Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Bekannter technischer Hintergrund

Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von substituierten Phenyletha- nola inverbindungen bekannt, die sich aufgrund ihrer ß--adrenozeptor-ago- nistischen Eigenschaften insbesondere zur Behandlung von Atemwegserkrankun ^¬ gen eignen sollen. Charakteristisches Merkmal all dieser Verbindungen ist, daß sie einen Phenylrest aufweisen, der durch mindestens einen Substituen- ten substituiert sein muß.

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß - im Gegensatz zu dem, was auf¬ grund des Standes der Technik zu erwarten war - auch solche Phenylethanol- aminoverbindungen ausgeprägte ß»-adrenozeptor-agonistische Eigenschaften aufweisen, die am Phenylring unsubstituiert sind. Gegenstand der Erfindung sind somit in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel I,

C 6H5-CH(OH)-CH(R1)-NH-(CH2) _m 111-0-(CH2 _n 11-R2 (I)

worin

Rl Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R2 einen durch R3 und R4 substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest, einen Phenoxyrest, einen Naphthylrest, einen Thienylrest oder einen

Benzhydrylrest bedeutet, wobei

R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-0H), 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy,

Benzyloxy, Nitro (-N0-), Trifluor ethyl (-CF..), l-4C-Alkoxycarbonyl

(-C0-0-l-4C-Alkyl), Carbamoyl (-C0-NH-), Di-l-4C-alkylcarbamoyl [-C0-N(l-4C-Alkyl) ₂ ], Amino (-NH-) oder Mono- oder Di-(l-4C-al- kyl)amino bedeutet und R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-0H), 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, oder wobei

R3 und R4 gemeinsam einen Methylendioxy- (-0-CH--0-) oder Ethylendioxy- rest (-0-CH--CH--0-) bilden, eine ganze Zahl von 4 bis 10 bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 7 bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen, wobei m nicht die Zahl 4 oder 5 bedeutet wenn n die Zahl 0 bedeutet.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.

Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

l-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.

l-4C-Alkoxycarbonylreste enthalten neben der Carbonylgruppe einen der vor¬ stehend genannten l-4C-Alkoxyreste. Als l-4C-Alkoxycarbonyl este R3 seien der Methoxycarbonyl - und der Ethoxycarbonylrest erwähnt.

Di-l-4C-alkylcarbamoylreste sind am Stickstoffatom durch zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert. Als Di- l-4C-alkylcarbamoylrest R3 sei der Diethylcarbamoylrest erwähnt.

Als Mono- oder Di-l-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methylami- no, der Dimethylamino- und der Diethyla inorest genannt.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditi¬ onssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträg¬ lichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und

organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielswei¬ se bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze überge¬ führt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säuread¬ ditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bern¬ steinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfon- säure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder ehrba- sige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.

In den Verbindungen der Formel I liegt mindestens ein Chiralitätszentrum [am Kohlenstoffatom -CH(OH)-] vor, durch entsprechende Substitution am Nachbaratom (Rl = 1-4C-Alkyl) kann noch ein weiteres Chiral itätszentrum hinzukommen. Die Erfindung umfaßt alle Enantiomeren und Diastereomeren so¬ wie deren Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen der Formel I, in denen die Substituenten am Kohlenstoffatom -CH(OH)- in der absoluten Konfiguration R (gemäß den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog) angeordnet sind, sind bevorzugt.

Hervorzuheben sind solche Verbindungen der Formel I, worin

Rl Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R2 einen durch R3 und R4 substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, wobei

R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-0H), 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Benzyloxy, Nitro (-NC ) oder Trifluormethyl (-CF ₃ ) bedeutet und

R4 Wasserstoff, Hydroxy (-0H), 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, oder wobei

R3 und R4 gemeinsam einen Methylendioxy- (-0-CH--0-) oder Ethylendioxy- rest (-0-CH--CH--0-) bilden, m eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuheben si nd sol che Verbi ndungen der Formel I , worin

Rl Wasserstoff bedeutet,

R2 einen durch R3 und R4 substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, wobei

R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (-0H), 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet und

R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.

