Phenylsulfoxide und-sulfone Die Erfindung betrifft Phenylsulfoxid-und-sulfon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.

Die Alzheimer'sche Krankheit (AD) ist eine progressive neurodegenerative Erkran- kung, die durch Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsstörungen, Sprach-und Orientie- rungsschwierigkeiten, Entscheidungsschwäche und Antriebslosigkeit gekennzeichnet ist. Bis zu 50 % der über 85-Jährigen sind von Neurodegeneration betroffen, wobei die Alzheimer'sche Krankheit die Demenz mit der höchsten Prävalenz ist.

Das histopathologisch auffälligste Charakteristikum der Alzheimer'schen Krankheit sind die"senilen"Amyloid-Plaques, die im Gehirn gefunden werden und dort vor allem in Bereichen, die mit Gedächtnis und Denken verbunden sind. Der Haupt- proteinbestandteil der Plaques ist das ß-Amyloid-Peptid (Aß, ßA4) mit einer Länge von 40-42 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von ca. 4 kilo-Dalton (kDa).

Aß findet sich auch im Plasma und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von gesunden Individuen ; seine Funktion ist aber unbekannt. Bei Alzheimer-Patienten führt eine gesteigerte Produktion und/oder ein reduzierter Abbau von Aß, vor allem der 42 Aminosäuren langen Form, zu erhöhten Spiegeln des Polypeptids in Plasma und CSF, gefolgt von einer Oligomerisierung des Peptids und Akkumulation im Gehirn, die schließlich zur Entstehung der Plaques führt. Entweder Oligomere von Aß oder die Plaques führen schließlich zur Neurodegeneration.

Aß entsteht durch proteolytische Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins (Amyloid Precursor Protein, APP) in aufeinanderfolgenden Schritten durch verschie- dene Enzyme, die Sekretasen genannt werden. Der letzte Schritt der Generierung von Aß erfolgt dabei durch die sogenannte y-Sekretase, die durch Spaltung der Peptid-

bindung den Carboxyl-Terminus von Aß freisetzt. Weder das Gen, das die y-Sekre- tase kodiert, noch das Protein selbst wurden bisher identifiziert. Aufgrund der vorliegenden Daten kann man jedoch von der Existenz dieses Enzyms ausgehen (siehe auch M. S. Wolfe, J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060).

Es besteht also ein Bedarf an Substanzen, welche die Entstehung von Aß durch proteolytische Prozessierung von APP verhindern.

In CAPLUS 1986,185969 (JP-A-60252430) und CAPLUS 1988,21523 (JP-A- 62175456) werden substituierte Phenyl-benzylsulfone als Zwischenstufen für die Herstellung von beispielsweise Insektiziden beschrieben.

Phenylsulfon-Derivate als y-Sekretase-Inhibitoren werden in WO 02/081433 und WO 02/081435 beschrieben. Strukturell andersartige y-Sekretase-Inhibitoren sind beispielsweise aus Rishton et al., J Med. Chem. 2000, 43, 2297-2299 sowie aus WO 01/77086, WO 01/77144, WO 01/53255 und WO 00/50391 bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel in welcher Rl und R unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste aus- gewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Cl-C6-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, Cl-C6-Alkoxy und C1-C6- Alkylthio substituiert ist,

R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C8- Cycloalkyl, die gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind, m 1 oder 2, R5 Wasserstoff, oder einen Rest der Formel CO-NR6R7, worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl oder 5-bis 6-gliedriges Hetero- aryl bedeuten, wobei C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C1-C6- Alkylamino, Aminosulfonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Formamido, Acetamido, Cl-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Hydroxy- carbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, und Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Amino- carbonyl, Cl-C6-Alkylamino, Aminosulfonyl, Cyano, Formamido, Acetamido, Cl-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, oder worin die Gruppe NR6R7 einen über das Stickstoffatom gebundenen, 4-bis 10-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unab- hängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-

Alkoxy, 1, 3-Dioxapropan-1, 3-diyl, 1, 4-Dioxabutan-1, 4-diyl, Oxo, C3- Cg-Cycloalkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Cl-C6-Alkylcarbonyl, C3- Cs-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Formamido, Aminosulfonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Phenyl und 5-bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert ist, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cl-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Cl-C6- Alkylsulfonamino substituiert ist, und Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Cl-C6-Alkoxy, Phenyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert ist, und Cl-C6-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und C1-C6- Alkoxy substituiert ist, und wobei 4-bis 10-gliedriges Heterocyclyl gegebenenfalls benzo- substituiert ist, oder einen Rest der Formel CO-OR8, worin R8 Cl-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Formamido, Acet- amido, Cl-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl- carbonyl, Phenyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,

oder einen Rest der Formel CO-R9, worin R9 Cl-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-Cl0-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Cl-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Cl-C6-Alkylcarbonyl, Phenyl und 5-bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sind, Rlo Wasserstoff oder Cl-C6-Alkyl bedeuten, und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tauto- mere der Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Reste, soweit nicht anders spezi- fiziert, die folgende Bedeutung : ___-AlkYlamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Mono-oder Dialkylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylamino, Ethyl- amino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert. Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-t- butylamino, Di-n-pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Isopropyl- methylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-pentylamino.

=_6-Alkylcarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele um- fassen Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl, Isopentanoyl und Hexanoyl. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Propanoyl.

Cj-Cß-und Cj-C4-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

C-C6-Alkylsulfonamino stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- sulfonylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkan- sulfonylaminorest mit mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, n- Propansulfonylamino, Isopropansulfonylamino, tert. Butansulfonylamino, n-Pentan- sulfonamino, n-Hexansulfonamino.

Ci-C6-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- rest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl.

Cl-C6-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert. Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

=__-ALblthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-

limitierende Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert. Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.

C6-Ciol steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevor- zugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

C-C8-Cycloalkylcarbonyl steht für Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclo- butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl oder Cyclooctylcarbonyl.

Bevorzugt seien genannt : Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexyl- carbonyl.

_3_-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt : Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclo- hexyl.

5-bis 6-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen Rest mit 5 bis 6 Ring- atomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff-oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limitierende Bei- spiele umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, und Pyridazinyl.

5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono-oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5-bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff-oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limi- tierende Beispiele umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzo- thiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

Der über ein Stickstoffatom gebundene, 4-bis 10-gliedrige Heterocyclyl-Rest steht für einen mono-oder polycyclischen, vorzugsweise mono-oder bicyclischen, nicht-

aromatischen heterocyclischen Rest mit 4 bis 10, bevorzugt 5 bis 8 Ringatomen, mit mindesten einem Stickstoffatom, über das der Heterocyclyl-Rest gebunden ist, sowie mit bis zu 2, vorzugsweise bis zu 1 weiteren Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, und SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5-bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Rl und unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste aus- gewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl substituiert ist, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl oder C3-C6-Cyclo- alkyl, die gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind, m 1 oder 2, R'Wasserstoff, oder einen Rest der Formel CO-NRR, worin

R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, R7 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl bedeuten, wobei Cl-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminocarbonyl, Hydroxycarbonyl, Cyano, Cl-C4-Alkylamino, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, C3-C6-Cyclo- alkyl, Cl-C4-Alkoxycarbonyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl sub- stituiert sind, und Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Amino- carbonyl, Cyano, Cl-C4-Alkylamino, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, C3- C6-Cycloalkyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, oder worin die Gruppe NR6R7 einen über das Stickstoffatom gebundenen, 5-bis 6-gliedrigen Hetero- cyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, 1, 3-Dioxapropan-1, 3-diyl, 1, 4-Dioxabutan-1, 4-diyl, Oxo, C3-C6- Cycloalkyl, Hydroxy, Halogen, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cyclo- alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, C1-C4-alkoxycarbonyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert ist, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor-

methoxy, Cl-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Cl-C4-Alkylsulfonamino substituiert ist, und Cl-C4-Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Phenyl substituiert ist, und C1-C4-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cl-C4-Alkoxy substituiert ist, oder einen Rest der Formel CO-R9, worin R9 Cl-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Halogen, Cyano, Acetamido, Ci-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, Rl° Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl bedeuten, und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Rl Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl substituiert ist, R Phenyl, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,

Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, R4 Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, R5 Wasserstoff, oder einen Rest der Formel CO-NR6R7, worin R6 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl, R7 Cl-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl bedeuten, wobei Cl-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, und Phenyl gegebe- nenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Aminocarbonyl, Hydroxycarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Thienyl substituiert sind, und Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino- carbonyl, Cyano, Dimethylamino, Methoxy, Ethoxy oder Thienyl substituiert sind, oder worin die Gruppe NR6R7 einen über das Stickstoffatom gebundenen, 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste

unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cl-C4-Alkyl, 1,3- Dioxapropan-1, 3-diyl, 1, 4-Dioxabutan-1, 4-diyl, Oxo, Hydroxy, C1-C4- Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Phenyl und 6-gliedriges Heteroaryl substituiert ist, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy und CI-C4-Alkylsulfon- amino substituiert ist, und Cl-C4-Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Phenyl substituiert ist, und Cl-C4-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Methoxy sub- stituiert ist, oder einen Rest der Formel CO-R9, worin R9 Phenyl, Rio Wasserstoff oder Cl-C3-Alkyl bedeuten, und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der folgenden Formeln

und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel

in welcher Rl und R2 unabhängig voneinander für Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Cl-C-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cl-C6-Alkoxy und Cl-C6-Alkylthio substituiert ist, stehen, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl oder C3-C8-Cyclo- alkyl stehen, m für 1 oder 2 steht, und für Wasserstoff steht, für einen Rest der Formel Co-NR6R7 steht, worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, Phenyl oder 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl bedeuten, oder worin die Gruppe NR6R7 einen über ein Stickstoffatom gebundenen, 4-bis 10-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,

C3-C8-Cycloalkyl, Cl-C6-Alkanoyl, Phenyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, und wobei Heterocyclyl gegebenenfalls benzo-substituiert ist, für einen Rest der Formel CO-OR8 steht, worin R8 Cl-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Form- amido, Acetamido, Cl-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Cl-C6- Alkanoyl, Phenyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, oder für einen Rest der Formel CO-R9 steht, worin R9 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-bis 10- gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Cl-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy, C3-C8-Cyclo- alkyl, Cl-C6-Alkanoyl, Phenyl und 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),

in welcher Rl und R unabhängig voneinander für Phenyl, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cl-C6-Alkyl substituiert ist, stehen, und R3, R4, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Rl für 2-Fluoro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein-bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht, und R2, R3, R4, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Ri für 2,4-Difluoro-phenyl steht, und R, R3, R4, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R2 für 4-Chloro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein-bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht, und Rl, R3, R4, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 4-Chloro-phenyl steht, und Rl, R3, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und Rl, R2, R4, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht, und Rl, R2, R4, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),

in welcher Ri für Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl steht, und Rl, R2, R3, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Ri für Methyl oder Ethyl steht, und R1, R2, R4, m und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher m für 1 steht, und Rl, R2,R3,R4 und Rs die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für Wasserstoff oder einen Rest der Formel Co-NR6R7 steht, worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten, oder

worindie GruppeNR6R7 einen über ein Stickstoffatom gebundenen, 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet, und Rl, R, R4 und m die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für einen Rest der Formel Co-NR6R7 steht, worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten, oder worin die Gruppe NR6R7 Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-l-yl oder 4-Ethyl- piperazin-1-yl bedeutet, und Rl, R2, R4 und m die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

