉， 按照化合物 6D的制备方法合成， 粗产品直接投入下步反应。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 7)

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑的混合物和叔丁基乙酰氯， 按照化合物 6 的制备方法合成， 产率 12%。 MS: 368.5 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ: 8.15 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.12 (dd, Λ = 8.4 Hz, J ₂ = 2.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, Λ = 8.4 Hz, J ₂ = 2.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.16 (s, 9H)。

NOESY(H→H): CH, δ _Η = 8.15 (CH, δ _Η = 7.39; CH ₂ , δ _Η = 5.60); CH, δ _Η = 7.39 (CH, δ _Η = 8.15; CH ₃ , δ _Η = 2.28); CH ₂ , δ _Η = 5.60 (CH, δ _Η = 8.15; CH X 2, δ _Η = 7.32)。 实施例八、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 吲唑 -4-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 8 )的

5,7-二甲基 -4-硝基 吲唑 （化合物 8A )

本品由 2,4,6-三甲基 -3-硝基苯胺和亚硝酸钠， 按照实施例六中 5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑的制备方法合成， 产率 63%。 MS: 192.1 [M+H

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-硝基 吲唑 （化合物 8B )

本品由 5,7-二甲基 -4-硝基 -1H-吲唑和 1-溴甲基 -4-氟苯， 按照实施例六中 1-(4-氟苯 基) -5,7-二甲基 -6-硝基 吲唑的制备方法合成， 产率 58%。

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-胺基 吲唑 （化合物 8C )

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-硝基 吲唑和保险粉， 按照实施例六中 1-(4-氟苯 基) -5,7-二甲基 -6-氨基 吲唑的制备方法合成， 产率 95%。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 吲唑 -4-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 8 )

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-胺基 吲唑和叔丁基乙酰氯， 按照实施例六中 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成， 产率 80%。 MS: 368.5 [M+H]+。 ^X H NMR (400 M Hz, CD ₃ OD) δ: 7.95 (s, 1H), 7.33 (dd, = 8.0 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 2H), 7.06 (dd, Λ = 8.4 Hz, J ₂ = 2.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33(s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.16 (s, 9H

实施例九、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 9 ) 的制

Λ/-(4-溴 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 9Α)

Ν- ( 4-溴代 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 ( 1.5 g, 5mmol ) 溶于 15 ml 98%的浓 硫酸中， 在 0 °C下， 慢慢加入 0.33 ml 68%硝酸。 室温反应 1小时。 反应结束后倒入 20 ml 冰水中，乙酸乙酯萃取（3x50 mL)，干燥，浓縮得产物（1.5 g, 88%收率）。 MS: 345 [M+H]+。 (f)-3-(4-(3,3-二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基 -2-硝基苯基)丙烯酸 （化合物 9B)

Λ/-(4-溴 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（344 mg, 1 mmol )禾口丙烯酸（0.36 mL,

5 mmol )溶于 10 mL DMF， 加入醋酸钯 ( 23 mg, 0.1 mmol ) ， 三邻甲基苯基磷 ( 34 mg, 0.1 mmol ) 和三乙胺 （1.4 mL， 10 mmol ) 。 在 95 °C氮气保护条件下搅拌反应 16小时。 倒入

20 mL水中，乙酸乙酯萃取（3x20 mL)。水相用 1N盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取（3x20 mL)， 干燥浓縮得产物 （210 mg， 63% 收率） 。 MS: 335 [M+H]+。

(f)-3-(2-氨基 -4-(3,3-二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基苯基)丙烯酸 （化合物 9C)

(f)-3-(4-(3,3 二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基 -2-硝基苯基)丙烯酸（210 mg, 0.63 mmol )溶于

10 mL甲醇禾 B l mL水中， 加入保险粉 （l.l g， 6.3 mmol ) 。 在 90 °C封管反应 2小时， 过 滤浓縮得产物 （180 mg, 94%收率） 。 MS: 305 [M+H]+。

Λ/-(6,8-二甲基 -2-氧杂 -1,2-二氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 9D)

(f)-3-(2-氨基 -4-(3,3-二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基苯基)丙烯酸 （180 mg, 0.59 mmol ) 溶于

10 mL四氢呋喃和 5 mL水中，加入浓盐酸 5 ml。在 100 °C反应 16小时，乙酸乙酯萃取（3x50 mL) ， 干燥浓縮得产物 ( 150 mg, 88% 收率） 。 MS: 287 [M+H]+。

Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 9Ε)

Λ/-(6,8-二甲基 -2-氧杂 -1,2-二氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺溶于 10ml 三氯氧磷， 在 90°C反应 3小时， 冷到室温倒入 10 mL冰水中， 乙酸乙酯萃取 （3x50 mL) ， 干燥浓縮得 产物 （140 mg， 89% 收率） MS: 305 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 9)

Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（50 mg, 0.16 mmol )禾卩 4-氟苯硼酸（22 mg, 0.16 mmol ) 溶于 1,4-二氧六环 5ml禾口水 0.1ml。 力口入碳酸钠 ( 34 mg, 0.32mmol ) 禾口四 (三苯基） 磷钯 （19mg, 0.016 mmol ) 。 90°C微波反应 1小时得产物 （45 mg, 77%收率） 。 MS:365 [M+H]+。 ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.54(s, 1H), 8.32-8.39(m, 3H), 8.11(d, J = 8.4 Hz, lH),7.68(m, 1H), 7.39(m, 2H), 2.68(m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.32(s, 2H), l.ll(s, 9H)。

实施例十、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基喹啉 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 10) 的制 备

Λ/-(4-甲氧基苄基) -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺 （化合物 10A)

5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯（1.7 g,10 mmol )和对甲氧基苄胺（2 g, 15 mmol ) 溶于 50 ml

