LENG YING (CN)
LI DEWEN (CN)
NING MENGMENG (CN)
WO2007106469A2 | 2007-09-20 | |||
WO2009012650A1 | 2009-01-29 | |||
WO2008030618A1 | 2008-03-13 | |||
WO2005095338A1 | 2005-10-13 | |||
WO2006127503A2 | 2006-11-30 | |||
WO2008130514A1 | 2008-10-30 | |||
WO2005080367A1 | 2005-09-01 |
CN1922165A | 2007-02-28 | |||
CN1735408A | 2006-02-15 | |||
CN102307860A | 2012-01-04 | |||
CN1946666A | 2007-04-11 | |||
CN101411704A | 2009-04-22 | |||
US20110195993A1 | 2011-08-11 | |||
CN103030646A | 2013-04-10 |
北京金信立方知识产权代理有限公司 (CN)
权 利 要 求 1、 一种如下通式 I所示的苯丙酸类化合物, 或其药物学上可接受的盐、 立体异构体或其前药 其中, 为11、 D或 F; R n R2各自独立选自 Η、 羟基、 卤素、 硝基、 d-C^垸基、 卤代 d-C^ 垸基、 d-C^垸氧基、 卤代 d-C^垸氧基、 C3-C1()环垸基和含有选自 S、 0和 N中的 1至 3个杂原子的 3至 10元杂环基; R3选自 H;卤素;羧基; CrC2()垸基;卤代 CrC2()垸基; -O a; -N( a)S02 b, -NRa b; -N( a)C(0) b; -C(0)NRa b; -S02 a; -S b; 用选自 C d。垸氧基、 C3-C1()环垸基、 -SRe、 -S02Re、 -NReRd或未取代或者被 CrC6垸基、 羟基或氧 代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-8元杂环基中的取 代基取代的 CrC^垸氧基; 和用 d-do垸氧基、 C3-C1()环垸基、 -SRe、 -S02 c 或 -NReRd取代的 CrC2。垸基; 和 Rb各自独立选自 H、CrC6垸基、 C3-C8环垸基和未取代或者被 CrC6 垸基或氧代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-8元杂环 基; Rc和 Rd各自独立地选自 H、 CrC6垸基和未取代或者被 (^- 3垸基取代 的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-8元杂环基; R4选自 H、 羟基、 卤素、 d-C^垸基和卤代 d-C^垸基; R5选自 H、 卤素和 d-C^垸基; 或者 R4和 连同和其相连的碳原子与苯环一起形成苯并 5-8元杂环基, 所述杂环上含有选自 0、 N和 S中的 1~3个杂原子, 且所述杂环基未被取代 或者被 CrC6垸基取代。 2、根据权利要求 1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立 体异构体或其前药分子, 其中, 为11、 D或 F; 1^和 各自独立选自 H、 羟基、 卤素、 硝基、 CrC6垸基、 卤代 CrC6 垸基、 CrC6垸氧基、 卤代 CrC6垸氧基、 C3-C8环垸基和含有至少一个氮原 子的 3至 10元杂环基; R3选自 H;卤素;羧基; CrC6垸基;卤代 CrC6垸基; -O a; -N( a)S02 b; -NRa b; -N( a)C(0) b; -C(0)NRa b; -S02 a; -S b; 用选自 d-C4垸氧基、 C3-C8环垸基、 -SRe、 -S02Re、 -NReRd或未取代或者被 CrC4垸基、 羟基或氧 代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-6元杂环基中的取 代基取代的 CrC6垸氧基; 和用 CrC4垸氧基、 C3-C8环垸基、 -SRe、 -S02 c 或 -NReRd取代的 CrC6垸基; R4选自 H、 羟基、 卤素、 CrC6垸基和卤代 CrC6垸基; R5选自 H、 卤素和 CrC6垸基; 或者 R4和 连同和其相连的碳原子与苯环一起形成苯并 5元杂环基, 该 5元杂环基含有选自 0、N和 S中的 1~2个杂原子,且未被取代或者被 d-C3 垸基取代。 