Rl für 2-Fluoro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein-bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht, R2 für 4-Chloro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein-bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl steht, m für 1 oder 2 steht, und R5 für einen Rest der Formel CO-NR6R7 steht, worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten, oder worin die Gruppe NR6R7 Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl oder 4-Ethyl- piperazin-1-yl bedeutet.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Rlo Wasserstoff oder Cl-C3-Alkyl bedeutet,

und Rl-R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Verbindungen der Formel

in welcher Rl bis R4 und Rl° die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidations- mittels wie beispielsweise Peroxiden oder Persäuren, vorzugsweise meta- Chlorperbenzoesäure (mCPBA), in Verbindungen der Formel

in welcher R1 bis R4, R10 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann in einem Acylierungsschritt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel R5a-X (III), in welcher

R5a die oben angegebenen Bedeutungen von Rs mit der Ausnahme von Wasserstoff hat, und X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht, umsetzt, oder [B] Verbindungen der Formel (II) zunächst mit einer Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in Verbindungen der Formel in welcher R1 bis R4, R5a und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, umsetzt, oder [C] Verbindungen der Formel

in welcher Rl bis R4 und Rl° die oben angegebenen Bedeutungen haben und r für Null, 1 oder 2 steht, zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel

in welcher Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangs- gruppe, wie beispielsweise Halogen, -OCCl3 oder eine Gruppe der Formel

stehen, zu Verbindungen der Formel

in welcher Rl bis R4, Rl°, r und y2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten Katalysators, mit einer Verbindung der Formeln in welchen R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Verbindungen der Formeln

in welchen R1 bis R4, R6 bis R8, R10 und r die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann, sofern r für Null steht, mit entsprechenden Äqui- valenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorper- benzoesäure, umsetzt, und die resultierenden Verbindungen (I) und (la) gegebenenfalls mit den ent- sprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Die Verbindungen (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

in welcher R und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, zunächst mit einer Verbindung der Formel

in welcher R4 und Rlo die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Z für Cl-C4-Alkyl steht, in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Titantetrachlorid, in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel

in welcher R2 bis R4, Rlo und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, diese dann in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di- (C1-C4-alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Thiol der Formel R'-SH (XV), in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung hat, in Verbindungen der Formel in welcher Ri bis R4, Rlo und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, überführt und diese anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Verbindungen der Formel (II), in der Rl° für Wasserstoff steht, können weiterhin her- gestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

in welcher R2 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Thiol der Formel (XV) in Verbindungen der Formel in welcher Rl bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, umsetzt. Die Ver- fahrensschritte (XVII) o (XVIII) o (II) können dabei unter Isolierung des Zwischenproduktes (XVIII) oder in einem"Eintopf'-Verfahren durchgeführt werden [vgl. z. B. Y. -H. Chang, H. W. Pinnick, J Org. Chem. 43,373-374 (1978) ].

Verbindungen der Formel (II), in der R4 und Rl° für Wasserstoff stehen, können weiterhin hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

in welcher Rl, R2 und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, zunächst mit einer geeigneten Base, vorzugsweise n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert, anschließend mit einer Verbindung der Formel in welcher Y3 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu Verbindungen der Formel in welcher Rl, R2 und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, die Verbindungen (XXI) gegebenenfalls in einem zusätzlichen Schritt noch- mals mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der Formel R3-Y4 (XXII), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und

Y4 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu Verbindungen der Formel

in welcher Rl, R2, R3 und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt und dann die Verbindungen (XXI) bzw. (XXIII) mittels eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxid, bevorzugt Osmiumtetroxid, gefolgt in einem zweiten Schritt von einer Reduktion mit einem komplexen Hydrid, bevorzugt Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel

in welcher Rl, R, R3 und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, überführt.

In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Verfahren (XXI) + (XXII)-> (XXIII) können die Verbindungen (Ia) auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

in welcher Rl, R2, R4, Rl° und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst nach literaturüblichen Methoden in Verbindungen der Formel

in welcher Rl, R2, R4, Rl° und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und PG für eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert. -Butyldimethylsilyl, steht, überführt, anschließend mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der Formel (XXII) zu Verbindungen der Formel

in welcher Rl bis R4, Rlo, m und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt und abschließend die Hydroxy-Schutzgruppe nach literaturüblichen Metho- den abspaltet.

Die Verbindungen (III), (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XIX), (XX) und (XXII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar. Die Verbindungen (V) entsprechen denjenigen der Formel (II) bzw. (la) und die Verbindungen (XXV) denjenigen der Formel (Ia) ; sie können jeweils wie dort beschrieben hergestellt werden.

Verschiedene Methoden zur Acylierung einer Hydroxygruppe für die Einführung der Reste R5a [Verfahrensschritte (Ia) < (I) bzw. (II) o (IV) ] sind dem Fachmann bekannt oder in der einschlägigen Literatur beschrieben (z. B. Houben-Weyl). Als nützlich hat sich beispielsweise die Umsetzung mit einem Säurechlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie z. B. Pyridin erwiesen. Für die Einführung von Carbamoylresten ist beispielsweise die Umsetzung mit para-Nitro- phenylchlorformiat und nachfolgende Reaktion des resultierenden Zwischen- produktes mit einem Amin geeignet. Andere Acylierungsmittel wie z. B. Carbonyl- diimidazol sind hierfür ebenfalls geeignet. Zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Acylierung in beiderlei Reihenfolge mit der Oxidation der Sulfid-Gruppierung verknüpft werden, d. h. erst Acylierung und dann Oxidation, oder erst Oxidation und dann Acylierung.

Als Lösemittel für die Oxidation in den Verfahrensschritten [A] (II) (Ia), [B] (IV) <BR> < (I) bzw. [C] (X) / (XI) < (I) eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlen- wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethyl-

formamid oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.

Die Oxidation erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-30°C bis +50°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +25°C.

Als Lösemittel für die Acylierung in den Verfahrensschritten [A] (Ia) + (III) o (I) bzw. [B] (II) + (III)-" (IV) eignen sich gleichfalls inerte organische Lösemittel.

Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethyl- formamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril.

Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder deren Mischungen.

Als Base für den Acylierungsschritt eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis (trimethylsilyl) amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N, N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1, 5-Diazabicyclo- [4.3. 0] non-5-en (DBN) oder 1, 8-Diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-en (DBU), oder metall- organische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4- N, N-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (Ia) bzw. (II) eingesetzt, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4-N, N-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.

Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.

Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte [C] (V) + (VI) o (VII) und [C] (VII) + (VIII) / (IX)- (X) / (XI) eignen sich alle inerten Lösemittel. Hierzu gehören Halo- genkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkyl- sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder deren Mischungen.

Als Base für diese Verfahrensschritte eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis (trimethylsilyl) -amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N, N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethyl- amin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diaza- bicyclo [4.3. 0] non-5-en (DBN) oder 1, 8-Diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-en (DBU), oder

metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt sind Triethylamin und Ethyldiisopropylamin.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (V) bzw. (VII) eingesetzt.

Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.

Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei Verbindungen der Formel (VII), worin Y2 für Imidazolid steht, wird der Ver- fahrensschritt (VII) + (VIII)/ (IX)- (X)/ (XI) bevorzugt in Gegenwart äquivalenter Mengen von Trifluormethansulfonsäuremethylester oder Methyliodid als Katalysator durchgeführt.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Formelschemata 1-4 veranschaulicht werden : Schema 1 Schema 2 I \ F CHs j ! r r NAOH F CHO + H3C^CHO + I/' S F CHO CI cl I \ F CHs I \ F CHs 1. NaBH4 FJ<OH 1 mCPBA FJ>OH 2. Diastereomeren-2. Enantiomeren- trennung trennung 0 cilzs"70 CI X CI _ O Nyl'iNl, ( I F CHs O F/ N EtiPr2N c/SO O, jazz fez Cil gH 3 N H N Et'Pr2N S=0 0 jazz CI Schema 3 Schema 4

[Abkürzungen : n-Bu = n-Butyl, DIAD = Diisopropylazodicarboxylat, Et = Ethyl, mCPBA = meta-Chlorperbenzoesäure, Me = Methyl, Ph = Phenyl,'Pr = Isopropyl].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.

Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren y-Sekretase.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Krankheiten, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten die in Zusammenhang mit der vermehrten Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden, wie z. B. Aß, stehen, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe der Alzheimerschen Krankheit und/oder damit einhergehender kognitiver Störungen, die beispielsweise bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie"Mild cognitive impairment", altersassoziierte Lern-und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisver- luste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn- Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern-und Gedächtnisproblemen, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimersche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz oder Schizophrenie mit Demenz.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit ande- ren Arzneimitteln eingesetzt werden, die die Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden im Gehirn verhindern. Denkbar ist in diesem Zusammenhang die Kombination mit anderen Arzneimitteln, die Hemmer der

beta-oder gamma-Secretase sind, Arzneimittel die durch ihre Anwesenheit die Ablagerung von amyloiden Plaques erschweren, verzögern oder verhindern. Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist möglich in Kombi- nation mit einer Therapie, die eine erhöhte Immunantwort auf amyloide Peptide bewirkt.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, welche die Lern-und Gedächtnisleistung steigern.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs-oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder

unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations- formen u. a. Injektions-und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen- sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a.

Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applika- tionsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrroli- don), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indi- viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen

ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Abkürzungen : CI chemische Ionisation (bei MS) DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DMF N, N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran

Analytik-Methoden : Methode 1 : Instrument : HP 1100 mit DAD-Detektion ; Säule : Kromasil RP-18,60 mm x 2 mm, 3. 5 um ; Eluent A = 5 ml HCl04/1 H2O, Eluent B = Acetonitril ; Gradient : 0 min 2 % B, 0.5 min 2 % B, 4.5 min 90 % B, 9 min 90 % B ; Fluss : 0.75 ml/min ; Temp. : 30°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 2 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0. 05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % B-> 2.0 min 40 % B # 4.5 min 90 % Bu 5.5 min 90 % B ; Ofen : 45°C ; Fluss : 0.0 min 0.75 ml/min o 4. 5 min 0.75 ml/min o 5.5 min 1.25 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 3 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Uptisphere C 18,50 mm x 2.0 mm, 3.0 pm ; Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisen- säure, Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % B--> 2.0 min 40 % B--4. 5 min 90 % B < 5.5 min 90 % B ; Ofen : 45°C ; Fluss : 0.0 min 0.75 ml/min # 4.5 min 0.75 ml/min # 5.5 min 1.25 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 4 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 1 L Wasser + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure, Eluent B : 1 L Acetonitril + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0 min 100% A # 0.2 min 100% A # 2.9 min 30 % A # 3. 1 min 10 % A- 4.5 min 10 % A ; Ofen : 55°C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 5 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 1 L Wasser + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure, Eluent B : 1 L Acetonitril + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0 min 100% A # 0.2 min 100% A # 2.9 min 30 % A # 3.1 min 10% A # 4.5 min 10 % A ; Ofen : 55°C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 6 : Instrument : Micromass Platform LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 1 L Wasser + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure, Eluent B : 1 L Acetonitril + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0 min 100% A # 0.2 min 100% A # 2.9 min 30 % A # 3.1 min 10% A # 4.5 min 10 % A ; Ofen : 55°C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 7 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3. 5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90 % A o 4. 0 min 10 % A- 6.0 min 10 % A ; Ofen : 40°C ; Fluss : 0.5 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 8 : Instrument : Micromass Platform LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3. 5, um ; Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0. 0 min 90 % A- 4.0 min 10 % A < 6.0 min 10 % A ; Ofen : 40°C ; Fluss : 0.5 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 9 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Symmetry C 18,50 mm x 2.1 mm, 3. 5 um ; Eluent B : Acetonitril + 0. 05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % B o 4.5 min 90 % B o 5.5 min 90 % B ; Ofen : 50°C ; Fluss : 1.0 ml/min ; UV- Detektion : 210 nm.