DMSO。 加入碳酸钾 （2.7 g， 20 mmol ), 在 100°C搅拌反应 3小时。 过柱得产物（2.5 g， 87% 收率）。 MS: 287 [M+H]+。

3,5-二甲基 -4-硝基苯胺 （化合物 10B)

Λ/-(4-甲氧基苄基) -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺 （2.5 g,8.7 mmol ) 溶于 40 mL三氟乙酸， 在 80°C搅拌 3小时， 浓縮后加入碳酸氢钠饱和溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 浓縮得产物（1.2 g, 83%) 。 MS: 167 [M+H]+。

2-溴 -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺 （化合物 10C)

3,5-二甲基 -4-硝基苯胺 （1.2 g, 7 mmol ) 溶于 20 mL乙腈， 在室温条件下慢慢加入 N- 溴代琥珀酰亚胺（l g, 6 mmol )。在室温搅拌 10分钟， 过柱得产物（1.3 g, 76%) 。 MS: 245 [M+H]+。

(f)-3-(6-氨基 -2,4-二甲基 -3-硝基苯基)丙烯酸 （化合物 10D)

本品由 2-溴 -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺和丙烯酸，按照实施例九中 (f)-3-(4-(3,3-二甲基丁酰 基) -3,5-二甲基 -2-硝基苯基)丙烯酸的制备方法合成， 产率 74%。 MS: 237 [M+H]+。

5,7-二甲基 -6-硝基喹啉 -2(1H)-酮 （化合物 10E )

本品由 (f)-3-(6-氨基 -2,4-二甲基 -3-硝基苯基)丙烯酸， 按照实施例九中 Λ/-(6,8-二甲基 -2- 氧杂 -1,2-二氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成， 产率 84%。 MS: 219 [M+H]+。

2-氯 -5,7-二甲基 -6-硝基喹啉 （化合物 10F)

本品由 5,7-二甲基 -6-硝基喹啉 -2(1AV)-酮， 按照实施例九中 Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7- 基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成， 产率 85%。 MS: 237 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基喹啉 （化合物 10G )

本品由 2-氯 -5,7-二甲基 -6-硝基喹啉和 4-氟苯硼酸， 按照实施例 9中 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8- 二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成， 产率 77%。 MS: 297 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基喹啉 （化合物 10H )

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基喹啉 （65 mg, 0.22 mmol ) 溶于 10 ml甲醇和 1 mL水 中，加入保险粉（382 mg， 2.2 mmol )。 90°C封管反应 2小时，过滤浓縮得产物（50 mg, 85% 收率） 。 MS: 267 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基喹啉 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备 （化合物 10)

0°C和氮气保护下， 在 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基喹啉 （50 mg, 0.19 mmol ) 的无 水四氢呋喃溶液中慢慢滴加入氢化钠 （10 mg, 0.4 mmol ) ， 室温反应 0.5h， 加入叔丁基乙 酰氯 （0.47 ml, 3.4 mmol ), 继续室温反应 12小时， 反应结束后， 用水终止反应， 乙酸乙 酯萃取 （3 X 20 mL) ， 合并有机相， 用饱和食盐水洗， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干过 柱得到产物 ( 20 mg, 29% 收率）。 MS: 365 [M+H]+。 ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.50(s, IH), 8.55(d, J = 9.2 Hz, IH), 8.32-8.36 (m, 2H), 8.10(m, IH), 7.82(m, IH), 7.37-7.42(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 2H), l.ll(s, 9H)。

实施例十一、 Λ/-(1-(4-氟苄基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化 合物 11)

Λ/-(6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 11A)

Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 ( 80 mg, 0.26 mmol ) 溶于 5 mL甲醇 后， 加入 50 mg 10%的二氧化铂， 在常压常温下氢化还原 48 h。 过滤除去催化剂， 将滤液 减压旋干得到白色固体， 该粗产物使用乙醇 /甲基叔丁基醚重结晶得到化合物为白色固体 ( 65 mg, 91%收率）。 MS: 274 [M+H]+。

Λ/-(1-(4-氟苄基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 11 ) Λ/-(6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （65 mg, 0.24 mmol ) 禾口 4- 氟苄溴 (49 mg, 0.26 mmol ) 溶于 DMF ( 10 ml ), 力口入碳酸钾 ( 66 mg,0.48 mmol ) ,在 90°C 反应 3h。 制备得产物 (60 mg, 65% 收率）。 MS: 383 [M+H]+。 NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.1(s, IH), 7.50-7.54(m, 2H), 7.20-7.25(m, 2H), 6.81(s, IH), 3.95(s, IH), 2.89(s, IH), 2.73-2.76(ΙΎΊ _; 2H), 2.20(m, 2H), 2.08-2.10(m, 6H), 1.79-1.81(m, 2H), 1.05(s, 9H)。

实施例十二、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化 合物 12) 的制备 本品由 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺，按照化合物 11A的制 备方法合成，产率 55%。MS: 369 [M+HJ+ H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.98(s, 1H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.13-7.18(m, 2H), 6.61(s, 1H), 5.17(s, 1H), 4.49(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.90-2.00(m, 8H), 1.80(m, 1H), 1.06(s, 9H)。

实施例十三、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4, 6-二甲基 吲唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 13 ) 的制备

2-溴 -1, 4, 5-三甲基 -3-硝基苯 （化合物 13A)

将 2-溴 -1,4,5-三甲基苯 (10 g, 50 mmol)溶于浓硫酸 (20 mL)中， 然后在冰水浴下， 缓慢加 入浓硝酸 (3.5 g, l.l eq)。 反应 5小时后， 将反应混合物倒入冰水中， 过滤， 收集黄色固体， 水洗， 然后柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 =50/1)得化合物 13A ( 2.3 g, 产率 19%)。