Als beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen seien die folgenden Verbin¬ dungen der Formel I anhand ihrer Substituentenbedeutungen genannt:

Rl R2 R3 R4 m n

H Ph 2-NO- H 6 2

H Ph 4-OCH ₃ H 6 2

H Ph 3-CF ₃ H 6 2

H Ph 4-CH ₃ H 6 2

H Ph 4-C-H ₅ H 6 2

H Ph 3-C1 H 6 2

H Ph 4-C1 H 6 2

H Ph 4-F H 6 2

H Ph 3-F H 6 2

H Ph 3-OCH ₃ 4-OCH ₃ 6 2

H Ph -0-CH- -0- 6 2

und die Salze dieser Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man

a) Verbi ndungen der Formel I I ,

C 6 H5 - CH(OH) - CH(R1 ) - NBz - (CH 2 ) _m 111 - 0 - (CH 2„) _n ι l - R2 (II)

worin Rl, R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Bz eine Benzylgruppe darstellt, reduktiv debenzyliert, oder daß man

b) Verbindungen der Formel III,

C 6H5-CH(OH)-CH(R1)-NH2 (III)

worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel IV,

L-(CH ₂ ) _m -0-(CH ₂ ) _n -R2 (IV)

worin R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und L eine geeig¬ nete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls an¬ schließend die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.

Die Debenzylierung gemäß Verfahrensvariante a) erfolgt in einer für den Fachmann geläufigen Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator (in Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur) oder mit Na¬ trium in flüssigem Ammoniak (bei -80'C).

Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Verbindungen IV erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise in inerten, vorzugsweise polaren Lö¬ sungsmitteln, beispielsweise in Methanol, Ethanol, 1- oder 2-Propanol, Di- methylforma id, Tetrahydrofuran, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutyl- keton oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 10 und 120 ^β C, vorzugsweise zwischen 50 und 100 ^β C, gegebenenfalls bei der Siedetemperatur des verwende¬ ten Lösungsmittels.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären organi¬ schen Amins, wie Diisopropylethylamin, oder eines anorganischen Carbonates, wie Kaliu carbonat, durchgeführt.

Welche Abgangsgruppen L geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. So kommen beispielsweise die Tosylat- oder die Mesy- latgruppe, insbesondere aber Halogenatome, und hier vor allem Chlor oder Brom infrage. Bei Verwendung von Chlor- oder Bromverbindungen IV kann die Umsetzung vorteilhafterweise auch in Gegenwart katalytischer Mengen eines Iodids, wie beispielsweise Kaliu iodid erfolgen.

Je nach Art der Ausgangsverbindungen, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden können, und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedin¬ gungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst entweder als sol¬ che oder in Form ihrer Salze gewonnen.

Im übrigen erhält man die Salze durch Auflösen der freien Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasser¬ stoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niedermolekularen ali- phatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Ether (Diisopropylether), einem Keton (Aceton) oder Wasser, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure - gegebenenfalls in der genau berechneten stöchio- metrischen Menge - anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Fil¬ trieren, Umfallen, Ausfällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels ge¬ wonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisieren, z.B. mit wäßrigem Natri- u hydrogencarbonat, in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in die Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen reinigen, oder es lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.

Die Ausgangsverbindung II erhält man durch Umsetzung der Benzylamine V,

BzNH-(CH ₂ ) _m -O-(CH.) _n -R2 (V)

worin R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Bz einen Ben- zylrest darstellt, mit den Epoxiden VI,

worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Benzylamine V mit den Epoxiden VI erfolgt in an sich be¬ kannter Weise (z.B. analog R.K. Atkins, J. Frazier, L.L. Moore und L.O. Wiegel, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2451-2454), beispielsweise durch mehr¬ stündiges Erwärmen unter Rückfluß in einem geeigneten inerten Lösungs¬ mittel, wie z.B. 2-Propanol.