3、根据权利要求 1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立 体异构体或其前药分子, 其中, 为11、 D或 F; 1^和 各自独立选自 H、 羟基、 卤素、 硝基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4 垸基、 CrC4垸氧基、 卤代 CrC4垸氧基、 C3-C8环垸基和氮杂环丙垸 -1-基; R3选自 H;卤素;羧基; CrC6垸基;卤代 CrC6垸基; -O a; -N( a)S02 b; -NRa b; -N( a)C(0) b; -C(0)NRa b; -S02 a; -S b; 用选自 d-C4垸氧基、 C3-C6环垸基、 -SRe、 -S02Re、 -NReRd、 或未取代或者被 CrC4垸基、 羟基或 氧代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-6元杂环基中的 取代基取代的 CrC4垸氧基; 和用 CrC4垸氧基、 C3-C6环垸基、 -SRe、 S02 c 或 NReRd取代的 CrC4垸基; 和 Rb各自独立选自 H、CrC4垸基、 C3-C6环垸基和未取代或者被 CrC3 垸基或氧代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-6元杂环 基; Rc和 Rd各自独立地选自 H、 CrC3垸基和未取代或者被 (^- 3垸基取代 的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-6元杂环基; R4和 R5连同和其相连的碳原子与苯环一起形 4、根据权利要求 1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立 体异构体或其前药分子, 其中, 其具有下通式 II或通式 III所示的结构: 其中, X、 〜 的定义与上权利要求 1中的定义相同; 以及在通式 III中, Z为 N时, R6为 H或 CrC6垸基; 当 Z为 0或 S时, R6不存在。 5、根据权利要求 1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立 99f^LOinOZKDIL3d 91/濯 OAV t^LQItlQZK3I 3d .1869Ϊ/Μ0Ζ OAV OL 99t'S.0/t'lOZN3/X3d ■Ϊ869ΐ/ 0ί ΟΛ\ 99^£.0/ίΊ0ίΝ3/Χ3<Ι ZL 99t7S.0/M0ZN3/X3d J869I/ 0Z OAV 6、根据权利要求 1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立 体异构体或其前药分子, 所述药学上可接受的盐为通式 I所示的化合物与磷 酸、 硫酸、 盐酸、 醋酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苹果酸、 富马酸、 天冬氨酸或谷 氨酸形成的盐, 或与所述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐。 7、一种制备权利要求 1所述的苯丙酸类化合物的方法,其由如下方法之 " ~~ *制备: 一: 如下面反应式 1所示: 反应式 1 歩骤 1: 将 R4取代的对溴苄醇 1和丙烯酸乙酯 2经过 Heck反应得到中 间体 3,将双键还原得到中间体 4,再经过溴化反应把苄醇变成苄溴得到中间 体 5; 歩骤 2: 将中间体 5和底物 6经过亲核取代反应得到中间体 7; ^骤 3 : 中间体 经过 Suzuki反应偶联得到中间体 8, 再将中间体 8经过水解反应得到产物 9; 反应式 2 歩骤 1 : 化合物 17或 20和底物 6经过亲核取代反应得到化合物 21, 其 中化合物 17中, Z为 0或 S, R6不存在; 以及化合物 20中, Z为 N, R6为 H或 CrC6垸基; 歩骤 2: 化合物 21 Suzuki反应偶联得到中间体 22, 再将中间体 22经过水解反应得到产物 23; 优选地, 所述化合物 17和 20通过如下方法制备的: O 反应式 3 歩骤 1 :将化合物 10的羟基用保护剂保护得到化合物 11,然后和氯乙酰 氯经过傅克反应得到化合物 12, 所述保护剂为乙酸酐、 乙酰氯或乙酰溴; 歩骤 2:化合物 12经过分子内亲核取代反应得到化合物 13,然后和 witting 试剂经过 witting反应得到化合物 14; 歩骤 3: 化合物 14经氢化还原反应得到化合物 15, 当 Z=0或 S时, 化合物 15经水解反应得到化合物 16, 化合物 16经过 溴化反应, 然后再滴加入无水乙醇经过酯化反应得到化合物 17; 歩骤 4: 当 Z=NH时, 化合物 15和 R7I经垸基化反应得到化合物 18, 化合物 18经水解反应得到化合物 19, 化合物 19经过溴化反应, 然后再滴加 入无水乙醇经过酯化反应得到化合物 20; 其中, R7为 CrC6垸基; 在反应式 1~3中, X的定义与在权利要求 1中的定义相同。 