2-溴 -3, 5, 6-三甲基苯胺 （化合物 13B)

将化合物 13A(2.0 g, 8.2 mmol)和保险粉 (7.5 g, 10 eq)溶于甲醇 (36 mL)和水 (4 mL)的混合 溶剂中。 封管加热到 90 °C反应 8小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液浓縮得化合物 13B (1.65 g, 收率 95%)， 粗产品直接投入下一步反应。

2-溴 -3, 5, 6-三甲基 -4-硝基苯胺 （化合物 13C)

将 2-溴 -3, 5, 6-三甲基苯胺 (1.0 g, 4.7 mmol)溶于浓硫酸 (10 mL)中， 然后在冰水浴下， 缓 慢加入浓硝酸 (0.4 mL, l.l eq)。 反应 4小时后， 将反应混合物倒入冰水中， 然后缓慢加入冷 的 NaOH水溶液， 调 PH值至 8-9， 将洗出的固体过滤， 收集黄色固体，水洗得化合物 13C ( 1.2 g, 产率 98%)。

7-溴 -4,6-二甲基 -5-硝基 吲唑 （化合物 13D )

将亚硝酸钠 (0.3 g, l eq)溶于水 (2.0 mL)中， 然后在冰水浴下， 加入至 2-溴 -3, 5, 6-三甲 基 -4-硝基苯胺 (1.2 g, 4.5 mmol)的醋酸 (15 mL)溶液。反应混合物室温搅拌 5小时， 然后加入 水淬灭反应， 过滤， 水洗得化合物 13D ( 1.2 g, 产率 99%)。 MS: 270.1 [M+H] ⁺ .

7-溴 -1-(4-氟苄基 )-4,6-二甲基 -5-硝基 吲唑 （化合物 13E) 将 7-溴 -4,6-二甲基 -5-硝基 吲唑 (540 mg, 2 mmol), KOH (160 mg, 1.5 eq)溶于 DMF (lO mL)中， 加热到 60 °C搅拌 1小时， 然后缓慢加入 1-溴甲基 -4-氟苯 (0.3 mL, 1.2 eq)。反应

4小时后， 加入水淬灭反应， 然后用乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠 干燥， 浓縮， 柱层析纯化得极性较小的化合物 13E (280 mg, 产率 37%)。

1-(4-氟苄基 )-4,6-二甲基 -5-胺基 吲唑 （化合物 13F)

将化合物 13E (70 mg, 0.2 mmol)用 10%钯炭 （10 mg)在甲醇 (10 mL)溶液中氢化还原得 化合物 13 F (50 mg, 产率 93%)。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4, 6-二甲基 吲唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 13 )

向化合物 13F (50 mg, 0.18 mmol) 的四氢呋喃 （10 mL) 溶液中加入 K ₂ C0 ₃ (80 mg, 3 eq) 和叔丁基乙酰氯 （35 L, 1.2 eq)， 在室温下反应 2小时。 加入水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干柱层析得到化合物 13 (58 mg, 收率 85%)。 MS: 368.3 [Μ+Η]+· ^X H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ: 8.06 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.20 (dd, j = 8.8 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34(s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).

NOESY(H→H): CH, δ _Η = 8.06 (CH ₃ , δ _Η = 2.44); CH, δ _Η = 7.24 (CH ₂ , δ _Η = 5.54; CH ₃ , δ _Η = 2.32); CH ₂ , δ _Η = 5.54 (CH, δ _Η = 7.24; CHx2, δ _Η = 7.16-7.20);

实施例十四、 Λ/-(1-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 14) 的制备

3-(3,6-二氨基 -2,4-二甲基苯基)丙酸 （化合物 14A)

化合物 (Ε)-(6-氨基 -2,4-二甲基 -3硝基苯基)丙烯酸 （300 mg,1.27mmol)溶于 10 m甲醇， 加入六水合氯化镍 (30 mg,0.13mmol),在 0度搅拌 10分钟， 然后慢慢加入硼氢化钠 （96 mg,2.54 mmol ) ,常温反应 1小时,备用。 MS: 209 (M+H+).

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 （化合物 14B )

在反应液 14A中加入 5M盐酸 5 ml,常温搅拌 2小时，用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化 合物 14B(210 mg,87%收率）。 MS: 191 (M+H+).

6-氨基 -1- ( 4-氟苄基） -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 （化合物 14C )

化合物 14B(200 mg,1.05 mmol)溶于 DM F 10ml， 慢慢加入钠氢 ( 80 mg,60%, 2 mmol ) ， 常温搅拌 20分钟， 然后加入对氟苄溴 （283 mg,1.5 mmol ) ， 60度搅拌 2小时。 用乙酸乙 酯萃取干燥， 浓縮得化合物 14C， 粗品直接做下一步。

1-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺 （化合物 14D )

化合物 14C溶于四氢呋喃 10 ml,加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 5 ml,5 mmol ) , 加热回流 2小时。 恢复室温， 慢慢滴加乙醇 5ml， 然后加热回流 1小时。 浓縮得化合物 14D , 粗品 直接做下一步。

N-(l-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 14) 化合物 14D溶于四氢呋喃 10 ml,加入碳酸钾 （278 mg,2 mmol ) ,常温搅拌 4小时。 用 乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮干过硅胶柱得目标化合物 240 mgo MS: 383 (M+H+)。 ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.79(s, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.12-7.16(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.32(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.20(s, 2H), 1.98(m, 8H), 1.04(s, 9H).