Die Benzylamine V erhält man durch Umsetzung der Verbindungen IV mit Benz- ylamin in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Erhitzen ohne wei¬ teres Lösungsmittel auf 100 bis 150°C unter Zusatz einer geeigneten Hilfs¬ base, z.B. eines tertiären Amins, oder unter Verwendung eines Überschusses an Benzylamin.

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder sie können nach an sich bekannten Verfahren (z.B. analog A. McKillop, J.-C. Fiaud und R.P. Hug, Te¬ trahedron, 1974, 30, 1379-1382 oder analog H.H. Freedman und R.A. Dubois, Tetrahedron Lett. 1975, 38, 3251-3254) hergestellt werden.

Die folgenden allgemeinen Methodenbeschreibungen und Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Reinheit und Identität der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind bestätigt worden unter Anwendung der folgenden Methoden:

H-Kernspinresonanzspektrometrie (NMR; Bruker AC 200); Hochauflösungsmassenspektrometrie (Finnigan MT 90); Schmelzpunkt- (Mettler FP 5 mit Mikroskop) oder Siedepunktbestimmung; Dünnschichtchromatographie (DC; E. Merck No. 37333, Kieselgel 60 F-r

Die in den Beispielen namentlich genannten Verbindungen der Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.

Die Abkürzung h steht für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, Fp für Schmelz¬ punkt und Kp für Siedepunkt.

Bei spi el e

Ausgangsverbindungen

Allgemeine Herstellungsvorschrift zur Herstellung der Verbindungen IV:

0,017 mol des betreffenden Alkohols, 0,052 mol des ω-Dibromalkans, 0,0015 mol Tetrabutylamoniumhydrogensulfat und 8 g Natriumhydroxid werden in 16 ml Wasser gelöst und 26 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen der etherischen Phase über Magnesiumsulfat wird eingeengt und der Rückstand (sofern nichts anderes angegeben ist) durch Vakuumdestillation gereinigt.

Die folgenden Ausgangsverbindungen wurden nach dieser Methode hergestellt:

AI. 4-(6-Brom-l-hexyloxy)-l-butylbenzol (Kp: 160-163°C, 0,1 mbar) A2. 3-(6-Brom-l-hexyloxy)-l-phenyl-l-proρylbenzol (Kp: 190-195°C,

0,2 mbar) A3. 2-(6-Brom-l-hexyloxy)-l-ethylbenzol (Kp: 130-135°C, 0,2 mbar) A4. 3-(6-Brom-l-hexyloxy)-l-propylbenzol (Kp: 126-144°C, 0,2 mbar) A5. 4-(8-Brom-l-octyloxy)-l-butylbenzol (Kp: 147-156 ^β C, 0,2 mbar) A6. 4-(4-Brom-l-butyloxy)-l-butylbenzol (Kp: 106-132 ^β C, 0,2 mbar) A7. 2-[2-(6-Brom-l-hexyloxy)-l-ethyl]pyridin [gereinigt durch Chromatogra- fie (Petrolether 60-80/Ethylacetat 5:2)], 1H-NMR(CDC1 ₃ ) : 1,30-1,97 ppm, m, 9,0 H, (C-(CH ₂ ) ₄ -C); 3,04 ppm, t, J=6,7 Hz, 1,9 H, (CH ₂ -Pyridin); 3,32-3,51 ppm, m, 4,7 H, (CH--0, CH ₂ -Br); 3,91 ppm, t, J=6,7 Hz, 1,8 H, (CH ₂ -0); 7,08-7,70 ppm, m, 2,8 H, (arom. H); 8,49-8,61 ppm, m, 0,9 H, (arom H) A8. 5-(6-Brom-l-hexyloxy)-l-pentylbenzol (Kp: 128-145'C, 0,2 mbar) A9. 6-Brom-l-hexyloxymethylbenzol (Kp: 138-144 ^β C, 0,2 mbar) A10. 6-Brom-l-hexyloxybenzol (Kp: 102 ^β C, 0,2 mbar) All. 2-(5-Brom-l-pentyloxy)-l-ethylbenzol (Kp: lll-142 ^β C, 0,2 mbar) A12. 2-(7-Brom-l-heptyloxy)-l-ethylbenzol (Kp: 135-155 ^β C, 0,2 mbar) A13. 3-(5-Brom-l-pentyloxy)-l-propylbenzol (Kp: 135-152 ^β C, 0,2 mbar) A14. 7-Brom-l-heptyloxymethylbenzol (Kp: 140-162°C, 0,2 mbar) A15. 2-(4-Brom-l-butyloxy)-l-ethylbenzol (Kp: 120-135 ^β C, 0,2 mbar)