8、一种药物组合物,其包含治疗有效量的通式 I所示的苯丙酸类化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体或其前药分子和药学上可接受的辅料。 9、根据权利要求 1所述的苯丙酸类化合物、或其药学上可接受的盐、立 体异构体、 其前药分子在制备糖脂代谢紊乱的药物中的用途。 10、 根据权利要求 9所述的用途, 所述糖脂代谢紊乱为糖尿病。 |
糖尿病按照病因、 临床表现和并发症的不同分为 I型和 Π型糖尿病。 I 型糖尿病的特征是缺乏胰岛素分泌能力,称为 胰岛素依赖型糖尿病(IDDM), II型糖尿病则是由于自身无法有效利用胰岛素 成, 称为非胰岛素依赖型糖 尿病 (NIDDM)。 II型糖尿病患者占全球糖尿病总数的 90%以上。 II型糖尿 病的糖尿病的发病机制复杂, 其基本特征是骨骼肌、 肝脏、 脂肪等组织对胰 岛素产生抵抗。 病程早期患者胰岛 β细胞可代偿性分泌胰岛素以抵消胰岛素 作用的缺陷, 从而维持机体正常的血糖水平。 然而, 随着病程的发展, 胰岛 β 细胞胰岛素分泌功能不足, 患者的代偿机制崩溃, 导致机体血糖水平异常 升高, 进而产生体内糖脂代谢紊乱发生 II型糖尿病。
鉴于目前糖尿病的发病形势严峻, 开发治疗糖尿病的药物迫在眉睫。 目 前针对糖尿病的新药研发主要集中在两方面。 一方面, 药物开发者期待在现 有作用靶点的基础上寻找更加有效和低毒的新 一代药物; 另一方面是积极研 究糖尿病的发病机制, 寻找与糖尿病有关的新型靶点, 并针对这些新靶点设 计具有全新作用机制的、 具有自主知识产权的新药。
GTP蛋白耦联受体 40 ( GTP-binding protein coupling receptor 40, GP 40) 是一个七次跨膜受体。 在胰岛中表达丰富, 另外在肠道系统中也有所表达。 现有的研究结果显示, 这种跨膜受体可能与某些癌症、 神经类疾病和代谢性 疾病有关,尤其是糖尿病。研究发现,各种形 式的游离脂肪酸(free fatty acid, FFA) 是 GPR40的天然配体。 FFA可以通过激活胰岛 β细胞膜上的 GPR40 放大葡萄糖剌激的胰岛素分泌。鉴于 GPR40受体激动剂具有葡萄糖依赖性的 促进胰岛素分泌的优势, 使其成为治疗糖尿病的潜在靶点。
针对此靶标各大制药公司以及研究机构研究开 发了多个系列的化合物。 目前, 已经报道进入临床的化合物有三个, 其中日本 TAKEDA公司的化合 物 Τ
美国礼来公司的 LY-2881835则在新加坡进入了 I期临床实验, 而日本 tobacco公司的 JTT-851也在日本进入了 II期临床实验, 但目前并没有公布所选 取化合物的具体结构, 而该公司的专利 WO2009054479A1保护的化合物通式 如下所示:
根据文献 (Expert Opin. Ther. Pat. 2009, 19, 237-264; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1840—1845; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1298-1301 ; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807-2817.; Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 104—111.; ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1,345—349.; J. Med. Chem.2008, 51, 7061-7064.; J. Med. Chem. 2011, 54, 6691-6703. ) 报道, 目前处于临床前研究阶段并且公布 具体结构式的化合物如下所示:
发明内容 本发明涉及具有下面通式 I所示结构的化合物, 其与已报道化合物的结 构明显不同。本发明的化合物具有显著的降血 糖及调节糖脂代谢活性的功能, 是一类新型 GPR40激动剂。
本发明的一个目的是提供如下通式 I所示的苯丙酸类化合物、 或者其药 学上可接受的盐、或其对映异构体、外消旋体 及其混合物、或其立体异构体, 或其前药分子。