实施例十五、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 ( 15 ) 的制备

3,5-二甲基苯甲醇 （化合物 15A)

在三口烧瓶中加入四氢铝锂 （15.2 g,100 mmol ) , 四氢呋喃 （lOOmL) , 3,5-二甲基苯 甲酸（15g ) 的四氢呋喃 （lOOmL)溶液缓慢滴加到反应溶液中。 室温搅拌 2小时。 加水淬 灭， 过滤， 四氢呋喃洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂， 真空干燥得到化合物 3,5-二 甲基苯甲醇 ( 13.6g, 100%)。 3,5-二甲基苯甲醛 （化合物 15B)

在圆底烧瓶中加入化合物 15A (13.4g， lOOmmol), 二氧化锰 （43.5g， 500 mmol), 二氯甲烷 （lOOmL), 回流 5小时。 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 减压蒸出溶剂得到化合物 15B (13g, 97%)。

(E)-l,3-二甲基 -5-(2-硝基乙烯基)苯 （化合物 15C)

在圆底烧瓶中加入化合物 15B(9g， 67mmol)，醋酸铵（6.19g,80mmol),硝基甲烷 （80 mL)， 回流 4小时， 减压蒸出溶剂， 加入 200mL乙酸乙酯， 水洗 （50mL)， 饱和食盐水洗 涤（50mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥。石油醚柱层析得化 合物 15C (7.4 g, 62%)。 LCMS: 178[M+H]+。

2-(3,5-二甲基苯)乙胺 （化合物 15D)

在三口烧瓶中加入四氢铝锂（5.5 g， 149 mmol),四氢呋喃（150mL)，化合物 15C(6.6g， 37.2mmol) 的四氢呋喃溶液 lOOmL缓慢滴加到反应溶液中， 回流 16小时。 将水缓慢滴加 到反应溶液中淬灭， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 减压蒸出溶剂的化合物 15D (5.2g, 94.5%)。 LCMS: 150 [M+H]+。

6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 15E)

在圆底烧瓶中加入化合物 15D (4.5g, 30mmol)， 二氯甲烷 （20mL)， 三光气 （3.5g， 12 mmol)溶在 20m L二氯甲烷溶液中，缓慢滴加到反应液中，冷� �到 0°C，三乙胺（6.06g， 60mmol) 缓慢滴加到反应液中， 室温搅拌 2小时， 过滤， 二氯甲烷洗涤， 将滤液缓慢滴 加到三氯化铝（15.9g， 120mmol)和二氯甲烷（lOOmL) 的悬浮液中， 继续搅拌 16小时， 加水淬灭， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:1) 得到化合 物 15E (1.9g， 36%) LCMS: 176 [M+H]+。

6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 15F)

在圆底烧瓶中加入化合物 15E (1.75g， lOmmol), 三氯甲烷 （20mL)， 冷却到 0°C， 将硝酸钾（l.llg, llmmol)溶在 20mL浓硫酸中， 缓慢滴加到反应液中， 0°C搅拌 1小时， 缓慢升到室温。 加入 lOOmL乙酸乙酯， 冰水洗涤， 饱和碳酸氢钠洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸出溶剂， 乙酸乙酯： 石油醚 1:1柱层析得化合物 15F (1.2 g， 55%) LCMS: 221。 ^NMR (400MHz, DMSO-d6 6： 8.17 (s， 1H) , 7.28 (s, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.89-2.86 (t, 2H, =6.4Hz), 2.45 (s, 6H),2.23 (s, 3H).

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 15G)

在圆底烧瓶中加入化合物 15F (264mg, 1.2mmol), DMF (lOmL), 氢化钠 (72mg, 1.8mmol)， 室温搅拌 30分钟， 对氟苄溴 （227mg， 1.2mmol) 滴加到反应液中， 继续搅 拌 1小时。 加入 lOOmL乙酸乙酯， 水洗 （50mL)， 饱和食盐水洗 （50mL*2)， 无水硫酸钠 干燥， 减压蒸出溶剂得化合物 15G (328mg, 83%)。 LCMS 329 [M+H] ⁺ .

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-胺 （化合物 15H)

在圆底烧瓶中加入化合物 15G (328mg, lmmol), 四氢呋喃 （10mL)， 将四氢铝锂 (380mg, lOmmol) 的四氢呋喃悬浊液滴加到反应液中，， 回流 1小时。 加水淬灭， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 减压蒸出溶剂得化合物 15H (270mg, 95%)。 LCMS: 285 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 15) 在圆底烧瓶中加入化合物 15H(270mg，0.95mmol)，二氯甲烷 （10mL)，三乙胺（288mg， 2.85mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 （127mg， 0.95mmol) 缓慢滴加到反应液中， 室温搅拌 30 分钟， 减压蒸出溶剂， 柱层析（乙酸乙酯： 石油醚 =1:1)得产品 （220mg， 60.6%)。 LCMS: 383 [M+H] ⁺ . ^NMR^OOMHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.17 (t, 2H, =8.8Hz), 6.81 (S,1H), 3.67 (s, 2H), 3.45 (s,2H), 2.74 (t,2H, =5.2Hz), 2.58(t,2H, =5.2Hz), 2.21 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05(s, 9H)。

实施例十六、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 (

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2AV)-酮 （化合物 16A)

在圆底烧瓶中加入 6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （500mg， 2.27mmol), 4-氟碘苯（550mg， 2.49mmol), 碘化亚铜（47.7mg， 0.25mmol),碳酸钾（626mg， 4.54mmol) 氮气保护， 140°C搅拌 6小时。 加入 lOOmL乙酸乙酯， 水洗（lOOmL), 无水硫酸钠干燥，， 减压蒸出溶剂， 柱层析得化合物 16A (630mg, 88%)。 LCMS 315 [M+H] ⁺ .