A16. l-Benzyloxy-4-[2-(6-brom-l-hexyloxy)-l-ethyl jbenzol [gereinigt durch Chromatografie (Petrolether 60-80/Ethylacetat 9:1)], 1H-NMR(CDC1 ₃ ) : 1,22-1,91 ppm, m, 9,0 H (C-(CH ₂ ) ₄ -C); 2,80 ppm, t, J=6,7 Hz, 2,0 H (P:°nyl-CH ₂ ); 3,31-3,45 ppm, m, 4,0 H (CH--0, Br-CH ₂ ); 3,58 ppm, t, J-. ,7 Hz, 2,0 H (0-CH ₂ ); 5,01 ppm, s, 2,0 H (Phenyl-CH ₂ -0) ; 6,83-7,44 ppm, m, 9,1 H (arom. H)

Allgemeine Herstellungsvorschrift zur Herstellung der Benzylamine V:

0,033 mol der Verbindung IV und 0,20 mol Benzyla in werden unter Rühren und Stickstoffbegasung für 2 h auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT werden 250 ml einer wäßrigen 2N Salzsäurelösung zugefügt, und das erhaltene Gemisch wird für 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfil¬ triert, nacheinander mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und an¬ schließend getrocknet.

Die fo c-nden Ausgangsverbindungen wurden nach dieser Methode hergestellt:

Bl. N-[6-(4-Phenyl-l-butoxy)-l-hexyl]benzylamin-hydrochlorid (Fp: 90-102 ^β C)

B2. N-[6-(2-Phenylethoxy)-l-hexyl]benzylamin-hydrochlorid (Fp: 100-110 ^β C)

B3. N-[6-(3-Phenyl-l-propoxy)-l-hexyl]benzylamin-hydrochlorid (Fp: 109,5-122,4 ^β C)

B4. N-[8-(4-Phenyl-l-butyloxy)l-octyl]benzylamin-hydrochlorid (Fp: 113,3-122,4 ^β C)

B5. N-[4-(4-Phenyl-l-butyloxy)-l-butyl]benzylamin-hydrochlorid (Fp: 105,4-117,4 ^β C)

B6. N-{6-[2-(2-Pyridyl)ethoxy]-l-hexyl)benzylamin [gereinigt durch Chro¬ matografie (Petrolether 60-80/Ethylacetat/Triethylamin 2:1:1)], 1H-NMR(CDC1 ₃ ): 1,22-1,84 ppm, m, 9,8 H, (C-(CH-) ₄ -C, NH); 2,59 ppm, t, J=6,7 Hz, 1,9 H, (CH ₂ -N); 3,04 ppm, t, J=6,7 Hz, 1,9 H, (CH--Pyridin) ; 3,43 ppm, t, J=6,7 Hz, 2,0 H, (CH--0); 3,72-3,84 ppm, m, 3,8 H, (CH--0, CH ₂ -Phenyl); 7,05-7,63 ppm, m, 7,7 H, (arom H; 8,48-8,56 ppm, , 0,9 H, (arom H)

B7. N-[6-(5-Phenyl-l-pentyloxy)-l-hexyl]benzylamin-hydrochlorid (Fp: 125,0-133,5 ^β C)

Endprodukte

Verfahrensvariante a (allgemeine Vorschrift):

Eine Lösung von 7,1 mmol des Benzylamins V und 10 mol des Epoxids VI in 50 ml 2-Propanol wird 7 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Ein¬ engen wird der Rückstand in Ethanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 0,5 g 5 % Pd/C hydriert. Das Endprodukt wird durch Chromatografie und/oder Umkristallisation gereinigt, wobei die Chromatografie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Triethylamin (Gemisch P) oder Petrolether 60-80/Ethylacetat/Triethylamin (Gemisch Q) erfolgt.