本发明的另一个目的是提供了通式 I 所示的苯丙酸类化合物的制备方 法。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物, 其包含治疗有效量的选自通 式 I所示的苯丙酸类化合物、 其药学上可接受的盐、 其对映异构体、 外消旋 体及其混合物、 其立体异构体和其前药分子中的一种或多种和 药学上可接受 的辅料。
本发明的又一个目的是提供了选自通式 I所示的苯丙酸类化合物、 其药 学上可接受的盐、 其对映异构体、 外消旋体及其混合物、 其立体异构体和其 前药分子中的一种或多种在制备治疗糖尿病及 糖脂代谢紊乱的药物中的用 途。
本发明的再一目的是提供一种治疗糖尿病及糖 脂代谢紊乱的方法, 其包 括向需要该治疗的对象给药选自通式 I所示的苯丙酸类化合物或者其药学上 可接受的盐、 其对映异构体、 外消旋体及其混合物、 立体异构体和其前药分 子中的一种或多种。
一个方面提供了通式 I所示的苯丙酸类化合物:
(I)
其中,
为11、 D或 F;
R n R 2 各自独立选自 H、 羟基、 卤素、 硝基、 d-C^垸基、 卤代 d-C^ 垸基、 d-C^垸氧基、 卤代 d-C^垸氧基、 C 3 -C 1() 环垸基和含有选自 S、 0和 N中的 1至 3个杂原子的 3至 10元杂环基;优选选自 H、羟基、卤素、硝基、 C C 6 \ ί CrC 6 C^- C 6 ¾¾ 、 \ ί C C 6 C 3 -C 8 i 基和含有至少一个氮原子的 3至 10元杂环基; 更优选地各自独立地选自 H、 羟基、 卤素、 硝基、 C r C 4 垸基、 卤代 C r C 4 垸基、 C r C 4 垸氧基、 卤代 d-C 4 垸氧基、 C 3 -C 8 环垸基和氮杂环丙垸 -1-基;
R 3 选自 H;卤素;羧基; C r C 2() 垸基;卤代 C r C 2() 垸基; -O a ; -N( a )S0 2 b , -NR a b; -N( a )C(0) b ; -C(0)NR a b ; -S0 2 a ; -S b ; 用选自 C d。垸氧基、 C 3 -C 1() 环垸基、 -SR e 、 -S0 2 R e 、 -NR e R d 或未取代或者被 C r C 6 垸基、 羟基或氧 代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-8元杂环基中的取 代基取代的 CrC^垸氧基; 和用 d-do垸氧基、 C 3 -C 1() 环垸基、 -SR e 、 -S0 2 c 或 -NR e R d 取代的 C r C 2 。垸基; 优选选自 H ; 卤素; 羧基; C r C 6 垸基; 卤代 C r C 6 垸基; -OR a; -N( a )S0 2 b ; -NR a b; -N( a )C(0) b ; -C(0)NR a b ; -S0 2 a ; -S b ; 用选自 C C 4 垸氧基、 C 3 -C 8 环垸基、 -SR C 、 -S0 2 R c 、 -NR c d 或未取代或者被 d-C 4 垸基、 羟基或氧代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-6 元杂环基中的取代基取代的 C r C 6 垸氧基; 和用 C r C 4 垸氧基、 3 - 8 环垸基、 -SR C 、 -S0 2 R c 或- NR c R d 取代的 C r C 6 垸基;
进一歩优选选自 H; 卤素; 羧基; C r C 6 垸基; 卤代 C r C 6 垸基; -O a ; -N( a )S0 2 b ; -NR a b; -N( a )C(0) b ; -C(0)NR a b ; -S0 2 a ; -S b ; 用选自 C C 4 垸氧基、 C 3 -C 6 环垸基、 -SR C 、 -S0 2 R c 、 -NR c d 或未取代或者被 d-C 4 垸基、 羟基或氧代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-6 元杂环基中的取代基取代的 C r C 4 垸氧基; 和用 C r C 4 垸氧基、 C 3 -C 6 环垸基、 -SR C 、 S0 2 R c 或 NR c R d 取代的 C r C 4 垸基;
其中,
和 R b 各自独立选自 H、C r C 6 垸基、 C 3 -C 8 环垸基和未取代或者被 C r C 6 垸基或氧代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-8元杂环 基; 优选各自独立选自 H、 C r C 4 垸基、 C 3 -C 6 环垸基和未取代或者被 C r C 3 垸基或氧代基团取代的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-6元杂环 基;