Aussanssverbindungen : Beispiel 1A 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol 500 mg (3,45 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 204 mg (3,45 mmol) Propion- aldehyd werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 0,165 ml 10 %-iger Natronlauge versetzt und 24 h bei RT gerührt. Danach werden 712 mg (4,83 mmol) 4-Chlorthio- phenol langsam bei RT zugegeben. Nach weiteren 20 h wird die Reaktionslösung mit 130 mg (3,45 mmol) Natriumborhydrid versetzt, wobei die Menge in zwei gleich große Portionen geteilt und im Abstand von 0,5 h zugegeben wird. Es wird 3,5 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung mit 10 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.

Das Rohprodukt wird mit wenig Cyclohexan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Cyclohexan/2 bis 5 % Essigsäureethylester). Die pro- dukthaltigen Fraktionen werden zusammengegeben, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 542 mg (45 % d. Th. ) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem Gemisch der beiden Diastereomere (jeweils ca. 50 % Anteil) besteht.

MS (CI) : m/z = 346 [M+NH4] + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.4-7. 0 (7H), 4.8-4. 5 (2H), 3.65-3. 1 (2H), 2.2- 2.0 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 1A-1 Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 1 A wird durch weitere Auf- trennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 30 Vol.-% Wasser/70 Vol.-% Acetonitril) als zuerst eluierende Komponente das reine Dia- stereomer A (in racemischer Form) gewonnen.

MS (CI) : m/z = 346 [M+NH4] + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.35-7. 2 (m, 5H), 7.2-7. 0 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.6 (d, lH), 3.6 (t, 2H), 2.2-2. 1 (m, 1H), 0.8 (d, 3H).

Beispiel 1A-2 Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 1A wird durch weitere Auf- trennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 30 Vol.-% Wasser/70 Vol. -% Acetonitril) als später eluierende Komponente das reine Dia- stereomer B (in racemischer Form) gewonnen.

MS (CI) : m/z = 346 [M+NH4] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.35-7. 25 (m, 5H), 7.2-7. 05 (m, 2H), 4.7-4. 6 (m, 2H), 3.45-3. 35 (m, 1H), 3.25-3. 15 (m, 2H), 2.2-2. 05 (m, 1H), 1.1 (d, 3H).

In analoger Weise werden erhalten : Beispiel 2A 2- [ [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl] (2,5-difluorphenyl) methyl]-1-butanol

Man erhält 1,15 g (68 % d. Th. ) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem Gemisch der beiden Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 % Diastereomer B) besteht.

MS (CI) : m/z = 360 [M+NH4] + H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.4-7. 0 (7H), 4.75-4. 6 (2H), 3.8-3. 2 (2H), 2. 0 1.1 (3H), 0.9 (t, 3H, Diastereomer A), 0.8 (t, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 3A 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-dichlorphenyl)-2-methyl-l-propanol

Ausgehend von 846 mg (4,74 mmol) 2,5-Dichlorbenzaldehyd werden 869 mg (50 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 54 % Diastereomer A, 46 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (CI) : m/z = 378 [M+NH4] + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.6-7. 15 (7H), 4.95-4. 5 (2H), 3.7-3. 2 (2H), 2.2- 2.05 (1H), 1.0 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 4A <BR> <BR> 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2-fluor-5-methylphenyl)-2-methyl-l-propanol

Das Produkt wird als Gemisch der Diastereomere (ca. 55 % Diastereomer A, 45 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (CI) : m/z = 342 [M+NH4] + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 7. 3- 6. 9 (7H), 4.7-4. 5 (2H), 3.6-3. 1 (2H), 2.2 (s, 3H), 2.15-2. 05 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 5A 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2-methylpropyl-N, N-diethyl- carbamat Eine Lösung von 304 mg (0,74 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluor- phenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 1A) in einem Gemisch von 3, 6ml Tetra- hydrofuran und 0,55 ml Acetonitril wird erst mit 62 mg (0,78 mmol) Pyridin und anschließend bei 0°C langsam mit 182 mg (0,85 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat versetzt. Es wird zunächst bei RT über Nacht und anschließend 4 h bei 55°C gerührt.

Bei RT wird eine Lösung von 328 mg (4,44 mmol) Diethylamin in 5 ml THF zuge-

tropft und 3 h bei RT und anschließend 3 h bei 50°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird zuerst an Kieselgel chromato- graphiert (Laufmittel : Cyclohexan/1 bis 5 % Essigsäureethylester) und anschließend per HPLC nachgereinigt. Man erhält 122 mg (38 % d. Th. ) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem Gemisch der beiden Diastereomere (ca. 55 % Diastereomer A, 45 % Diastereomer B) besteht.

MS (ESI) : m/z = 428 [M+H] + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.4-7. 0 (7H), 4.6-4. 5 (1H), 4.2-3. 7 (2H), 3.25- 3.1 (4H), 2.4 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 1.1-0. 95 (6H), 0. 85 (d, 3H, Dia- stereomer B).

In analoger Weise wird erhalten : Beispiel 6A 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-l-pyrrolidin- carboxylat Man erhält 540 mg eines farblosen, öligen Produktes (87 % d. Th. ), das aus einem Gemisch der beiden Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 % Diastereomer B) besteht.

MS (ESI) : m/z = 426 [M+H] +

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.4-7. 0 (7H), 4.6-4. 5 (1H), 4.2-3. 7 (2H), 3.25- 3.1 (4H), 2.55-2. 35 (1H), 1. 8 (4H), 1.15 (d, 3H, Diastereomer A), 0.9 (d, 3H, Dia- stereomer B).

Beispiel 7A 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropylbenzoat Eine Lösung von 86 mg (0,26 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluor- phenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 1A) in 0,5 ml Pyridin wird bei RT mit 55 mg (0,39 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 %- iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und per präparativer HPLC gereinigt. Es werden 78 mg (69 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 50 % Dia- stereomer A, 50 % Diastereomer B) erhalten.

MS (CI) : m/z = 450 [M+NH4] + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 = 8. 0-7.0 (12H), 4.75-4. 65 (1H), 4.55-4. 0 (2H), 2.7-2. 5 (1H), 1. 3 (d, 3H, Diastereomer A), 1. 0 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 8A 4- { [1- (2, 5-Difluorphenyl) -3-hydroxy-2-methylpropyl] sulfonyl} benzonitril

Die Verbindung wird analog zur Vorschrift des Beispiels 1A und des Beispiels 1 hergestellt [das als Ausgangsmaterial dienende p-Cyanothiophenol wird nach J Org. Chenu. 54,4458-4462 (1998) hergestellt]. Das nach Oxidation erhaltene Endprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.23 und 4.30 min. (Diastereomerengemisch) MS (ESI pos. ) : m/z = 352 [M+H] +.

Beispiel 9A N-Ethyl-1-piperazincarboxamid-Trifluoracetat Man versetzt 800 mg (0,80 mmol) p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Polystyrol-Harz (Fa.

Novabiochem) mit einer Lösung von 0,3 ml (4,00 mmol) Piperazin in 15 ml N, N- Dimethylformamid und schüttelt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Das Harz wird abfiltriert und mehrmals mit N, N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlor- methan gewaschen. Anschließend wird eine Lösung von 0,32 ml (4,00 mmol) Ethyl- isocyanat in 5 ml THF zugegeben und mit 10 mg (0,08 mmol) N, N-Dimethylamino- pyridin versetzt. Man schüttelt 16 h bei Raumtemperatur, filtriert anschließend das Harz ab und wäscht mehrmals mit N, N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlor-

methan. Zur Abspaltung des Produkts vom Trägerharz behandelt man mit 20 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1 : 1 v/v) für 1 h bei Raumtemperatur, filtriert vom Polymer ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen.

MS (ESI pos. ) : m/z = 158 [M+H] +.

Beispiel 10A 3-(2,5-Difluorophenyl-2-methyl-3-{[4-(trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl}-1-propanol Stufe a) : 3- (2, 5-Difluorphenyl) -2-methyl-2-propenal 75 g (528 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 30,6 g (528 mmol) Propional werden in 450 ml Ethanol gelöst, unter Eiskühlung mit 25 ml (62,5 mmol) 2,5 M Natron- lauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser/Salzsäure gegossen, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Anschließende Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel : Petrolether) liefert 55,2 g (55 % d. Th. ) der Titelverbindung.

MS (EI) : m/z= 182 [M] + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 9.6 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3-7. 2 (m, 1H), 7.15-7. 05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).

Streb : 3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl}-1-propanol

Zu einer Lösung von 657 mg (3,61 mmol) 3- (2, 5-Difluorphenyl) -2-methyl-2- propenal in 5 ml Ethanol bei 0°C werden 0,22 ml (0,44 mmol) 2 M Natronlauge und 900 mg (5,05 mmol) 4-Trifluormethylthiophenol gegeben und über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird im Eisbad gekühlt, langsam portionsweise mit 150 mg (3,97 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 9 h bei Raumtemperatur gerührt.

Es wird mit 15 ml Dichlormethan verdünnt, auf 0°C gekühlt, mit 3,56 g (70% Reinheit ; 14,4 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure in zwei Portionen mit einer Stunde Abstand versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die orga- nische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 907 mg (64 % d. Th. ) der Titelver- bindung als Diastereomerengemisch.

LC/MS (Methode 2) : Rt= 3.82 min, m/z = 417 [M+Na] +.

Beispiel 10A-1 <BR> <BR> <BR> <BR> (2R, 3S)-3-(2, 5-Difluorphenyl) -2-methyl-3- { [4- (trifluormethyl) phenyl] sulfonyl}-1- propanol

Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 10A wird durch weitere Auf- trennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 60 Si, Laufmittel 90 Vol.-% iso- Hexan/10 Vol.-% Isopropanol) als später eluierende Komponente das reine Dia- stereomer B in racemischer Form gewonnen. Aus dem Racemat des Diastereomers B wird anschließend durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente die Titelverbindung als reines Enantiomer gewonnen.

MS (ESI) : m/z = 417 [M+Na] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7. 85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.4-7. 3 (m, 1H), 7.25-7. 1 (m, 1H), 7. 05-6. 9 (m, 1H), 4.8-4. 65 (m, 2H), 3. 35-3. 25 (m, 1H), 3.1-3. 0 (m, 1H), 2.75-2. 65 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).

Die folgenden Ausgangsverbindungen werden gemäß der jeweils aufgeführten Literaturstelle hergestellt : Beispiel 11A 1- (3-Chlorphenyl)-2-piperazinon-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird nach Tetrahedron Lett. 39,7459-7562 (1998) erhalten.

Beispiel 12A 1- (3-Trifluormethoxyphenyl)-2-piperazinon-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird auf analoge Weise zu Beispiel 11 A erhalten.

Beispiel 13A 5-Fluor-2-methylbenzaldehyd

Die Titelverbindung wird nach J Am. Chem. Soc. 90,6712-6717 (1968) erhalten.

Beispiel 14A N [2- (1-Piperazinyl) phenyl] methansulfonamid

Die Titelverbindung wird nach Bioorg. Med. Chem. Lett. 8,1851-1856 (1998) erhalten.

Beispiel 15A 4-Ethylpiperidin Die Titelverbindung wird nach J. Heterocycl. Chem. 13,955-960 (1976) erhalten.

Beispiel 16A 4, 4-Dimethylpiperidin Die Titelverbindung wird nach J. Med. Chem. 8,766-776 (1965) erhalten.