Verfahrensvariante b (allgemeine Vorschrift):

Eine Lösung von 7 mmol der Ausgangsverbindung IV, 10 mmol der Verbindung III, 1,0 g Kaliu iodid und 4 ml Diisopropylethylamin in 50 ml Di ethyl- for amid wird für 2 h unter Stickstoffbegasung auf 90°C erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in einer Mischung aus wäßriger Natriumcarbonat- lösung und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand durch Chromatografie und/oder Umkristallisation gereinigt. Die Chromatografie erfolgt an Kiesel¬ gel unter Verwendung von Ethylacetat/Triethylamin (Gemisch P) oder Petrol¬ ether 60-80/Ethylacetat/Triethylamin (Gemisch Q).

1 . l -Phenyl -2- r6- (4-phenv1 - l -butyl oxy) - l -hexyl ami nolethanol

Hergestellt aus Styroloxid und der Ausgangsverbindung Bl nach Verfahrens¬ variante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), umkristalli¬ siert aus Methanol. Fp: 45,9-48,2 ^β C.

2. (R)-1-Phenyl -2-T6-(4-phenyl-l-butyloxy)-l-heχy1amino!ethanol -oxalat

Hergestellt aus R-(-)-Styroloxid und der Ausgangsverbindung Bl nach Verfah¬ rensvariante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), umkristal¬ lisiert aus Aceton. Fp: 117-119°C.

3. (S)-l-Phenyl -2-T6-f4-phenyl -l-butyloxy)-l-hexylaminolethanol-oxalat

Hergestellt aus S-(+)-Styroloxid und der Ausgangsverbindung Bl nach Verfah¬ rensvariante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), umkristal¬ lisiert aus Aceton. Fp: 117-119 ^β C.

4. l-Phenyl-2-r6-(2-phenylethoχy)-l-heχylaminolethanol

Hergestellt aus Styroloxid und der Ausgangsverbindung B2 nach Verfahrens¬ variante a., umkristallisiert aus Methanol. Fp: 79-81 ^β C.

5. 1-Phenyl-2-r6-(3-phenyl-l-propoχy)-l-hexylaminolethanol

Hergestellt aus Styroloxid und der Ausgangsverbindung B3 nach Verfahrens¬ variante a. Gereinigt durch Chromatocrafie (Gemisch P, 4:1), umkristalli¬ siert aus Methanol. Fp: 44,8-46,7°C.

6. l-Phenyl-2-r8-(4-phenyl-l-butyloχy)-l-octylaminolethanol

Hergestellt aus Styroloxid und der Ausgangsverbindung B4 nach Verfahrens¬ variante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch Q, 3:3:1), umkristalli¬ siert aus Methanol. Fp: 66,4-67,2 ^β C.

7. 1-Phenyl-2-r4-(4-phenyl-l-butyloxy)-l-butylaminolethanol

Hergestellt aus Styroloxid und der Ausgangsverbindung B5 nach Verfahrens¬ variante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 4:1), umkristalli¬ siert aus Petrolether. Fp: 53,8-56,5 ^β C.

8. 1-Phenyl -2-176- (2-pyridin-2-yl )ethoxyl-l-heχylamino ethanol

Hergestellt aus Styroloxid und der Ausgangsverbindung B6 nach Verfahrens¬ variante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), umkristalli¬ siert aus Petrolether. Fp: 56,2-58,l ^β C.

9. 1 -Phenyl -2 - T6- ( 5-phenyl - I -penty1 oxy) - l -hexyl ami nolethanol

Hergestellt aus Styroloxid und der Ausgangsverbindung B7 nach Verfahrens¬ variante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), umkristalli¬ siert aus Petrolether. Fp: 38,8-39,9°C.