R c 和 R d 各自独立地选自 H、 C r C 6 垸基和未取代或者被 (^- 3 垸基取代 的含有选自 0、 S和 N中的 1~3个杂原子的 3-8元杂环基; 优选各自独立地 选自 H、 C r C 3 垸基和未取代或者被 C r C 3 垸基取代的含有选自 0、 S和 N中 的 1~3个杂原子的 3-6元杂环基;
R 4 选自 H、 羟基、 卤素、 d-C^垸基和卤代 d-C^垸基; 优选选 H、 羟基、 卤素、 C r C 6 垸基和卤代 C r C 6 垸基,
R 5 选自 H、 卤素和 d-C^垸基; 优选选 H、 卤素和 C r C 6 垸基; 或者 R 4 和 连同和其相连的碳原子与苯环一起形成苯并 5-8元杂环基, 所述杂环上含有选自 0、 N和 S中的 1~3个杂原子, 且所述杂环基未被取代 或者被 C r C 6 垸基取代; 优选 R 4 和 连同和其相连的碳原子与苯环一起形 成苯并 5元杂环基, 该 5元杂环基含有选自 0、 N和 S中的 1~2个杂原子, 且未被取代或者被 C r C 3 垸基取代; 进一歩优选地, R 4 和 连同和其相连的
碳原子与苯环一起形成 或 。
进一歩地, 本发明的通式 I所示的苯丙酸类化合物具有如下通式 II或通 式 III所示的结构:
其中, X、 〜 的定义与上述相同; R 6 为 H或 C r C 6 垸基, 以及在通式 III中, 当 Z为 0或 S时, R 6 不存在。
在本发明中, 术语 "卤素"包括氟、 氯、 溴和碘。 术语 "卤代"指的是 用单个或多个选自氟、 氯、 溴和碘中的卤素原子取代。
术语" d- o垸基"是指主链上具有 1至 20个碳原子的直链或支链垸基, 非限制性地包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 已基、 辛基、 癸基、 十一垸基、 十二垸基、 十四垸基、 十六 院基、 十七院基、 十八院基、 二十院基等。 术语" C C6院基"禾口" Ci-Gt院基" 具有类似的含义。
术语" d- o垸氧基 "是指主链上具有 1至 20个碳原子的直链或支链垸氧 基, 非限制性地包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 戊氧 基、 已氧基、 辛氧基、 癸氧基、 十一垸氧基、 十二垸氧基、 十四垸氧基、 十 六院氧基、十七院氧基、十 院氧基、二十院氧基等。术语" CK)院氧基"、 "Ci-C 6 垸氧基 "和" C r C 4 垸氧基 "具有类似的含义。
术语" C 3 -C 1() 环垸基 "是指在环上具有 3至 10个碳原子的环状垸基, 非限 制性地包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚基; 术语" C 3 -C 8 环垸基" 和" C 3 -C 6 环垸基 "具有类似的含义。 术语" 3-8元杂环基"是指环上具有 3-8个原子的含有选自 N、 0和 S原子 中的至少一个原子的非芳香族环基,如环氧基 、吡咯垸基、吗啉基等;术语" 5-8 元杂环基"和" 3-6元杂环基"具有类似的含义。
本发明中的术语"药学上可接受的盐"是指根据 发明的通式 I所示的化 合物与磷酸、 硫酸、 盐酸等无机酸, 或醋酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苹果酸、 富 马酸等有机酸, 或天冬氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐, 或与上述酸成 酯或酰胺后再与无机碱形成的盐, 如钠、 钾、 钙、 铝盐和铵盐。
述化合物优选选自下列化合物:
^S/.0/M0ZM3/X3d .1869Ϊ/Μ0Ζ OAV 6
S.0/t'lOZM3/13d Z.1869T/1-T01 OAV 01
SL0/ l0Z l3/13d J869I/ 0Z OAV π
991-£.0/M0ZM3/X3d
反应式 1
歩骤 1: 将 R 4 取代的对溴苄醇 1和丙烯酸乙酯 2经过 Heck反应得到中 间体 3,将双键还原得到中间体 4,再经过溴化反应把苄醇变成苄溴得到中间 体 5; 所述 Heck反应可以在例如醋酸钯、 四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦) 二氯化钯等钯金属催化剂存在下在例如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或三乙胺等溶剂 中进行; 所述双键还原反应可以在例如钯碳复合物催化 剂存在下在例如乙酸 乙酯、 乙酸丁酯、 甲醇、 乙醇或正丙醇等溶剂中使用例如氢气作为还原 剂进 行; 所述溴化反应可以使用例如三溴化磷, 五溴化磷, 三溴氧磷或二溴亚砜 等溴化剂在例如乙腈、 二氯甲垸或乙醚等溶剂中进行;