Beispiel 17A N-Methyl-2-butanamin

Die Titelverbindung wird nach J Am. Chem. Soc. 77,3061-3067 (1955) erhalten.

Ausführungsbeispiele : Beispiel 1 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol 3,75 g (10,94 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-l- propanol (Beispiel 1A) werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und bei RT langsam mit 5,40 g (70 % Reinheit ; 21,9 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionslösung mit 200 ml 2,5 %-iger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Cyclohexan/2 bis 20 % Essigsäureethylester). Es werden 3,7 g (90 % rein per HPLC, 84 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 45 % Diastereomer A, 55 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten. Durch nochmalige Chromatographie kann 100 % reines Produkt erhalten werden.

MS (CI) : m/z = 378 [M+NH4] + IH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : â = 7.6 (s, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7. 0 (3H), 4.95-4. 6 (2H), 3.65-3. 0 (2H), 2.7-2. 5 (1H), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.95 (d, 3H, Dia- stereomer B).

Beispiel 1-1 <BR> <BR> <BR> rac- (2R, 3R)- 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol

Die Titelverbindung wird in analoger Weise aus Beispiel lA-1 erhalten.

MS (CI) : m/z = 378 [M+NH4] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.6 (s, 4H), 7.45-7. 35 (m, 1H), 7.3-7. 05 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.6-3. 45 (m, 1H), 3.4-3. 3 (m, 1H), 2.8-2. 65 (m, 1H), 0.95 (d, 3H).

Beispiel 1-2 rac- (2R, 3S)- 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol Die Titelverbindung wird in analoger Weise aus Beispiel 1A-2 erhalten.

MS (CI) : m/z = 378 [M+NH4] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.55 (s, 4H), 7.4-7. 3 (m, 1H), 7.25-7. 1 (m, 1H), 7.1-6. 95 (m, 1H), 4.75-4. 65 (m, 2H), 3. 35-3. 25 (m, 1H), 3.1-2. 95 (m, 1H), 2.75-2. 6 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).

Beispiel 1-3 Aus dem Racemat des Beispiels 1-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präpa- rativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel 75 Vol. -% iso-

Hexan/25 Vol. -% Isopropanol) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 1 gewonnen werden.

Beispiel 1-4 Aus dem Racemat des Beispiels 1-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präpa- rativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel 75 Vol.-% iso- Hexan/25 Vol.-% Isopropanol) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 1-3 komplementäre Enantiomer 2 gewonnen werden.

Beispiel 1-5 (2S, 3R)-3-[(4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3-(2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol Aus dem Racemat des Beispiels 1-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präpa- rativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 3 gewonnen werden.

Beispiel 1-6 (2R, 3S)- 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol

Aus dem Racemat des Beispiels 1-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präpara- tiver HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 1-5 komplementäre Enantiomer 4 gewonnen werden, dessen Absolutkonfiguration durch Einkristall-Röntgenstruktur- analyse bestimmt wurde.

In analoger Weise werden erhalten : Beispiel 2 2-[[(4-Chlorophenyl)sulfonyl] (2,5-difluorphenyl) methyl]-1-butanol Durch Oxidation von 1,14 g 2- [ [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl] (2,5-difluorphenyl) methyl] - 1-butanol (Beispiel 2A) werden 915 mg (77 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (CI) : m/z = 392 [M+NH4] + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.6-7. 5 (4H), 7.4-6. 95 (3H), 5.0-4. 5 (2H), 3.85- 3.0 (2H), 2.6-2. 4 (1H), 2.0-1. 0 (2H), 0.95 (t, 3H, Diastereomer A), 0. 85 (t, 3H, Dia- stereomer B).

Beispiel 3 <BR> <BR> 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-dichlorphenyl)-2-methyl-l-propanol

Durch Oxidation von 855 mg (80 % rein, 1,89 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-dichlorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 3A) werden 550 mg (74 % d. Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (CI) : m/z = 410 [M+NH4] + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.7-7. 25 (7H), 5.15-4. 65 (2H), 3.7-2. 95 (2H), 2.85-2. 5 (1H), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.9 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 4 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2-fluor-5-methylphenyl)-2-methyl-1-propanol Durch Oxidation von 740 mg (80 % rein, 1,89 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl] -3- (2-fluor-5-methylphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 4A) werden 550 mg (70 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 57 % Diastereomer A, 43 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (CI) : m/z = 374 [M+NH4] +

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.6-6. 7 (7H), 4.9-4. 6 (2H), 3.55-3. 0 (2H), 2.75- 2.55 (1H), 2.35-2. 25 (3H), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.95 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 5 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfinyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2-methylpropyl-N, N-diethyl- carbamat 100 mg (0,23 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl- propyl-N, N-diethylcarbamat (Beispiel 5A) werden in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C langsam mit 58 mg (70 % rein ; 0,23 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit 5 ml 2,5 %-iger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid nachextahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Alle Fraktionen mit korrekter Molmasse laut LC/MS, die eines der Produkt-Isomeren enthalten, werden vereinigt. Es werden 82 mg (79 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der vier Diastereomere als farbloses Öl erhalten.

MS (CI) : m/z = 461 [M+NH4] + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.65-6. 8 (7H), 4.6-4. 5 (1H), 5.0-3. 5 (3H), 3.4- 3. 0 (4H), 2.9-2. 6 (1H), 1.6-0. 8 (9H).

Beispiel 6 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-N, N-diethyl- carbamat

Analog zur Durchführung der Oxidation in Beispiel 1 werden ausgehend von 800 mg (1, 87 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2-methylpropyl-N, N- diethylcarbamat (Beispiel 5A) insgesamt 676 mg (77 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 54 % Diastereomer A, 46 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (ESI) : m/z = 460 [M+H] + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.7-7. 5 (4H), 7.5-6. 9 (3H), 4.9-4. 65 (1H), 4.2- 3.55 (2H), 3.3-2. 8 (5H), 1.45 (d, 3H, Diastereomer A), 1.15-0. 9 (6H Diastereomer A und B + 3H Diastereomer B).

Beispiel 7 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2-methylpropylbenzoat Analog zur Durchführung der Oxidation in Beispiel 1 werden ausgehend von 65 mg (0, 15 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-ben-

zoat (Beispiel 7A) insgesamt 59 mg (84 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 46 % Diastereomer A, 54 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (CI) : m/z = 450 [M+NH4] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8. 0-6.9 (12H), 5.1-4. 9 (1H), 4.5-3. 9 (2H), 3.2- 3.05 (1H), 1.55 (d, 3H, Diastereomer A), 1.1 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 8 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2-methylpropyl-4-morpholin- carboxylat Analog der Vorschrift in Beispiel 5A werden ausgehend von 70 mg (0,19 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 1) insgesamt nach Reinigung über präparative HPLC 26 mg (28 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 40 % Diastereomer A, 60 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (ESI) : m/z = 474 [M+H] + 1H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 7.65-7. 3 (4H), 7.2-6. 8 (3H), 4.9-4. 7 (1H), 4. 35- 3.8 (2H), 3.7-3. 55 (4H), 3.45-3. 3 (4H), 3.15-3. 0 (1H), 1.5 (d, 3H, Diastereomer A), 1.1 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 9 <BR> <BR> 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-4-methyl-l-<BR> <BR> piperazincarboxylat-Formiatsalz

Analog der Vorschrift in Beispiel 5A werden ausgehend von 70 mg (0,19 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 1) insgesamt nach Reinigung über präparative HPLC 20 mg (19 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 50 % Diastereomer A, 50 % Diastereomer B) als Ameisensäure-Salz (aus der HPLC) erhalten.

MS (ESI) : m/z = 487 [M+H] + 1H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 8.2 (1H, Formiat), 7.65-7. 3 (4H), 7.2-6. 8 (3H), 4.9-4. 7 (1H), 4. 35-3. 8 (2H), 3.6-3. 5 (4H), 3.15-3. 0 (1H), 2.9-2. 7 (4H), 2.6 (3H), 1.5 (d, 3H, Diastereomer A), 1. 1 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 10 3-[(4-Chlorophenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluorophenyl)-2-methyl propyl-1-pyrrolidin- carboxylat

Analog der Vorschrift zur Oxidation in Beispiel 1 werden ausgehend von 85 mg (0, 2mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-l- pyrrolidincarboxylat (Beispiel 6A) insgesamt nach Reinigung über präparative HPLC 72 mg (79 % d. Th. ) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 43 % Dia- stereomer A, 47 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.

MS (ESI) : m/z = 458 [M+H] + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.7-6. 9 (7H), 4.9-4. 7 (1H), 4.15-3. 6 (2H), 3.3- 3.1 (4H), 3. 05-2. 9 (1H), 1.9-1. 7 (4H), 1.45 (d, 3H, Diastereomer A), 1.0 (d, 3H, Diastereomer B).

Beispiel 10-1 Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 10 wird durch weitere Auf- trennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 50 Vol.-% Acetonitril/50 Vol. -% Wasser) als zuerst eluierende Komponente das reine Dia- stereomer A (in racemischer Form) gewonnen.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 7.6 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.7 (d, J=9Hz, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.3-3. 1 (4H), 3.0 (m, 1H), 1.9-1. 7 (4H), 1.45 (d, 3H).

Beispiel 10-2 Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 10 wird durch weitere Auf- trennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 50 Vol.-% Acetonitril/50 Vol. -% Wasser) als später eluierende Komponente das reine Dia- stereomer B (in racemischer Form) gewonnen.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.65 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4. 85 (d, J=7Hz, 1H), 4.1-3. 95 (2H), 3.2-3. 1 (4H), 2.95 (m, 1H), 1. 85-1. 7 (4H), 1.0 (d, 3H).

Beispiel 10-3 Aus dem Diastereomer A des Beispiels 10-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % iso-

Hexan/13 % Ethanol) das schneller eluierende Enantiomer 1 gewonnen werden.

Beispiel 10-4 Aus dem Diastereomer A des Beispiels 10-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % iso- Hexan/13 % Ethanol) das dem Beispiel 10-3 komplementäre, später eluierende Enantiomer 2 gewonnen werden.

Beispiel 10-5 Aus dem Diastereomer B des Beispiels 10-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % iso- Hexan/13 % Ethanol) das schneller eluierende Enantiomer 3 gewonnen werden.

Beispiel 10-6 Aus dem Diastereomer B des Beispiels 10-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % iso- Hexan/13 % Ethanol) das dem Beispiel 10-5 komplementäre, später eluierende Enantiomer 4 gewonnen werden.

Beispiel 11 (2R, 3S)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 4- (4- pyridinyl)-1-piperazincarboxylat Stufe a) : 1-[({ [(2R, 3S)-3-[(4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3-(2, 5-difluorphenyl) -2-methylpropyl]- oxy} carbonyl) oxy] -2,5-pyrrolidindion

Zu einer Lösung von 1,00 g (2,77 mmol) (2R, 3S)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5- difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 1-6) in 7,5 ml Acetonitril werden 1, 45 ml (8,32 mmol) Diisopropylethylamin und 1, 06 g (4,16 mmol) N, N'-Di- succidinylcarbonat gegeben. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, an- schließend mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethyl- acetat extrahiert und die so erhaltenen organischen Phasen vereinigt, über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. Es werden 1,45 g (75 % d. Th. ) eines creme- farbenen Feststoffs erhalten.

LC/MS (Methode 2) : Rt = 3.67 min, m/z = 502 [M+H] +.