10. R-(-)-l-Phenyl-2-r6-(2-pheny1ethoχy)-l-heχylaminolethanol

Hergestellt aus R-(-)-Styroloxid und der Ausgangsverbindung B2 nach Verfah ^¬ rensvariante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), umkristal¬ lisiert aus Petrolether. Fp: 54,7-56,l ^β C.

11. S-(+)-l-Phenyl -2-r6-(2-phenylethoxy)-l-hexylaminolethanol

Hergestellt aus S-(+)-Styroloxid und der Ausgangsverbindung B2 nach Verfah¬ rensvariante a. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), umkristal¬ lisiert aus Petrolether. Fp: 53,7-55,2°C.

12. 1-Phenyl -2-r6-(phenylmethoxy)-l-hexylaminolethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung A9 nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), um¬ kristallisiert aus Petrolether. Fp: 57,7-60,2'C.

13. 1-Phenyl-2-(6-phenoχy-l-hexylamino)ethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung AlO nach Verfahrensvariante b, umkristallisiert aus Methanol. Fp: 103,4-104,6°C.

14. 1-Phenyl -2-r5-(2-phenylethoχy)-l-pentylaminolethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung All nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), um¬ kristallisiert aus Petrolether. Fp: 47,9-50,2"C.

15. 1-Phenyl -2-r7-(2-phenylethoxy)-l-heptylaminolethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung A12 nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), um¬ kristallisiert aus Petrolether. Fp: 54,2-55,9°C.

16. l-Phenyl-2-r5-(3-phenyl-l-propoxy)-l-pentylaminolethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung A13 nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), um¬ kristallisiert aus Petrolether. Fp: 57,5-59,4 ^β C.

17. 1-Phenyl-2-(7-benzyloxy-l-heptylamino)ethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung A14 nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch P, 3:1), um¬ kristallisiert aus Petrolether. Fp: 55,5-57,8°C.

18. 1-Phenyl -2-r4-(2-phenylethoχy)-l-buty1aminolethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung A15 nach Verfahrensvariante b, umkristallisiert aus Methanol. Fp: 82,6-83,7 ^β C.

19. (lS.2Rl-2-Methv1-l-Dhenv1-2-r6-f2-phenylethoxyl-l-hexylamino lethano1- maleat

Hergestellt aus lS,2R-(+)-Norephedrin und der Ausgangsverbindung A3 nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch Q, 1:3:1), umkristallisiert aus Diethylether. Fp: 103,7-104,9°C.

20. (lR.2Sl-2-Methyl-l-phenyl-2-r6-f2-phenylethoxy ₎ -l-heχylaminolethanol

Hergestellt aus lR,2S-(-)-Norephedrin und der Ausgangsverbindung A3 nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie (Gemisch Q, 9:3:1), umkristallisiert aus Petrolether. Fp: 42,3-43,2°C.

21. 2-(6-r2-(4-Benzyloxyphenyl )ethoxyl-l-hexyl amino)-!-phenylethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung A16 nach Verfahrensvariante b, umkristallisiert aus Methanol. Fp: 98,9-99,4 ^β C.

22. 2-(6-r2-(4-Hvdroxyphenyl)ethoxy1-l-hexylamino)-!-phenylethan ol

Hergestellt aus 2-[6-{2-(4-Benzyloxyphenyl )ethoxy}-l-hexylamino]-l-phenyl - ethanol durch hydrierende Debenzylierung an 5 % Pd/C in Ethanol. Umkristal¬ lisation der wachsartigen Substanz in Diethylether. 1H-NMR(CDC1 ₃ ) : 1,10-1,59 ppm, , 8,0 H (C-(CH ₂ ) ₄ -C); 2,44-2,92 ppm, m, 5,8 H (Phenyl-CH ₂ , CH ₂ -N-CH ₂ ); 3,38 ppm, t, J=6,7 Hz, 1,9 H (C5-CH--0); 3,48-3,80 ppm, , 6,3 H (NH, OH, Phenyl-C-CH ₂ , H-0) ; 4,72-4,86 ppm, m, 1,0 H (CHO); 6,77 ppm, d, J=8,0 Hz, 2,0 H (2xH Hydroxyphenyl); 7,08 ppm, d, J=8,0 Hz, 2,0 H (2xH Hydroxyphenyl); 7,18-7,50 ppm, m, 5,9 H (arom. H, Phenyl-OH).