歩骤 2:将中间体 5和底物 6经过亲核取代反应得到中间体 7;所述亲核 取代反应可以在例如碳酸钾、 碳酸铯、 氢化钠、 氢化钾、 叔丁醇钾、 叔丁醇 钠或氢氧化钠等碱存在下在例如乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂 中进行;
歩骤 3 : 中间体 7和 经过 Suzuki反应偶联得到中间体 8, 再将中间体 8经过水解反应得到产物 9;
所述 Suzuki反应可以在例如四 (三苯基膦)钯、 二(三苯基膦) 二氯化 钯、 醋酸钯或钯碳复合物等催化剂存在下在例如甲 苯 /乙腈 /水的混合溶剂、 甲苯 /乙醇 /水的混合溶剂、 乙腈 /水的混合溶剂或乙醇 /水的混合溶剂中进行; 以及所述中间 8的水解反应可以在例如氢氧化钾、 氢氧化钠或氢氧化锂等碱 的存在下在例如乙腈 /水混合溶剂、 甲醇 /水混合溶剂或乙醇 /水混合溶剂的溶 剂中;
在上述歩骤 1〜歩骤 3中,各个歩骤的反应均在本领域普通技术人 公知 的反应条件下进行。
方法二: 如下面反应式 2所示:
反应式 2
歩骤 1 : 化合物 17 (其中, Z为 0或 S, R 6 不存在) 或 20 (其中, Z为 N, R 6 为 H或 C r C 6 垸基) 和底物 6经过亲核取代反应得到化合物 21, 所述 亲核取代反应可以在例如碳酸钾、 碳酸铯、 氢化钠、 叔丁醇钾或叔丁醇钠的 催化剂的存在下在例如乙腈、 丙酮、 乙酸乙酯、 四氢呋喃或 Ν,Ν-二甲基甲酰 胺的溶剂中进行;
歩骤 2: 化合物 21和 经过 Suzuki反应偶联得到中间体 22, 再将中间体 22经过水解反应得到产物 23;所述 Suzuki反应可以在例如四(三 苯基膦) 钯、 二 (三苯基膦) 二氯化钯、 醋酸钯或钯碳复合物等催化剂存在 下在例如甲苯 /乙腈 /水的混合溶剂、 甲苯 /乙醇 /水的混合溶剂、 乙腈 /水的混合 溶剂或乙醇 /水的混合溶剂中进行; 所述水解反应可以在例如氢氧化钾、氢氧 化钠或氢氧化锂等碱的存在下在例如乙腈 /水混合溶剂、 甲醇 /水混合溶剂或 乙醇 /水混合溶剂的溶剂中。
在上述歩骤 1〜歩骤 2中,各个歩骤的反应均在本领域普通技术人 公知 的反应条件下进行。
作为一个实例, 所述化合物 17和 20可以通过如下方法制备:
反应式 3
歩骤 1 :将化合物 10的羟基用保护剂保护得到化合物 11,然后和氯乙酰 氯经过傅克反应得到化合物 12;
所述保护剂可以为乙酸酐、 乙酰氯或乙酰溴, 所述保护羟基的反应可以 在例如三乙胺、 二异丙基乙基胺或 4-二甲氨基吡啶等催化剂存在下在例如二 氯甲垸、 三氯甲垸、 乙腈、 丙酮或乙酸乙酯等溶剂中进行; 所述傅克反应可 以在例如三氯化铝、 二氯化锌或三氟化硼乙醚溶液等催化剂存在下 在例如二 氯甲垸、 三氯甲垸或乙醚等溶剂中进行;
歩骤 2:化合物 12经过分子内亲核取代反应得到化合物 13,然后和 witting 试剂经过 witting反应得到化合物 14; 所述分子内亲核取代反应可以在例如 醋酸钠、 醋酸钾、 碳酸钾、 叔丁醇钾或叔丁醇钠等碱存在下在例如甲醇、 乙 醇或乙腈等溶剂中进行; 所述 witting反应可以在例如甲苯、苯或二甲苯等溶 剂中进行
歩骤 3 : 化合物 14经氢化还原反应得到化合物 15, 当 Z=0或 S时, 化 合物 15经水解反应得到化合物 16, 化合物 16经过溴化反应, 然后再滴加入 无水乙醇经过酯化反应得到化合物 17;所述还原反应可以在例如钯碳的催化 剂存在下在例如甲醇、 乙醇或乙酸乙酯的溶剂中进行; 所述水解反应可以在 例如氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂的催化剂存在下在例如乙 醇 /水、 甲醇 / 水或乙腈 /水的溶剂中进行; 所述溴化反应可以在例如三溴化磷, 五溴化磷, 三溴氧磷或二溴亚砜等溴化剂存在下在例如乙 腈或乙酸乙酯的溶剂中进行; 歩骤 4: 当 Z=NH时, 化合物 15和 R 7 I经垸基化反应得到化合物 18, 化合物 18经水解反应得到化合物 19, 化合物 19经过溴化反应, 然后再滴加 入无水乙醇经过酯化反应得到化合物 20; 所述垸基化反应可以在例如氢化 钠、 氢化钾、 叔丁醇钾或叔丁醇钠等催化剂存在下在例如乙 腈、 丙酮或四氢 呋喃 Ν,Ν-二甲基甲酰胺等溶剂中进行; 所述水解反应可以在例如氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂的催化剂存在下在例如乙 醇 /水、 甲醇 /水或乙腈 /水的溶 剂中进行; 所述溴化反应可以在例如三溴化磷, 五溴化磷, 三溴氧磷或二溴 亚砜等溴化剂存在下在例如乙腈或乙酸乙酯的 溶剂中进行;