Stueb : (2R, 3S)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 4- (4- pyridinyl)-1-piperazincarboxylat

Eine Lösung von 50 mg (0, lOmmol) 1-[({[(2R, 3S)-3-[(4-Chlorphenyl) sulfonyl] -3- (2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl] oxy} carbonyl) oxy] -2, 5-pyrrolidindion und 0,78 ml (0,45 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 20 mg (0,12 mmol) 1- (4-Pyridyl)-piperazin in 1 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum ein- geengt. Das Rohgemisch wird durch präparative HPLC getrennt. Man erhält 25 mg (46 % d. Th. ) eines farblosen Öls.

1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 8.51-8. 22 (m, 3H), 7.55-7. 22 (m, 4H), 7.02-6. 88 (m, 1H), 6.83-6. 62 (m, 3H), 4.53 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3. 85 (dd, 1H), 3.72-3. 41 (br, 8H), 3.15-2. 92 (m, 1H), 1.51 (d, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2.85 min, m/z = 550 [M+H] +.

Beispiel 12 (2R, 3 S)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-3-oxo-1- piperazincarboxylat

Die Verbindung wird analog zu obenstehendem Beispiel 11 erhalten.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 7.50 (d, 2H), 7.42-7. 24 (m, 3H), 6.98-6. 87 (m, 1H), 6.78-6. 63 (m, 1H), 6.21-6. 07 (br, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.28-3. 92 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.70-3. 53 (br, 2H), 3.45-3. 81 (br, 2H), 3.07-2. 92 (m, 1H), 1. 58 (d, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.37 min, m/z = 487 [M+H] +.

Beispiel 13 (2R, 3S)-3-[(4-Chlorophenyl)sulfonyl]-3-(2, 5-difluorphenyl) -2-methylpropyl-tert.- butylcarbamat

Die Verbindung wird analog zu obenstehendem Beispiel 11 erhalten.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 7.48 (d, 2H), 7.48-7. 24 (m, 3H), 6.95-6. 85 (m, 1H), 6.72-6. 63 (m, 1H), 4.60-4. 50 (m, 2H), 3.98-3. 88 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.98-2. 83 (m, 1H), 1.52 (d, 1H), 1.28 (s, 9H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 4.27 min, m/z = 460 [M+H] +.

Beispiel 14 (2R, 3S)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 4- propionyl-1-piperazincarboxylat Die Verbindung wird analog zu obenstehendem Beispiel 11 erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 7.49 (d, 2H), 7.42-7. 27 (m, 3H), 6.98-6. 88 (m, 1H), 6.77-6. 67 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3. 82 (dd, 1H), 3.68-3. 52 (br, 4H), 3.51-3. 23 (br, 4H), 3.07-2. 92 (m, 1H), 2.47 (q, 2H), 1.58 (d, 1H), 1.17 (t, 3H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.73 min, m/z = 5.29 [M+H] +.

Es wird hierbei das Trifluoracetat von 1-Propionylpiperazin eingesetzt, welches wie folgt gewonnen wird : Man versetzt 1,00 g (1,00 mmol) p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Polystyrol-Harz (Fa. Novabiochem) mit einer Lösung von 0,39 ml (5,00 mmol) Piperazin in 20 ml N, N- Dimethylformamid und schüttelt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Das Harz wird abfiltriert und mehrmals mit N, N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlor- methan gewaschen. Anschließend wird eine Lösung von 0,65 g (7,00 mmol) Propion- säurechlorid in 5 ml THF zugegeben und mit 1,2 ml (7, 00 mmol) Diisopropyl- ethylamin versetzt. Man schüttelt 16 h bei Raumtemperatur, filtriert anschließend das Harz ab und wäscht mehrmals mit N, N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlor- methan. Zur Abspaltung des Produkts vom Trägerharz behandelt man mit 20 ml

Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1 : 1 v/v) für 1 h bei Raumtemperatur, filtriert vom Polymer ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Produkt ist rein genug für die folgende Umsetzung.

Beispiel 15 (2R)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methyl-l-butanol Zu einer Lösung von 1,2 g (3,33 mmol) (2R, 3)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5- difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 1-6) in 10 ml DMF werden 0,45 g (6,65 mmol) Imidazol gegeben und nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur 1,00 g (6,65 mmol) tert. -Butyldimethylsilylchlorid zugefügt. Man lässt 2 h bei Raum- temperatur rühren, verdünnt anschließend mit 50 ml Ethylacetat und wäscht dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu einer Lösung des so erhaltenen Zwischenprodukts in 15 ml THF werden portionsweise 0, 66 g (16, 6 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) eingetragen. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur rühren, gibt dann 1,05 ml (16,6 mmol) Methyliodid zu und lässt weitere 16 h bei Raumtemperatur rühren. Der Ansatz wird anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 10 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF aufgenommen. Man lässt 2 h bei Raum- temperatur rühren, dampft im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch präpa- rative HPLC. Man erhält 985 mg (79 % d. Th. ) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.62 min, m/z = 375 [M+H] +.

Beispiel 16 (2R)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylbutyl 3-oxo- 1-piperazincarboxylat Die Verbindung wird analog zu Beispiel 11 und 12 aus (2R)-3- [ (4-Chlorphenyl)- sulfonyl]-3-(2,5-difluorophenyl)-2-methyl-1-butanol (Beispiel 15) erhalten.

IH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 7.38-7. 23 (m, 4H), 7.09-6. 95 (m, 2H), 6.89-6. 70 (m, 1H), 5.97-5. 88 (br, 1H), 5.03-4. 89 (br, 1H), 4. 37 (dd, 1H), 4.21 (s, 2H), 3. 80-3. 72 (m, 2H), 3.54-3. 49 (m, 1H), 3.48-3. 42 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.89 (d, 3H).

LC/MS (Methode 4) : Rt = 4.12 min, m/z = 501 [M+H] +.

Beispiel 17 (2R, 3S)-3-(2, 5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{ [4-(trifluormethyl) phenyl] sulfonyl}- propyl 3-oxo-1-piperazincarboxylat

46,0 mg (0,12 mmol) (2R, 35)-3- (2, 5-Difluorphenyl)-2-methyl-3- { [4- (trifluormethyl)- phenyl] sulfonyl}-1-propanol (Beispiel 10A-1) werden in 2,0 ml Acetonitril gelöst, mit 0,06 ml (0,35 mmol) N, N-Diisopropylethylamin und 44,8 mg (0,17 mmol) N, N'- Succinimidylcarbonat versetzt und 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 64,1 mg des Zwischenproduktes 1-f [ (3- (2, 5- Difluorphenyl) -2-methyl-3- { [4- (trifluormethyl) phenyl] sulfonyl} propoxy) carbonyl] - oxy}-2, 5-pyrrolidindion, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

60,0 mg (0,11 mmol) dieses Zwischenproduktes werden in 1,5 ml Acetonitril gelöst, mit 16,8 mg (0,17 mmol) 2-Piperazinon und 0,04 ml (0,20 mmol) N, N-Diiso- propylethylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) gereinigt. Man erhält 15,7 mg (25,5 % d. Th. ) der Titelverbindung.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8.05 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.45-7. 30 (m, 1H), 7.25-7. 10 (m, 1H), 7.10-6. 90 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85-3. 65 (m, 3H), 3.55-3. 40 (m, 2H), 3.20-2. 95 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.40 min.

MS (ESI pos. ) : m/z = 521 [M+H] +.

Beispiel 18 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) propyl 4-hydroxy-1-piperidin- carboxylat <BR> <BR> <BR> Stuea :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-{1-[(4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3-butenyl}-1, 4-difluorbenzol

4 g (13,2 mmol) 2- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl] methyl}-1, 4-difluorbenzol [analog zu JAm. Chem. Soc. 66, 1132-1136 (1944) hergestellt aus Natrium-4-chlorphenylsulfinat und 2,5-Difluorbenzylchlorid] werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf-78°C gekühlt und mit 8,67 ml n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan ; 13,9 mmol) versetzt. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt, 15 min gerührt, erneut auf -78°C gekühlt, mit 1,2 ml (13,9 mmol) Allylbromid versetzt und wieder auf Raum- temperatur erwärmt. Nach 12 h bei Raumtemperatur wird mit Wasser und Dichlor- methan versetzt, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromato- graphische Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 50 : 1 # 10 : 1) liefert 4,58 g (99,6 % d. Th. ) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 4.14 min, m/z = 343 [M+H] +.

Stufe b): 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-1-propanol 2,15 g (6,28 mmol) 2-{1-[(4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3-butenyl}-1, 4-difluorbenzol werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 4,03 g (18,8 mmol) Natriumperiodat und 0,6 ml Osmiumtetroxid (2,5%-ige Lösung in 2-Methyl-2-propanol ; 0,06 mmol)

versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran/Wasser (2 : 1) gelöst, mit 237 mg (6,28 mmol) Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kiesel- gel, Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 25 : 1--> 10 : 1) liefert 1,22 g (56 % d. Th. ) der Titelverbindung.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.35 min.

MS (ESI pos. ) : m/z = 347 [M+H] +.

Stuec : 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) propyl 4-hydroxy-l-piperidin- carboxylat 100 mg (0,29 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-1-propanol, 70 J. l (0,87 mmol) Pyridin und 0,5 ml Acetonitril in 2 ml Tetrahydrofuran werden auf 0°C gekühlt, mit 116 mg (0,58 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat versetzt und anschließend 6 h bei 55°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 175 mg (1,73 mmol) 4-Hydroxypiperidin in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Dichlormethan auf- genommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präpa-

rativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 72,8 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7. 7-7.6 (m, 4H), 7.4-7. 1 (m, 3H), 4.85 (t, 1H), 4.1-4. 0 (m, 1H), 3.9-3. 8 (m, 1H), 3.6-3. 2 (m, SH), 2.85 (br. s, 2H), 2.55-2. 45 (m, 1H), 1.65-1. 55 (m, 2H), 1.25-1. 1 (m, 2H).

LC/MS (Methode 4) : Rt = 3.59 min, m/z = 474 [M+H] +.

Beispiel 19 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) butyl l-pyrrolidincarboxylat Stuea : 2- {1- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-1-methyl-3-butenyl}-1, 4-difluorbenzol 6,1 g (17,8 mmol) 2-f 1- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3-butenyl}-1, 4-difluorbenzol (Beispiel 18/Stufe a) werden in 122 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt, mit 1,07 g Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl ; 26,7 mmol) und 1,33 ml (21,4 mmol) Methyliodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methanol und Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5, 84 g (88 % d. Th. ) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 4) : Rt = 4.50 min, m/z = 487 [M+Na] +.

Stueb : 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-1-butanol

2,02 g (5,66 mmol) 2- {1- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-1-methyl-3-butenyl}-1, 4-difluor- benzol werden in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 3,63 g (17,0 mmol) Natrium- periodat und 0,55 ml Osmiumtetroxid (2,5%-ige Lösung in 2-Methyl-2-propanol ; 0,06 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 21 ml Tetrahydrofuran/Wasser (2 : 1) gelöst, mit 213 mg (5,66 mmol) Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kiesel- gel, Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 25 : 1 o 10 : 1) liefert 1,22 g (56 % d. Th. ) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 3) : Ri-3. 38 min, m/z = 361 [M+H] + Stufe c) : 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) butyl 1-pyrrolidincarboxylat

50 mg (0,14 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-1-butanol werden in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit 11 mg Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl ; 0,28 mmol) und nach 30 min mit 37 mg (0,28 mmol) 1-Pyrrolidin- carbonylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methanol und Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 28 mg (44 % d. Th. ) der Titel- verbindung.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4. 87 min.