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-胺 （化合物 16B)

在圆底烧瓶中加入四氢铝锂 （237mg， 6.4mmol)， 化合物 16A (200mg, 0.64mmol) 的四氢呋喃 （40mL) 溶液缓慢滴加到反应液中， 加热到 60°C， 搅拌 4小时。 用水淬灭， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 减压蒸出溶剂得 2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7- 胺 ，160mg， 92%)。 LCMS: 270 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 16) 在圆底烧瓶中加入化合物 16B(135mg， 0.50mmol),二氯甲烷 （10mL)，三乙胺（76mg， 0.75mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 （81mg， 0.60mmol) 缓慢滴加到反应液中， 室温搅拌 1小 时， 减压蒸出溶剂， 高效液相色谱制备得 N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺 (80mg, 43%)。 LCMS: 369 [M+H] ⁺ . ^NMRi^OMHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (s, IH) ,7.09(s, 2H), 7.07 (s,2H), 6.89(s,lH), 4.17(s,2H), 3.42 (t,2H, =6Hz), 2.86 (t,2H, J=5.6Hz), 2.23(s,2H), 2.11(s,3H), 2.07(s,3H), 1.07(s,9H)。

实施例十七、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰 胺 （

7-胺 -2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2AV)-酮 （化合物 17A)

在封管中加入 2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2Η)-酮 （370mg， 1.13mmol), 连二亚硫酸钠 (1.96g, 11.3mmol), 甲醇 （20mL)， 水 （2mL) 90 °C搅拌 4小 时，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯 50mL，过滤， 乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得 7-胺 -2-(4- 氟苯基 )-6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 (320mg, 95%)。 LCMS: 299 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物

17)

在圆底烧瓶中加入化合物 17A(200mg， 0.68mmol)，二氯甲烷（10mL)，三乙胺（140mg， 1.36mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 （88mg， 0.68mmol) 缓慢滴加到反应液中， 室温搅拌 30 分钟， 减压蒸出溶剂， 加入乙酸乙酯 （50mL) , 水洗 （10mL)， 饱和食盐水洗 （5mL)， 高 效液相色谱制备得 N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁 酰胺 (200mg, 50%)。 LCMS: 397 [Μ+Η]+· ^NMR^OOMHz, DMSO-d6) δ: 9.19 (s, IH) , 7.38-7.34(m, 2H), 7.17(t, 2H, J=8.8Hz), 6.99(s,lH), 4.68(s,2H), 3.42(t,2H,J=6Hz), 2.80(t,2H, J=6Hz), 2.44(s, 3H), 2.24(s, 2H), 2.16(s, 3H) , 1.07(s, 9H)。

实施例十八、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰 胺 （化合物 18) 的制备

8-胺 -2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 18A)

在封管中加入 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （220mg， 0.67mmol)， 连二亚硫酸钠 (1.16g, 6.7 mmol), 甲醇 （10mL)， 水 （lmL) 90°C搅拌 4小 时，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯 50mL，过滤， 乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得 8-胺 -2-(4- 氟苯基 )—5,7-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 (160mg, 80%)。 LCMS: 299 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物

18)

在圆底烧瓶中加入化合物 18A (160mg， 0.54 mmol), 二氯甲烷（10 mL)，三乙胺（109 mg, 1.08 mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 （73 mg， 0.54 mmol) 缓慢滴加到反应液中， 室温搅 拌 30分钟，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯（50mL)� �水洗（10 mL)， 饱和食盐水洗（5 mL)， 减压蒸出溶剂， 高效液相色谱制备得产品 （160 mg, 75%)。 LCMS: 397 [M+H]+. DMSO-d6) δ: 10.31(s, 1Η), 7.40-7.35(m, 2H), 7.21-7.14(m, 3H), 4.69(s, 2H), 3.45(t, 2H, =6.0Hz), 2.76(t, 2H, =6.0Hz), 2.20(s, 3H), 2.19(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.04(s, 9H).

实施例十九、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 19) 的制备

(f)-2,4-二甲基 -1-(2-硝基乙烯基)苯 （化合物 19A)

在圆底烧瓶中加入 2,4-二甲基苯甲醛 （13.4g， lOOmmol)，醋酸铵（9.24g, 120mmol), 硝基甲烷 （50 mL)， 80°C搅拌 16小时， 加入 200mL乙酸乙酯， 水洗， 有机相用无水硫酸 钠干燥。 减压蒸出溶剂， 石油醚柱层析得化合物 19A (8.8 g， 49.7%)。

2-(2,4-二甲基苯)乙胺 （化合物 19B)

在三口烧瓶中加入四氢铝锂 （7.14 g， 188 mmol), 四氢呋喃 （150mL)， 化合物 19A (8.4g， 47mmol) 的四氢呋喃溶液 200mL缓慢滴加到反应溶液中， 回流 3天。 将水缓慢 滴加到反应溶液中淬灭， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 减压蒸出溶剂的化合物 19B (6.6g， 94%) LCMS: 150 [M+H]+。 5,7-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 19C)

在圆底烧瓶中加入 2-(2,4-二甲基苯)乙胺 (5.526g, 37.1mmol)， 三光气 (4.33g, 14.6 mmol) 溶在 20mL二氯甲烷溶液中， 缓慢滴加到反应液中， 冷却到 0°C， 三乙胺 （7.49g， 74.2 mmol) 缓慢滴加到反应液中， 室温搅拌 2小时， 过滤， 少量二氯甲烷洗涤， 将滤液 缓慢滴加到三氯化铝 （9.87 g， 74.2 mmol) 和二氯甲烷 （lOOmL) 的悬浮液中， 继续室温 搅拌 16小时， 加水淬灭， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:1) 得至 IJ化合物 19C (4.8g, 74%)。 LCMS: 176 [M+H]+。

5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 19D)