其中, Ζ为 0、 S或 N, R 7 为 C r C 6 垸基;
在上述歩骤 1〜歩骤 4中,各个歩骤的反应均在本领域普通技术人 公知 的反应条件下进行。
在反应式 1~3中, X, R^Rs的定义与上述 X, R^Rs的定义相同。
本发明的又一方面是提供了一种药物组合物, 该药物组合物包含治疗有 效量的选自上述通式 I所示的苯丙酸类化合物、 其对映异构体、 外消旋体及 其混合物和其药学上可接受的盐中一种或多种 , 及任选的药学上可接受的辅 料。 所述药物组合物可以用于治疗糖尿病或糖脂代 谢紊乱。
本发明的又一方面是提供了选自通式 I所示的苯丙酸类化合物、 其对映 异构体、 外消旋体及其混合物、 其立体异构体、 其前药分子以及其药学上可 接受的盐中的一种或多种在制备治疗糖尿病或 糖脂代谢紊乱的药物中的用 途。
在本发明的又一个方面,提供了一种治疗糖尿 病或糖脂代谢紊乱的方法, 其包括向具有该需要的患者施用治疗有效量的 选自根据本发明的苯丙酸类化 合物、 其对映异构体、 外消旋体及其混合物、 其立体异构体、 其前药分子和 其药学上可接受的盐中一种或多种, 或者根据本发明的药物组合物。 附图说明 图 1为 HYH-013单次给药对 ob/ob小鼠血糖的影响 (mM, X+s, n=8) *, P<0.05 , 与对照组相比; **, P<0.01, 与对照组相比。 具体实施方式 以下通过实施例进一歩说明本发明, 但所述实施例并不限制本发明的范 围。
核磁共振氢谱用 BmkerAMX-400型、 Gemini-300型或 AMX-600型核磁 共振仪记录, 化学位移 δ的单位为 ppm。 比旋光由 Perkin-Elmer241型自动旋 光仪测定, 所用微波为 CEM-discovery微波反应器。 所有反应溶剂均按照常 规方法进行纯化。 柱层析用硅胶 (200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。 薄层 层析使用 GF254高效板, 为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由 自己 制备, 固定相采用 GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠 (800-1200)制 备, 分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药 (集团) 上海化学试剂公司生 产。所有溶剂均为分析纯试剂,所用试剂均购 自国药集团化学试剂有限公司。 采用碘、 紫外荧光等方法显色。 减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
实施例 1: 3-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯的制备
称取 4-溴苯甲醇 la (购自韶远化学科技 (上海) 有限公司, 10.50g, 56.0mmol,)溶于 lOOmL三乙胺中,加入 20.0mL丙烯酸乙酯 2,醋酸钯(0.50g, 2.2mmol) , 三苯基膦(0.50g, 1.9mmol)。 反应体系用氮气置换三次, 然后置 于油浴中 95 °C反应 72小时, 反应液冷却至室温, 过滤, 滤液浓缩后, 硅胶 柱层析 (:石油醚 /乙酸乙酯 =4/1)分离得到白色固体 3a 10.8g,产率 93%。 ^0 (300 MHz, CDC1 3 ): δ =7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d J = 8.1 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 将 10.8g中间体 3a溶解于 lOOmL乙酸乙酯中, 加入 10%钯碳 200mg, 氢气置换三次后, 室温下反应 4小时, 反应液垫硅藻土过滤, 滤液浓缩后硅 胶柱层析分离(乙酸乙酯 /石油醚 =1/8),得白色固体 4a lO.lg,产率 93%。 NM (300 MHz, CDC1 3 ): δ =7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 2.94 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.61 (dd,J= 9.2, 6.2 Hz, 3H), 1.29- 1.16 (m, 3H).