MS (DCI) : m/z = 475 [M+NH4] +.

Beispiel 20 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2, 2-dimethylpropyl l-pyrrolidin- carboxylat Stufe a) : 3- (2, 5-Difluorphenyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäuremethylester Eine Lösung von 2,00 g (14,07 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd in 100 ml absolutem Dichlormethan wird auf-78°C gekühlt und mit 1,54 ml (14,07 mmol) Titan (IV)- chlorid versetzt. Es werden 2,57 ml (12,67 mmol) 1-Methoxy-2-methyl-1-trimethyl- siloxypropen in 50 ml absolutem Dichlormethan hinzugetropft. Nach einer Stunde bei-78°C wird mit 100 ml Wasser gequencht und die Mischung langsam auf Raum- temperatur erwärmt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des

Rückstands (Kieselgel, Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 20 : 1,10 : 1) liefert 2, 83 g (82 % d. Th. ) der Titelverbindung.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.37 min.

MS (DCI) : m/z = 245 [M+NH4] +.

Streb : 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2,2-dimethylpropionsäure- methylester 0,70 g (2,87 mmol) 3- (2, 5-Difluorphenyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäure- methylester und 7,52 g (28,7 mmol) Triphenylphosphin werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 5,54 ml (28,7 mmol) Diisopropylazodicarboxylat und nach 10 Minuten 0,83 g (5,73 mmol) 4-Chlorthio- phenol zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,80 g (75 % d. Th. ) der Titel- verbindung.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.7 min.

MS (DCI) : m/z = 388 [M+NI-I4] +.

Stufe c) : 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2, 2-dimethyl-l-propanol

Unter einer Argonatmospäre werden 0,86 ml (0,86 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit 5 ml absolutem Diethylether ver- dünnt und zum Rückfluss erhitzt. Es wird eine Lösung von 0,40 g (1,08 mmol) 3- [ (4- <BR> <BR> <BR> Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2, 2-dimethylpropionsäuremethylester in 5 ml absolutem Diethylether langsam zugetropft. Die Mischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser gequencht.

Nach Zugabe von 0,1 M Salzsäure wird mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesium- sulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0,23 g (94 % d. Th. ) der Titel- verbindung.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.25 min.

MS (DCI) : m/z = 360 [M+NH4] +.

Stufe d) : 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2, 2-dimethyl-l-propanol 0,20 g (0,59 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfanyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2,2-dimethyl- 1-propanol werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 0,32 g (1,29 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure zugegeben und über Nacht bei Raum-

temperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0,16 g (98 % d. Th. ) der Titel- verbindung.

LC/MS (Methode 2) : Rt = 3.87 min, m/z = 397 [M+Na] +.

Stuee : 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2,2-dimethylpropyl 1-pyrrolidin- carboxylat 70 mg (0,19 mmol) 3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl) -2,2-dimethyl- 1-propanol werden in 3,0 ml absolutem THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 11,2 mg Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl ; 0,28 mmol) und 45 gl (0,37 mmol) Pyrrolidincarbonylchlorid zugegeben. Es wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Methanol und Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromato- graphische Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 63,4 mg (98 % d. Th. ) der Titelverbindung.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.12 min.

MS (DCI) : m/z = 489 [M+NH4] + H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.68-7. 50 (m, 5H), 7.32-7. 02 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.19 (d, 1H, 3J=16. 0 Hz), 3.83 (d, 1H, 3J=16. 0 Hz), 3. 30-3. 20 (m, 4H), 1.92- 1.73 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

Beispiel 21 (2R, 3 S)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5-difluorphenyl)-2-methylpropyl 4-cyano- phenylcarbamat Eine Lösung von 60mg (0, 17 mmol) (2R, 3)-3- [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl]-3- (2, 5- difluorphenyl)-2-methyl-1-propanol (Beispiel 1-6) in 2 ml THF wird mit 2 mg (0,02 mmol) N, N-Dimethylaminopyridin und 29 mg (0,20 mmol) p-Cyanophenyl- isocyanat versetzt. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Nach Aufnehmen des Rückstands in Acetonitril wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 77 mg (91 % d. Th. ) eines farblosen Feststoffs.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 7.72 (d, 1H), 7.62-7. 49 (m, 3H), 7.47-7. 31 (m, 1H), 7.27-7. 10 (m, 1H), 7.08-6. 91 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.13-2. 95 (m, 1H), 1.49 (d, 1H).

LC/MS (Methode 7) : Rt = 4.89 min, m/z = 504 [M+H] +.