在圆底烧瓶中加入化合物 19C(1.2g, 6.68mmol)， 三氯甲烷 (20mL)， 冷却到 0°C， 将硝 酸钾 (693mg, 6.89 mmol) 溶在 16mL浓硫酸中， 缓慢滴加到反应液中， 0°C搅拌 2小时， 缓 慢升到室温。 加入 lOOmL 乙酸乙酯， 冰水洗涤， 饱和碳酸氢钠洗涤， 无水硫酸钠干燥。 柱层析得化合物 19D (l.lg, 75%)。 LCMS: 221[M+H] ⁺ . ^NMRi^OMHz, DMSO-d6) 6： 8.29(s, 1H), 7.44(s, 1H) , 3.37-3.33(m, 2H), 2.83(t, 2H, =6.4Hz), 2.30(s, 3H), 2.16(s,3H)。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 19E)

在圆底烧瓶中加入化合物 19D (220mg, l.Ommol), Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （10mL)， 氢 化钠 （60mg， 1.5mmol), 室温搅拌 30分钟， 对氟苄溴（189mg， lmmol)滴加到反应液 中， 继续搅拌 1小时。 加入 40mL乙酸乙酯， 水洗（10mL)， 饱和食盐水洗（10mL*2)， 无 水硫酸钠干燥，， 减压蒸出溶剂得化合物 19E (320mg, 98%)。 LCMS 329 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-胺 （化合物 19F)

在圆底烧瓶中加入化合物 19E (lOOmg, 0.3 mmol), 四氢呋喃 （10mL)， 将四氢铝锂 (232mg, 6.0mmol) 的四氢呋喃悬浊液滴加到反应液中， 回流 1小时。 加水淬灭， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 减压蒸出溶剂得化合物 19F (80mg, 93%)。 LCMS: 285 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基 -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 134) 在圆底烧瓶中加入化合物 19F(80 mg, 0.28mmol)，二氯甲烷 (lOmL),三乙胺（56mg， 0.56 mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 （38mg， 0.28mmol) 缓慢滴加到反应液中， 室温搅拌 30 分钟，减压蒸出溶剂，柱层析（乙酸乙酯： 石油醚 =1:1)得化合物 19 (60mg, 56%)。 LCMS: 383 [M+H] ⁺ . ^NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.36-7.32 (t, 2H, =8.8Hz), 7.10 (S,1H), 4.60-4.44 (m, 3H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.75-3.74 (m,lH), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.97(s,9H).

实施例二十、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺

6,8-二甲基 -5-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 20A)

在圆底烧瓶中加入 6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （1.75g， lOmmol), 三氯甲烷 (20mL), 冷却到 0°C， 将硝酸钾 （l.llg, llmmol) 溶在 20mL浓硫酸中， 缓慢滴加到反 应液中， 0°C搅拌 1小时， 缓慢升到室温。 加入 lOOmL乙酸乙酯， 冰水洗涤， 饱和碳酸氢 钠洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸出溶剂， 柱层析得化合物 20A (370mg, 55%)。 LCMS: 221。 ^NMR (400MHz, DMSO-d6 6： 6.13 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, =6.4Hz), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -5-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 20B)

在圆底烧瓶中加入化合物 20A (HOmg, 0.5mmol), Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （4mL)， 氢 化钠 （24mg， 0.6mmol)， 室温搅拌 30分钟， 对氟苄溴 （113mg， 0.6mmol) 滴加到反应 液中， 继续搅拌 1小时。加入 lOOmL乙酸乙酯， 水洗（lOOmL), 饱和食盐水洗（50mL*2)， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂得化合物 20B (157mg, 96%)。 LCMS: 329 [M+H] ⁺ .

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -5-胺 （化合物 20C)

在圆底烧瓶中加入四氢铝锂（182mg，4.8mmol)，� �氢呋喃（5mL)，化合物 20B(157mg， lmmol) 的四氢呋喃 （5mL) 溶液缓慢滴加到反应液中， 回流 30分钟。 加水淬灭， 过滤， 四氢呋喃洗涤， 减压蒸出溶剂得化合物 20C (99.4mg, 73%)。 LCMS: 285 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 20) 在圆底烧瓶中加入化合物 20C(99.4mg， 0.3mmol)，二氯甲烷 （5mL)，三乙胺（106mg， 1.05mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 （54mg， 0.4mmol) 的二氯甲烷 （5mL) 溶液缓慢滴加到反 应液中， 室温搅拌 30分钟， 减压蒸出溶剂， 高效液相色制备得化合物 20 (58mg, 43%)。 LCMS: 383 [Μ+Η] ⁺ . CDCI ₃ -dl) δ: 7.52-7.48 (m, 2Η) , 7.42 (S,1H), 7.16 (t, 2H, J=8Hz), 7.01 (s, 1H), 4.36-4.27 (m,4H), 3.91-3.61(m,2H), 3.18-2.90 (m,4H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。

实施例二十一、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 21) 的制备

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （化合物 21A)

在圆底烧瓶中加入 5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 （330 mg， 1.5 mmol), 4-氟碘苯（333 mg， 1.5 mmol), 碘化亚铜（29 mg， 0.15 mmol)，碳酸钾（414 mg， 3 mmol) 氮气保护， 140°C搅拌 6小时。 加入 lOOmL乙酸乙酯， 水洗 （lOOmL), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂， 柱层析得产品 (396 mg, 84%)。 LCMS 315 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-胺 （化合物 21B)