23. 2-T6-(3.3-Diphenyl -l-propoxy)-l-heχy1aminol-l-phenylethanol

Hergestellt aus 2-Amino-l-phenylethanol und der Ausgangsverbindung A2 nach Verfahrensvariante b. Gereinigt durch Chromatografie; als Hydrochlorid umkristallisiert aus Diethylether. Fp (Hydrochlorid): 110-112 ^β C.

Auf analoge Weise werden erhalten:

2-{6-[2-(2-Naphthyl)ethoxy]-l-hexylamino)-l-phenylethanol

2-{6-[2-(1-Naphthyl )ethoxy]-l-hexylamino}-l-phenylethanol

2-{6- [2- (3-Hydroxyphenyl )ethoxy] -l -hexyl amino} - l -phenyl ethanol (Fp . des

Hydrochl orids : 99- 103 ^β C) ,

2- (6- [2- (4-Methoxyphenoxy)ethoxy] - l -hexyl ami no} - l -phenyl ethanol

(Fp . : 77-78 ^β C) ,

2-{6-[2-(2-Thienyl)ethoxy]-l-hexylamino)-l-phenylethanol (Fp.: 71,7-73 ^β C),

2-(6-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]-l-hexylamino}-l-phenyleth anol (Fp. des

Hemihydrats: 76,4-78,9 ^β C),

2-(6-[2-(2-Nitrophenyl)ethoxy]-l-hexylamino}-l-phenyletha nol (Fp. des

Hydrats: 56,3-56,5°C),

2-[6-(2-Phenoxyethoxy)-l-hexylamino]-l-phenylethanol (Fp. 55-56°C) .

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen in erster Linie wirksame ß-Adrenozeptor-Agonisten (ß-Sympathomimetika) mit bevorzugt ß ₂ -stimulierender Wirkung dar, wobei sie sich vor allem durch ihre gute Löslichkeit auszeichnen.

Aufgrund ihrer ß-sympathomimetischen Wirkung eignen sich die erfindungs¬ gemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Bradykardien und Überleitungsstörungen und erhöhen die Kontraktilität des Herzens, sie können als Tokolytika zur Behandlung vorzeitiger Wehen eingesetzt werden, sie wirken allgemein als Vasodilantien und können zur Behandlung (peri- pherer) Durchblutungsstörungen eingesetzt werden, sie führen zu einer Erschlaffung der Blasenwandmuskulatur und eignen sich zur Behandlung von Blasenentleerungsstörungen, sie senken den (krankhaft erhöhten) Augeninnen- druck und können zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt werden, sie be¬ einflussen den Stoffwechsel und eignen sich z.B. zur Behandlung der Adi- positas, und sie eignen sich aufgrund ihrer vor allem ß--sympathomimeti- schen Wirkung vor allem zur Behandlung von Atemwegserkrankungen verschie¬ dener Genese.

Insbesondere können (Allergen- und inflam atorisch induzierte) Bronchial - erkrankungen aufgrund der broncholytisehen Wirksamkeit der erfindungsge¬ mäßen Verbindungen behandelt werden. Dabei zeichnen sich die erfindungs¬ gemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine große therapeu¬ tische Breite, eine langanhaltende Wirkung und verringerte systemische Nebenwirkungen aus. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die - im Vergleich zur systemischen Applikation - stark ausgeprägte Wirksamkeit bei topischer Applikation.