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen erhalten ; die zur Herstellung der Endverbindungen benötigten synthetischen Bausteine sind entweder kommerziell erhältlich, in der Literatur beschrieben oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren her- gestellt werden. LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + , im I/CH3 analog F, Diastereomer 1 Beispiel 1 s15o CH racernisch cl cl F m OH /OH 23 analog F Diastereomer 1, 1 4, 56 405 Beispiell S racemisch' I O CL3 OH I CH3 /OH analog F Diastereomer 2, 24-.. °'0'l 461 405 24 Beispiel 1 mSN'O racemisch 1 4, 61 405 Br LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + I \ F CHs 25 analog O + Diastereo- analog 25 Beispiel 1 F merengenüsch, 1 4, 54 379 racemisch CI CH3 F analog OH Diastereo- 26 Beispiel 1 F-0 merengemisch, 1 4, 89 389 Beispiel l ! 0., racemisch 0 CRI F m CH3 27 analog F OH Diastereo- analog Beispiel 1"0 merengemisch, 3 3, 38 345 Beispiel ! T-S. °.,' racemisch F LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese- Struktur Isomer pLC-gpLC (ESI pos.) Nr. Methode Methode [min] [M+H] + F CH3 CNH /O N 28 analog F 0,-CH 3 Diastereomer 2, 1 4, 43 545 Beispiel 16 0 racenüsch Ber Br F CH CH3 3 )') F H, r***fH n 29 analog CH3 11 Diastereomer 2, Beispiel 16 racemisch F C iH3 CH3 Z Diastereo- analo p 30 Beispiel 16 0 merengemisch, 3 4, 22 472 racemisch racemisch 4 22 Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + \ F CH3 /O N CHs II 31 analog O=S=O O CH3 Diastereomer 2, 496 J Beispiel 6] racemisch 4 4, 63 Cl F CH3 H F/O'N analog Og U JL Diastereomerl, 575 32 F F / F F \ F CH3 H F Cl 3 H analog O=S=O O/CN Diastereomer 2, w ß CN rac nlsch'3 4, 2S 519 Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode struktur Isomer HpLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + ~ CH CNH ' ! 3 analog'TCH,))-Diastereomer2, 34... Oc -i. l 4, 16 485 Beispiel 16'S raceniisch ut 0 O ) ! T F<ON F <ONJ F u I _CH II analog cH3, Diastereomer 1, Beispiel 16 racemisch' ci CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (p) Methode [min] [M+H] H3C hui F CH3 N /O NJ analog CHs II Diastereomer 2 Beispiel 16 t racemisch ci HIC Harz N \ analog 0 N Diastereomer 2, 9 Beispie116 F CH3 racemisch 1 5, 45 621 zozo ) Br Br LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Isomer gpLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + F m CH3 H F/O\/N p CH3 38 analog 0=S=0 0 CN Diastereomer 2, 3 4, 20 519 Beispiel 16/I racemisch cri CRI/ Cl3 ru W 39 analog CH3 11 Diastereomer 2, 4 4, 84 597 Beispiel 16 racemisch Ct CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode HPLC-HPLC (FSI POs.) SI os. Methode [min] [M+H] + F CHs F CH3 H analog 0'" n . j [ Diastereomer2, 575 Beispie116 I F CN racemisch' [M+Na] + 0 F F F F OH 3 analog F E, o 0 Diastereomer 1, 1 4, 67 516 41 Beispiel 5A 0 racemisch O OU F CH OH 3 , o NJ analog FIDC y Diastereomer 4, 68 516 Z-, 0 Enantiomer A O cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese- Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (E P) Methode [min] [M+H] + F cl OH 3 o nu analog F Diastereomer 1 43 Beis ielSA 'O 1 4, 39 488 a' ° X% cl F CH OH F 44 alog F = Diastereomer 1, 44-0 1 4, 42 488 Beispiel 5 S'O racemisch 0 cl b CH3 CN F/_ O NJ analog Diastereomer 1, Beispiel 5A s 0 racemisch O ClX x HCOOH LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + CH3 > F r3H J-cH3 LON s analog F) : X =Z3 0 NC C 3 Diastereomer 1, BeispielSA S'O racemisch 0 Cl 0 . F. jj rN CH I analog F/ONJ Diastereomer 1, 1 4, 48 515 Beispiel SA S o Enantiomer A C1XW ° Cl ou F CH3 O analog F/ONJ Diastereomer l, 1 4 90 530 Beispiel 5A =, O Enantiomer A zoo ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer HpLC_ LC SI pos.) Nr. Methode Methode [min] [M+H] + cl CH GN CH 3 F CH3 NnCH3 49 analog F XjNlCH Diastereomer 1 Ö racemisch 1 4, 42 515 Zoo x Cl x HCOOH F CH/CH3 50 alog F = Diastereomer 1, r) cHg ' O. NCHg analog F i [f Diastereomerl, Beispiel 5A 0 Enantiomer A O ci-zo F O H 1nl. OH \ F 0 H anlog analog F <O NsJ Diastereomer l, Beis ielSA = 1 4, 79 564 Beispiel O l l Enantiomer A 0 clzs 0 LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer gpLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + \ F CH3 /O N ON. analog''0 ! ! Diastereomerl, Beispiel 5A 0 racemisch Ciao Cl 0 N 3 analog F = 0 Diastereomer 1, Beispiel 5A s 0 racemisch 11 CIAO I \ F CHs H CHs /= O N analog F y 3 Diastereomer 1, 1 4, 84 460 I I ICX 0 O cri LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (E p) Methode [min] [M+H] F CH3 CH3 /-O NJ analog F = Diastereomer l, 55 BeispielSA aS O 1 5, 45 500 racemisch F cl \ F CH3 l N analog F = Diastereomer 1, 3b .-it cU <-t., l J) JLI 56 Beispiel SA S' racemisch 1 5, 11 472 \X CI I \ F CHs analog F <oN2 Diastereomer 1 o II N I 57 Beispiel SA) ° racemisch 1 5, 24 486 % l CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + Cl /N \ 5g analog F/O N J Diastereomer 1, 1 5 41 583 ' 0 zoo Cl F CH3 CH3 CNH 59 analog F ON/4 Diastereomer 2 Beispiel 5A s 0 racemisch ClX ° CI cri /O N analog F Diastereomer 1, BeispielSA S' O 1 4, 95 472 JLJ" O Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese- Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS HPLC-HPLC (ESI pos.) Nr. Methode Methode [min] [M+H] + O F CHs O 61 analog F9 O>N Diastereomer 1 Beispiel 5A-0"EnantiomerA Cl F H3 analog 0 N Diastereomer 1, 62 T-.'-i-AFn T-. - A 4o 567 Beispiel SA ~ \\ Enantiomer A 1 4, 96 567 S., 0 CI I \ F CH3 /= O N 63 analog F- Diastereomer 1, analog F YN ? Diastereomer 1, BeispielSA I S'O CH3 1 5, 06 472 racemisch O Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer Nr. Methode HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+Hj+ I \ F CH H /= O N CH3 analog F = Diastereomer l, 64 Beis ielSA S' O CH 1 4, 91 446 p I s Enantiomer A O CI , F CH3 N ICH3 O N J Diastereo- verengen-ü 65 BeispielSA v S' merengemisch, 1 4, 36 501 racemisch O x HCOOH L't F CH3 rN CH3 i ! i i J analog F Diastereo- 66 BeispielSA F'S O merengemisch, 1 4, 32 505 Beispiel5A F, ST u °.' 0 I racemisch /x HCOOH cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (E P) Methode [min] [M+H] + F CH 3 O N analog F Diastereo- 67 Beispiel 5A 0 merengemisch, 1 5, 08 472 racemisch O JAZZ F tJNtCH o nu analog F 0) r Ni Diastereomer 1, s= 3. 0 68 Beispiel 5A 0 racemisch 1 4, 31 501 cul CI FCH CH3 /O N analog F-CH3 Diastereomer 1, 69 =110 1 5, 17 474 Beispiel 5A s 0 CH3 racemisch O Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese- Struktur Isomer gpLC-HPLC (ESI pos.) Nr. Methode Methode [min] [M+H] + CI OH F CH3 \ analog F I/O N J Diastereomer 1, 1 5 04 598 , í3os\ S., 0 Cl F NH f) CHg /0 NO 71 analog F _, O T Diastereomer 1 Beispiel 5A 0 racemisch 0 Cl x HCOOH 3 cl F CH3 CH3 72 analog F<ONJ 3 Diastereomer 1 Beispiel SA \ g% p Enantiomer A 1 5, 48 500 0 CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + F CHs /O N Diastereo- analog p\ lOl merengemisch, 1 4, 97 476 vCI racemisch 0 racenüsch CI \ F CH3 Hz analog F Diastereomer 2, 74 .-KA 0 ., l 5, 06 472 Beispiel 5A S~O O racemisch 1 5, 06 472 0 Cl \ F CH3 H ClX ° F <O Ns o, CH3 75 analog-, O) Diastereomer 1 75 Beispiel 5A s 0 Enantiomer A 1 4, 53 462 O Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur Isomer bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + F C H3 achs analog F N g F = Diastereomer 1, Beispiel 10-1 S10 0 racemisch 0 cl MF LCH n F P analo N g F v Diastereomer 2, Beispiel 10-2 . S 0 racemisch ci CI F C Hs \ ( \ CHs N 78 analog Nj Cil :, Diastereomer 2, 1 5, 54 591 Beispiel 5A E, o racemisch ) ° Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + s CH3 CH CH3 3 3 3 analog F Diastereomer 1, BeispielSA I S'O 1 5, 35 474 Cul 0 CI F CH/CH3 NCH3 analog F = O Diastereomer 2, 1 5 14 460 80 =C) y 1 5, 14 460 O Cl F CH3 NH CH3 NH analog F = 0 Diastereomer 2, F Diastereomer 2 81 analog Zi-0) r 2 1 4, 31 487 Beispiel 5A s 0 Enantiomer B jj 0 CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] \ F CH3 /O N analog F 4 oN2 Diastereo- 82 Beispiel 5A s 0 merengemisch, 1 4, 98 502 Beispiel 5A. '". 1 racemisch Br 011 F CH3 OU analo I/O N J Diastereo- Beispie 5 A F p merengemisch, 3 4, 3 578 Beispiel 5A Lo t !.' p racemisch cl 0 0 F CH3 NCH3 analog F I - NJ Diastereomer 2, Beispiel SA S racemisch 1 4, 48 515 0 Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + \ F C H3 l l analog Y -Diastereomer 2, Beispiel 5A F pl racenüsch racemisch O cl l CH3 ° analo C NJ Diastereo-5 04 und 86 g. merengemisch, 1'S06 CH3 racemisch' Cl CHg F r N CH3 0 N Diastereo- analog F O merengemisch, 1 4, 47 515 Beispiel 5A racemisch 0 Clw x HCOOH Ct LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer gpLC-HPLC (E P) Nr. Methode SI os. Methode [min] [M+H] + C H3 CH3 O N F 88 analog O=S=O O Diastereomer 1, 4 4, 72 454 Beispiel 5A Enantiomer A Cl Ci CL3 89 analog FJ 4O N > Diastereo- analos t-"'w' Beispiel 5A y merengenüsch, 1 5, 30 486 Beispiel sua -'-'racemisch , F CHg f. CHg f racemisch clzo CRI anlog CH3 (3 c 90 alog Diastereomer 2, Beispiel 5A S~O O racemisch 1 5, 14 460 l O CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC ( P.) Methode [min] [M+H] + I \ F CHs C, H3 H analog F = Diastereomer 1, 91 Beispiel 5A E, o Enantiomer A 1 4, 25 462 cul CI \ F CH3 F +ON FY analog 0=S=0 0 Diastereo- 92 Beispie SA merengemisch, 6 3, 83 449 Beispiel 5A, <., racemisch CN F ÖYCH3 analog'k Diastereo- Beispiel 5A 0 T merengemisch, l 440 S O racemisch JL ° Cl LC/MS-Rt LC/MS LEIMS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + F H3 N CH3 /= 0 94 analog F- Diastereomer 1, 1 4 26 487 Beispiel A I S'O racemisch' Beispiel 5A 0 racemisch Cl x HCOOH F CH3 analog F Diastereomer 1, 95 1 4, 30 487 95 g'-o Diastereomerl, Beispiel 5A s 0 Enantiomer A x HCOOH ci F9H3 CHs O 0 nui 96 analog-, O T Diastereomer 1, Beispiel 5A S'O racemisch xi CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer pLC-gpLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] 1/9 CH CO / F analog FObNJ Diastereomer 1 Beispiel 5A l% Enantiomer A' 0 CI ClX ° A =CH3 CNJS \ /O NJ analog p=S=O Diastereomer 1, 3 2, 85 550 Beispiel 11 racemisch \ C ! LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. l | FJ<O) NC fY's rp 0 NI- Nu analog Diastereomer 1, h S Beispiel 11 t racemisch ci F CHS NH FY Diastereomer 1 100 s 0 1 4, 31 531 Beispielll 0 racemisch Br LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + 0 F CH3 . CH3 F analog Z Diastereomer 1, Beispiel 11 Enantiomer A' ci F CHs F CH F H CH 3 3 Diastereo- 102 11 \ merengemisch, 3 4, 28 460 Beispiel 11. '- racemisch CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + OH A C= H3 A \ F CH3 F/O\/N / 103 analog 0=S=O 0 Diastereomer 1 3 4, 24 578 Beispiel 11 Enantiomer A CI H. C o=S HN ,, CH3 CN H3 analog/0 N J Diastereomer 1 Beispiel 11 Enantiomer A cri ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS ,. Struktur Isomer-,,. c. Nr. Methode HPLC-HPLC (ESIpos.) Methode [min] [M+H] + < CN O NJ F 105 analog O=S=O Õ Diastereomer 1, 6 4, 26 567 105 r.--m 0=S=0 0.. 6 4, 26 567 Beispiel 11 racemisch ci CI - L J CH3 N N F < O>KNJ analog Diastereomer 1, Beispiel 11 racemisch Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzv . bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (p) Methode [min] [M+H] + F CH3 O 0y NH OH analog O=S=O 0 Diastereomer l, Beispiel 11 Enantiomer A ci 0 0 c H //oN O>CH3 F ONJ F 108 analog O=S=O 0 Diastereomer 1, 3 4 07 545 Beispiel 11 Enantiomer A cri LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode struktur Isomer gpLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + v rn (\ F CH3 /O N 109 analog O=S=O O Diastereomer 1, 8 5 16 560 Beispiel 11/0 Enantiomer A' [M+Na] Cl CI 9 r N F/_ O NJ analog Diastereomer 1 Beispiel 11 Enantiomer A CI Cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC P) Methode [min] [M+H] + A C=H3 CNH F < ON> 111 analog O=S=O O Diastereomer 1 Beispiel 11 racemisch CI ci HIC F/_ O NJ analog-Diastereomer 1 112.. °, 0=S=0 0 T- ? A S 5, 80 563 Beispiel 11 t Enantiomer A I f CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur Isomer bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] F Ao C F 0 Ni analog y Diastereomer 1, 113 T-,.-n i 0=S=0 0 <. A S 3, 39 550 Beispiel 11 Enantiomer A ci CI F I \ CH3 N N FO NJ analog Diastereomer 1, Beispiel 11) Enantiomer A ci Y1 < LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode IIPLC-IlpLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] N F CH3 /O NJ F F analog F Diastereomer 1, Beispiel 11 racemisch CI Y'cH, rv ci 3 N analog Diastereomer 1, Beispiel 11 Enantiomer A C ! LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer gpLC-HPLC (p) Nr. Methode ESI os. Methode [min] [M+H] + 0 F CH3 \N. CH3 FJX 4 analog Diastereomer 1, Beispiel 11 Enantiomer A' ci cl \ F CH3 F <ON+o Diastereo- 118 analog merengemisch, 3 4, 43 544 Beispiel 11 Enantiomer A Cl CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS r j. Struktur Isomer . cT \ Nr. Methode HPLC-HPLC (ESIpos.) Methode [min] [M+H] + "3 N F analog 0=S=0 0 Diastereomerl, 522 Beispiel 11 Enantiomer A [M+Na] CI , F N F 3 /O NJ analog Diastereomer 1, Beispiel 11 racemisch C ! LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (E P) Methode [min] [M+H] + F CHs ICI N F X rNa l l 0 racemisch F OH OU oh OH CH3 II analog 0=S=0 0 Diastereomer2, 614 Beispiel racen isch 4 4, 65 0 LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer gpLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + \ F CH3 /-O N O .. 1, analog 0=S=0 0 Hc-y Diastereomerl, JLAJ -t'- 1 1 JL 3/'-T-''A-'-t.-T-t J 123 Beispiel 11/H C \CH3 Enantiomer A 5 4, 44 532 0 \ F CH3 H O /-O\/N - I f'CH3 Fze<ßONJO CH analog 0=9=0 0 Diastereomer 1, Beispiel 11/Enantiomer A 0 LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur Isomer bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + F CH O NJ CN 125 alog p-S=O Diastereomer 1, 3 4, 42 574 Beispiel 11 racemisch Ct CRI p /O\/N \ analog O=S=O Ö Diastereo- 126 Beispiel 11 \ merengemisch, 8 5, 10 524 Beispiel 11 \-i. racemisch Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS ,,, Struktur Isomer . nT \ Nr. Methode HPLC-HPLC (ESIpos.) Methode [min] [M+H] + zinc F CL /0 127 alog F O=S=O p Diastereomer 1, Beispiel 11 Enantiomer A 3 4, 52 549 ci CRI F c O NU F analog Diastereomer 1, Beispiel 11 Enantiomer A ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer Nr. Methode HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + A CH3 H F/_ O II N S'T 129 analog O=S=O O Diastereomer l, 3 3 88 444 Beispiel 11/racemisch' CRI f F CH FX tN) analog F/Sp O ö N H Diastereomer l, 130 1 4, 11 471 Beispiel 11 F) ° ° racemisch 0 F tjgHg F \ F CH3 F/_ O II N analog 0=S=0 0 Diastereomer 1, Beispiel 11 Enantiomer A Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur Isomer bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + OH T y N analog O=S=O F F Diastereomer l, 4 43 632 Beispiel 11 Enantiomer A \I CI \ F CH3 N \ CI F/_ O II NO analog Diastereomer 1, F o N>jk Beispiel 11) racenusch CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC ( P) Methode [min] [M+H] + F X H3 N 0 /O N F-F analog F Diastereomer 1, I I f Beispiel 11) Enantiomer A ci CI \ F CH3 F/_ O II N F analog O=S=O 0 Diastereo- 135 Beispiel 11 merengemisch, 8 5, 00 494 Beispiel 11 '\ L) i-1 racemisch Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese- Nr. Methode Struktur Isomer gpLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + F /O\/N F£C ;-i 0 y N_o analog O=S=O Ö Diastereo-508 136 i merengemisch, 8 5, 15 + racemisch Ct cl CI CH3 /O N CI O=S=O Diastereo- 137 analog merengemisch, Beispielll/3 4, 55 490 racemisch Cl CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer ESI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (P) Methode [min] [M+H] + \ F C H3 \ 138 analog O=S=o O Cl Diastereomer 1 Beispiel 11 Enantiomer A 0 CI F CH/ (CI N"UC' - " 139 analog 0=S=O 0 Diastereomer l, g 5 21 528 1J n--1 11 JL T -A"-" Beispiel 11 Enantiomer A Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + F CH3 H OH F<O), N Z 140 analog O=S=o O Diastereomer 1, 3 3 90 524 Beispiel 11 f) racemisch cri , F pON F Y Jp _ analog O=S=O O H3C. 0 Diastereomer 1, 9 3 81 524 141 Beispiel 11/Enantiomer A' Cl 7 LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + , F C H3 H O l |) <o N> z 142 analog o=S=0 C Diastereomerl,, Beispiel CH3 CI cri F CH3 NI 0 Nj Diastereomer 1, 0=S=o Beispiel 4 racemisch Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+HI 0 CH3 F F CH3 I O N J CH3 F- 144 analog 0=S=0 0 Diastereomer 1, 3 4 09 557 Beispiel 14 Enantiomer A 0 CH3 CRI C H3 F 0 Ni F- analog y Diastereomer 1, Beispiel 14 Enantiomer A ci CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur Isomer bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + 0 F CH3 N°CFi3 F °) NJ CH3 F 146 analog O=S=O o Diastereomer 1, 6 3 94 557 Beispiel 14 Enantiomer A ci 0 F CH3 NCH3 /O NJ CH3 147 analog O=S=O 0 Diastereomer 1, Beispiel 14 racemisch' Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + 0 CH3 X <, NC / analog Diastereomer 1, 148 Beispiel 14 Enantiomer A Cl 0 F CH3 N pON 149 analog F=S=O O Diastereomer 1, Beispiel 14 Enantiomer A Ci LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer gpLC-HPLC (E p) Nr. Methode SI os. Methode [min] [M+H] + 0 \ F CH3 N Ni 150 alog O=S=O Ö Diastereomer 1, 3 3 82 541 Beispiel 14 racemisch' 0 ci CI O 0 m CH, NCH, NJ CH3 F- analog Diastereomer 1, Beispiell4 racemisch 557 0 LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (ESIpos.) Methode [min] IM+HI 0 F CH3 rNCH3 /O NJ CH3 F 152 alog O=S=O Diastereomer l, 6 3 90 543 Beispiel 14 Enantiomer A' 0 7H3 rN Cl F/_ O\/N J/ 153 analog O=S=O 0 Diastereomer 1, Beispiel 14 racemisch ci CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC P) Methode [min] [M+H] \ F C H3 - 154 analos , $ O) Diastereomer, 5 4 54 s52 Beispiel 21 0 Enantiomer A' CL F go3 H 0 N 155 analog F Diastereomer 1, 1 4, 92 489 Beispie121 S. CN racemisch' F F CH3 N gH3 H analog/-' O"I/Diastereomer 1, 156 S. O 156 Beispiel 21 s"0 0 CN Enantiomer A 1 5, 09 539 F F F LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode Struktur Isomer HPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + \ F CH3 H H) =3 H F ONfA analog 0=§=0 0 Diastereomer 1, Beispiel 21/CH Enantiomer A' 3 cri H 3 analog 0=S=0 0 Diastereo- 158 Beispiel 2l ; \ merengemisch, 8 5, 00 510 Beispiel 21/ racemisch Ci CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer gpLC-HPLC P) Nr. Methode SI os. Methode [min] [M+H] + F 1 CH3 H \ 15 analog O=S=O ° uo Diastereomer 1, Beispiel 21/I Enantiomer A 9 3, 92 524 U 0 C H3 fion \ F CH3 160 analog 0=S=0 0 Cl Diastereomer 1, 9 4, 07 514 Beispiel 21 Enantiomer A C) CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur Isomer bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer SI os. Nr. Methode HPLC-HPLC (E P) Methode [min] [M+H] + (\ F CH3 F ON - p analog 0=S=o 0 NICH3 Diastereomer 1, 161 Beispiel 21 Enantiomer A 7 4, 24 523 3 fY' H /O N Diastereo- O=S=O O I/ 162 alog CN merengemisch, 6 393 und q. 96 Beispiel 21/3, 96 racemisch CN LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-bzw. bzw. bzw. MS Struktur Isomer gpLC-HPLC P) Nr. Methode SI os. Methode [min] lm+iil + \ F C H3 Ps H FJCC ; Z 0y Na analog O=S=O I CN Diastereo-503 163 Beispiel 21 merengemisch, 8 5, 29 + racemisch ci CL F CH OCH3 -o F = II Fov N 164 analog Diastereomer l, IM .. i< jL A-'4,/..) jj2 Beispiel 21 Enantiomer A 5 4, 75 552 ci CI LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese-Struktur bzw. bzw. bzw. MS Nr. Methode IIPLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + 3 H F/O II N \ Diastereo- 165 Beispiel 21 merengemisch, 8 5, 06 498 Beispiel 21/ racemisch Cl CL [fjcHg rj OH F \ CH3 166 analog F CH3 0 N racemisch 1 4, 91 564 Beispiel 19) 't CE o HIC cl Harz £qCH3 analog 0 Nj DCI (NH3) : 167 analog F I/ 0 NJ racemisch 1 5, 32 DCI 3) Beispiel 19, 0 y 563 clzs 0 0 cl LC/MS-Rt LC/MS LC/MS Beispiel Synthese- Nr. Methode struktur Isomer gpLC-HPLC (ESI pos.) Methode [min] [M+H] + F CH3 H analog F 0 NU DCI (NH3) : 168 y Enantiomer A 1 4, 99 522 Beispie119 S O/ O C N [M+NH4] + CI F OH C H3 /O NJ 169 analog Beispiel 19 S ; racemisch 1 4, 4 488 169-0 Beispiel 19 % 0 cl-, zs% 0 ci CI/ 170 analog F w O NJ 170 o F4 racemisch l 5, 5 583 Beispiel 19 lu ! ! zero O Cl IH-NMR-Daten zu : Beispiel 121 (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 8. 05 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.45-7. 30 (m, 1H), 7.25-7. 10 (m, 1H), 7.10-6. 90 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85-3. 65 (m, 3H), 3.55-3. 40 (m, 2H), 3.20-2. 95 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).