在圆底烧瓶中加入四氢铝锂（237 mg, 6.4 mmol), 化合物 21A (200 mg, 0.64 mmol) 的四氢呋喃 （40 mL) 溶液缓慢滴加到反应液中， 加热到 60 V， 搅拌 4小时。 用水淬灭， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 减压蒸出溶剂得化合物 21B (165 mg, 98%)。 LCMS: 270 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 21) 在圆底烧瓶中加入化合物 21B (165 mg， 0.61 mmol), 二氯甲烷（10mL)， 三乙胺（92 mg, 0.92 mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 (82 mg, 0.61 mmol) 缓慢滴加至 lj反应液中， 室温搅 拌 1小时，减压蒸出溶剂，高效液相色谱制备得� �合物 21(160 mg,71%)oLCMS:369 [M+H]+. DMSO-d6) δ: 9.12 (s, IH) , 7.10-7.03(m, 2H), 7.0-6.94(m, 3H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 2.72-2.67 (m,2H), 2.26 (s,2H), 2.16 (s,3H), 2.10 (s, 3H), 1.09 (s,9H). 实施例二十二、 Λ/-(1-(2,4-二氟苯基) -6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰 胺 （化合物 22) 的制备

在圆底烧瓶中加入 Ν-(6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺 （274mg， lmmol), 2,4-二氟苄漠（248mg, 1.2mmol), 碳酸钾（276mg， 2mmol), 60。C搅摔 6小寸。 加入 50 mL 乙酸乙翻 水洗 （20 mL)， 饱和食盐水洗涤 （20 mL*2)， 无水硫酸钠千燥， 减压蒸出溶齐 ij，高效液相色谱制备得到 标化合物（210mg,收率 52,5%)。 LCMS： 401 [M+H]. +。 ^M R (400 Hz, DMSO-D6) δ: 9.09 (s, IH), 7.75-7.69 (m, IH), 7.30-7.25 (m, IH), 7.19-7.14 (m, IH), 6.80 (s, IH), 3.94 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.20 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s,3H), 1.80 (s, 2H), 1.05(s, 9H). VSZ呦 醒 -(H)Z-脚 ti¾=-l7'£-(¾Hi=-l7'Z -¾i= ' S-¾¾- ⁹

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9 #¾a09 '( 隱 Z 'SujgiZ 赫 赚 '( OLULU^'X 'Swi z) τ$^ _: 'Μ' '(|。誦1；

¾(顆丄 、三 t69000/ 0Z OAV 6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 （70 mg,0.37 mmol) 溶于 DM F 10ml， 慢慢加入 钠氢 （28 mg, 60%, 0.7 mmol)， 常温搅拌 20分钟， 然后加入 2,4-二氟苄溴 (115 mg, 0.56 mmol) , 60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮得化合物 25A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1-(2,4-二氟苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺 （化合物 25B )

化合物 25A溶于四氢呋喃 10 ml， 加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml , 2 mmol ) , 加热回 流 2小时。 恢复室温， 慢慢滴加乙醇 2ml， 然后加热回流 1小时。 浓縮得化合物 25B, 粗品直 接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(2,4-二氟苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 25 ) 化合物 25Β溶于四氢呋喃 10 ml , 加入碳酸钾 （97 mg,0.7 mmol ) , 常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标 化合物 80 mg o MS: 400 (M+H+)。 ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.80(s, lH),7.21-7.28(m, 2H) ， 6.99-7.04(m, 1H)， 6.24(s, 1H), 4.47(s, 2H), 3.25(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.26(s, 3H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 8H), 1.04(s, 9H).

实施例二十六、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-氯苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化 合物 26

6-氨基 -5,7-二甲基 -1-(4-氯苄基 )-3,4-二氢喹啉 -2(H)-酮 （化合物 26A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 (70 mg,0.37 mmol) 溶于 DMF 10ml， 慢慢加入 钠氢（28 mg,60%, 0.7 mmol )，常温搅拌 20分钟，然后加入对氯苄溴（113 mg,0.56 mmol )，

60度搅拌 2小时。 用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮得化合物 26A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1-(4-氯苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺 （化合物 26B )

化合物 26A溶于四氢呋喃 10 ml,加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml,2 mmol ) , 加热回流 2小时。 恢复室温， 慢慢滴加乙醇 2ml,然后加热回流 1小时。 浓縮得化合物 26B, 粗品直 接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-氯苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 26 ) 化合物 26Β溶于四氢呋喃 10 ml , 加入碳酸钾 （97 mg,0.7 mmol ) ,常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标 化合物 80 mg o MS: 400 (M+H+)。 ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.79(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.21(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.26(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 8H), 1.04(s, 9H). 实施例二十七、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-溴苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化 合物

6-氨基 -5,7-二甲基 -1-(4-溴苄基 )-3,4-二氢喹啉 -2(H)-酮 （化合物 27A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 (70 mg, 0.37 mmol) 溶于 DMF 10ml， 慢慢加 入钠氢 (28 mg, 60% 0.7 mmol) , 常温搅拌 20分钟， 然后加入对溴苄溴 (140 mg, 0.56 mmol) ,

60度搅拌 2小时。 用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮得化合物 27A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1- (4-溴苄基） -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺 （化合物 27B)

化合物 27A溶于四氢呋喃 10 ml， 加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml , 2 mmol ), 加热 回流 2小时。 恢复室温， 慢慢滴加乙醇 2ml,然后加热回流 1小时。 浓縮得化合物 27B, 粗 品直接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-溴苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 27) 化合物 27Β溶于四氢呋喃 10 ml, 加入碳酸钾 （97 mg,0.7 mmol ), 常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标 化合物 90 mg o MS: 444 (M+H+)。 ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.79(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.21(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.26(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 8H), 1.04(s, 9H).