Die broncholytisehe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ermög¬ licht ihren Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin, wobei sie zur Be¬ handlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen, verwendet werden. Beispielsweise können akute und chronisch ob¬ struktive Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergi-

sehe Bronchitis, Asthma bronchiale) bei Mensch und Tier behandelt werden. Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht außerdem ihren Einsatz bei der topischen Behandlung von Dermatosen, etwa bei ent¬ zündlichen und allergischen Hauterkrankungen, wie beispielsweise bei toxischem und allergischem Kontaktekzem, atopischem Ekzem, seborrhoischem Ekzem, follikulären und flächenhaften Pyodermien, endogener und exogener Akne sowie Akne rosacea.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung solcher Krankheitszustände, von denen bekannt ist, daß sie durch die Appli¬ kation bestimmter ß-Adrenozeptor-Agonisten positiv beeinflußt werden. So können beispielsweise aufgrund der hypoglycä isehen Wirkung der Verbindun¬ gen StoffwechselStörungen verschiedener Genese (z.B. Fettleibigkeit oder Störungen, wie sie etwa im Zusammenhang mit dem Diabetes stehen) behandelt werden. Auch können gastrointestinale Motilitätsstörungen sowie krankhafte Veränderungen im Gastrointestinaltrakt (beispielsweise entzündliche Darmer¬ krankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn) durch die erfindungsge¬ mäßen Verbindungen behandelt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugern einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säuger eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krank¬ heiten.

Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Pro¬ phylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genann¬ ten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten, Gegenstand der Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei bezüglich der Zubereitungen, der Darreichungsformen (insbesondere bezüglich der inhalativen Applikation) etc. beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen wird. Von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Bronchialerkrankungen ist in diesem Zusammenhang die inhalative Verabreichung, für welche die erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihres Wirkungsprofiles hervorragend geeignet erscheinen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen inhalativ verabreicht werden, so werden Tagesdosen von 0,01 bis 2,0 mg, insbesondere von 0,05 bis 1,0 mg, vorteilhafterweise in mehreren Einzeldosen zu beispielsweise 10 bis 50 μg Wirkstoff verabfolgt. Bei der oralen Darreichun ind entsprechend höhere Dosierungen (von 0,5 bis 50 mg pro Tag), gegebenenfalls in Form mehrerer Einzeldosen zu verabreichen.

Pharmakologie

Die ausgezeichnete bronchospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen kann durch In-vitro-Untersuchungen an der Meerschweinchen-Trachea nachgewiesen werden. Hierzu wird für die zu untersuchenden Verbindungen die relaxierende Wirkung an einer Meerschweinchentrachea gemessen, die vorher mit einer geeigneten Dosis Metacholin kontrahiert worden ist. Die Trachea von männlichen Meerschweinchen (200-300g) wird entfernt, in einzelne Seg¬ mente geteilt und jedes Segment wird in einem Organbad mit 120 mM NaCl , 6 M KC1, 1 mM MgS0 ₄ , 2,5 mM CaCl-, 1 M NaH-P0 ₄ , 2,5 M NaHC0 ₃ und 6 mM Glukose bei 35 ^β C aufgehängt. Sauerstoff, versetzt mit 5 % C0 ₂ , wird perma¬ nent durch die Lösung geleitet. Die Trachea wird nach Stabilisierung mit einer geeigneten Dosis Methacholin kontrahiert. Danach wird mit den Prüf¬ substanzen in kumulativer Weise eine Dosis-Wirkungskurve aufgenommen. Aus dieser Kurve wird dann die Konzentration (μmol/1) bestimmt, die 50 % des Maximaleffektes (EC _5Q ) entspricht. Diese EC-. _Q ist somit ein Maßstab für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.

In der nachfolgenden Tabelle sind die EC-. _Q -Werte (μm) für ausgewählte er¬ findungsgemäße Verbindungen angegeben. Die laufende Nummer in der Tabelle stimmt mit der Nummer der Verbindungen in den Beispielen überein. Die Zahl n gibt die Zahl der Untersuchungen an.

Tabelle

lfd. Nr. EC ₅₀ -Werte (μm) n

1 0,042 5

4 0,015 6

5 0,040 6

7 0,028 5

8 0,014 5

10 0,0098 6

14 0,022 5

16 0,022 5

22 0,00033 6