Beispiel 130 (300 MHz, DMSO-d6) : 6= 8.00 (br. s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.40- 7.25 (m, 3H), 7.20-7. 10 (m, 1H), 7.05-6. 95 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3. 85-3. 65 (m, 3H), 3.40 (br. s, 2H), 3.15 (br. s, 2H), 3.05-2. 95 (m, 1H), 1.45 (d, 3H).

Beispiel 166 (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.65 (d, 2H), 7.50-7. 40 (m, 4H), 7.40- 7.10 (m, 6H), 5.05 (s, 1H), 4.05 (br. t, 2H), 3.90-3. 70 (m, 1H), 3.45-3. 20 (m, 1H), 3.20-2. 90 (m, 3H), 2.30-2. 10 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1. 80-1. 60 (m, 2H), 1. 60-1.40 (m, 2H).

Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden : Bestimmung der Inhibition der Freisetzung von A-beta in Zellkultur a) Zellkultur Um die Inhibition der Aß-Freisetzung messen zu können, wurden humane Zelllinien (H4, HEK293) erzeugt, die stabil die 695 Aminosäuren-lange, neuronale Spleiß- variante von humanem APP überexprimieren. Um die Menge an generiertem Aß weiter zu erhöhen, wurde zusätzlich die familiäre Alzheimerdoppelmutation "Swedish"eingeführt, bei der die Lysin-und Methioninreste an den Positionen 595 bzw. 596 des Moleküls APP695 durch die Aminosäuren Asparagin und Leucin ersetzt sind. Die Zellen wurden in"Dulbecco's Modified Eagles Medium" (DMEM, mit 4500 mg/1 Glucose ; 110 mg/1 Natriumpyruvat) ; 5 Vol.-% foetales Kälberserum (FKS) ; 1 % nicht-essentielle Aminosäuren) kultiviert, dem der Selektionsmarker Geniticin G418 zugesetzt war [alle Zellkulturmethoden wurden nach Standard- methoden durchgeführt ; Sambrook, J., Fritsch, E. F., and Maniatis, T. (1989), Molecular cloning : A laboratory manual. Cold Spring Harbour Laboratory Press].

Um die Wirkung von Substanzen auf die Inhibition der Prozessierung von APP zu testen, wurden ca. 20000 Zellen in eine 96-Multititterplatte verdünnt. Am nächsten Tag wurde das Kulturmedium entfernt und durch biotin-und serumfreies Medium ersetzt, in das die Substanzen so verdünnt wurden, dass eine Konzentration von 10 uM bei einem Dimethylsulfoxid (DMSO) -Gehalt von 0,5 % erreicht wurde. Als Kontrolle diente 0,5 % DMSO. Von Substanzen, die eine Inhibition der Aß- Generierung zeigten, wurden darüber hinaus auch Dosis-Wirkungsbeziehungen durch Verwendung unterschiedlicher Konzentrationen untersucht. Nach 16 h wurde der Überstand abgenommen und analysiert.

b) Detektion von Aß mit dem IGEN-Analyzer Für die Detektion der Gesamtmenge an Aß wurden die folgenden Komponenten verwendet : 50 ul Zellkulturüberstand wurden mit 25 Ill biotinyliertem Antikörper 4G8 (erkennt den Aminosäure 17-25 von Aß), 25 p1 Rutheniumkomplex-markiertem Antikörper 6E10 (erkennt den N-Terminus von Aß) und 50 ul magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Für die Detektion von Aß40 wurden die folgenden Komponenten verwendet : 50 p. 1 Zellkulturüberstand wurden mit 25 ul biotinyliertem Antikörper G2-10 (erkennt den C-Terminus von Aß 40), 25 u. l Ruthe- niumkomplex-markiertem Antikörper W02 (erkennt den N-Terminus von Aß) und 50 ul magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Parallel wurde eine Verdünnungsreihe mit synthetischem Aß 40 angesetzt. Die Proben wurden bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit Hilfe des IGEN-Analyzers gemessen. Typischerweise wurde in mindestens zwei unabhängigen Experimenten jede Probe dreimal gemessen. Die verwendeten Antikörper und Lösungen wurden nach den Vorschriften des Herstellers des Analyzers, der Firma IGEN, Inc.

(Gaitersburg, Maryland, USA), vorbereitet. Die Messung wurde ebenfalls nach Angaben des Herstellers durchgeführt.

Die Ausführungsbeispiele 10-4,11-14, 42,43, 45-56,95, 100,102-104 und 143 - 146 zeigen in diesem Test IC50-Werte zwischen 10 und 100 nM.

Ausführunrsbeisoiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden : Tablette : Zusammensetzung : 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) und 2 mg Magnesium- stearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm Herstellung : Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension : Zusammensetzung : 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung : Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.