实施例二十八、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-甲基苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺 (化

6-氨基 -5,7-二甲基 -1-(4-甲基苄基) -3,4-二氢喹啉 -2(H)-酮 （化合物 28A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 （70 mg,0.37 mmol) 溶于 DMF 10ml,慢慢加入 钠氢（28 mg, 60%, 0.7 mmol )，常温搅拌 20分钟，然后加入对氯苄溴（103 mg,0.56 mmol )，

60度搅拌 2小时。 用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮得化合物 28A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1-(4-甲基苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺 （化合物 28B)

化合物 28A溶于四氢呋喃 10 ml， 加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml , 2 mmol ), 加热 回流 2小时。 恢复室温， 慢慢滴加乙醇 2ml， 然后加热回流 1小时。 浓縮得化合物 28B, 粗品直接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-甲基苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 28) 化合物 28Β溶于四氢呋喃 10 ml, 加入碳酸钾 （97 mg,0.7 mmol), 常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标 化合物 76 mgo MS: 379 (M+H+)。 ^X H NMR (400

MHz, DMSO) δ: 8.78(s, IH), 7.12(m, 4H), 6.25(s, IH), 4.41(s, 2H), 3.25(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.26(s,

3H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 6H), 1.04(s, 9H).

实施例二十九、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-三氟甲基苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁 酰胺 （

6-氨基 -5,7-二甲基 -1- (4-三氟甲基苄基） -3,4-二氢喹啉 -2 (H) -酮 （化合物 29A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 (70 mg,0.37 mmol)溶于 DMF 10ml,慢慢加入钠 氢 （28mg, 60%, 0.7mmol) ， 常温搅拌 20分钟， 然后加入对三氟甲基苄溴 （134mg,0.56 mmol) ， 60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮得化合物 29A,粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1- (4-三氟甲基苄基） -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺 （化合物 29B)

化合物 29A溶于四氢呋喃 10 ml,加入硼烷四氢呋喃溶液 1M (2 ml,2 mmol) ,加热回流 2小时。 恢复室温， 慢慢滴加乙醇 2ml,然后加热回流 1小时。 浓縮得化合物 29B, 粗品直 接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-三氟甲基苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 29) 化合物 29Β溶于四氢呋喃 10 ml,加入碳酸钾 （97 mg,0.7 mmol), 常温搅拌 4小时。 用 乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮干过硅胶柱得目标化合物 85 mg。 MS:433 (M+H ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.80(s, IH), 7.75-7.70(m, 4H), 6.20(s, IH), 4.57(s, 2H), 3.29(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 6H), 1.04(s, 9H).

本发明所有化合物在以下至少一个实验中显示 出具有生理及药理活性作用。以下实施 例仅用于详述本发明的活性， 并非是对未明示的本发明化合物的限定。

实施例三十、 原子吸收 Rb+流出高通量测定

(1) 测试方法： 将处于对数生长期的稳转 KCNQ C3通道的 CHO细胞以 2χ10 ⁴ 个 /孔 的密度接种于 96孔培养板。 每个浓度设三复孔， 并设相应浓度的溶媒对照孔。 贴壁生长 过夜后， 弃培养液， 加入 200μΙ_含 RbCI的装载缓冲液， 在 37°C、 5%C0 ₂ 条件下培养 3小 时。 然后弃去装载缓冲液， 用洗涤缓冲液洗涤 3遍。 若筛选通道开放剂， 在去极化缓冲液 中稀释待测化合物， 并将 200μΙ_上述溶液加入细胞中， 反应 10分钟。 孵育 10分钟后， 小 心吸取 200μΙ_上清到另一块 96孔板中，用 ICR8000自动高通量原子吸收测定仪测定 780 nm 处的 Rb+原子吸收， 计算相对流出量。

( 2) 测定结果： 详见表 1， 其中 EC _5Q 越小， 表示相应化合物的活性越高。

实施例三十一、 电生理膜片钳测定

( 1)测试方法： CHO细胞瞬时转染 KCNQ2通道， 在室温条件记录电流。 记录期间， 细 胞用细胞夕卜液 ( 140 mM NaCI, 5mM KCI, 2mM CaCI ₂ , 1.5mM MgCI ₂ , lOmM HEPES and lOmM Glucose, pH 7.4) 灌流。 电极 （阻抗 3-5兆欧） 用高硼硅玻璃吸管拉制 （Sutter instrument BF150-86-10 )， 并充满细胞內液 ( 145 mM , KCI'lmM MgCI2, 5 EGTA, lOmM HEPES and 5mM Mg ²⁺ -ATP, pH 7.3 ) 。 数据用 Axopatch 200B 放大器 (Molecular Device)采集， 信号经过频率 1kHz过滤并用软件 pClamplO交互界面 DigiData 1440AD频率 10kHz采样。 系列阻抗经过 60-80%的代偿。 在 -80mV钳制细胞， 每 10 mV为一步长， 电压从 -80mV升到 +50mV刺激 2秒， 记录信号。 化合物对 KCNQ2通道的作用包括整体电导增加和 V _1/2 (半数最大激活电压)左移。 通过标准的指数方程获得电压激活曲线 （G-V曲线） ， 并计算 V _1/2 。

( 2) 测定结果： 详见表 1， 其中 l/l _Q 和- V _1/2 越大， 表示相应化合物的活性越高。 表 1. 本发明所述的部分化合物以及 Rb+流出测试和电生理膜片钳测定结果

29 ND ND A

注： ND 表示 "未测试"

瑞替加滨， 2011年 6月被美国 FDA批准上市治疗成人癫痫部分性发作， 为首个批准 上市的 KCNQ开放剂。

在电生理测试中 1/1。越大，表示相应化合物的活性越高，其中 ，A≥5，2≤B<5，C<2 _; - V _1/2 越大， 表示相应化合物的活性越高， 其中， A≥50， 20≤B<50, C<20 o

在 Rb+流出测试中， EC _5Q 越小， 表示相应化合物的活性越高， 其中 A≤0.1， 0.1<B≤1， C>1。