将 10.2g中间体 4a溶解于 200mL无水乙醚中, 冰水浴下滴加入 20.0g 三溴化磷, 然后保温反应 1小时, 加入水洗涤, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓缩后硅胶柱层析分离 (乙酸乙酯 /石油醚 =1/15), 得白色固体 5a 12.2g, 产率 92%。 ι ΐΙ NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ =7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (q,J=7.1 Hz,2H), 2.94 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t J=7.8Hz, 2H), 1.23 (t, J =7.1 Hz, 3H)。
实施例 2: 3-(4-溴甲基 -2-氟苯基)丙酸乙酯的制备
10%Pd/C, H.
EtOAc
按照与实施例 1所示类似的方法, 用化合物 lb代替化合物 la, 制备得 到化合物 3-(4-溴甲基 -2-氟苯基)丙酸乙酯 (化合物 5b)。 ¾ NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 7.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
实施例 3: 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸乙酯的制备
称取 2.50g化合物 6a, 3.90g化合物 5a, 4.0g碳酸钾加入到 lOOmL圆底 烧瓶中, 加入无水乙腈 50mL, 50°C反应 5小时。 将反应液降至室温, 过滤, 滤液浓缩硅胶柱层析分离 (乙酸乙酯 /石油醚 =1/10), 得 3.63g白色固体化合 物 7a,产率 69%。 ^11 (300 MHz, CDC1 3 ): δ =7.41 (dd,J= 15.1, 7.5 Hz, 3H),
7.22 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.31 (s. 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H),
1.23 (dd,J= 8.3, 6.0 Hz, 3H).
实施例 4: 3-( 4 -((( 6 -苯基吡啶 - 2 -基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-001)的制备
称取 lOO.Omg化合物 7a, 45.0mg苯硼酸, 15.0mg四 (三苯基膦) 钯和 75.0mg碳酸钾加入到 10mL微波反应器专用管中, 加入 2.0mL甲苯, 0.4mL 乙醇和 0.4mL水, 用氮气置换 3次, 然后置于 CEM微波反应器中 120°C反 应 30分钟, 反应液浓缩后硅胶柱层析分离,得到 3-(4-(:6-苯基吡啶 -2-基:)氧:) 亚甲基)苯基)丙酸乙酯 97.0mg, 为无色油状物。 ^NM POOMH^CDCI^S 8.09 -8.00 (m, 2H), 7.69 -7.59 (m, 1H), 7.51 -7.36 (m, 5H), 7.28 -7.18 (m, 3H), 6.73 (dd,J= 8.1, 5.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.13 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J =7.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J =7.1 Hz, 3H).
将上述得到的油状物溶于 5.0mL乙腈中, 力口入 1.0mL7jC, 加入氢氧化锂 lO.Omg, 置于 40°C油浴中反应 12小时, TLC检测反应结束。 用 2M盐酸溶 液调 pH=2-3,加入水,用乙酸乙酯萃取 3次,合并有机层用饱和食盐水洗涤, 有机层用无水硫酸钠干燥, 过滤浓缩得 3- K;6-苯基吡啶 -2-基:)氧:)亚甲基:) 苯基)丙酸 90mg, 为白色固体。 ^NM OOMHz, CDCl 3 )S8.04(dd,J=8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.69 -7.60 (m, 1H), 7.51 -7.33 (m, 6H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 -6.72 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.97 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.8 Hz, 2H).
实施例 5: 3-(4-(((6-(2-甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-002)的制备
除了使用 2-甲基苯硼酸代替苯硼酸之外, 以按照与实施例 4类似的方法 制得化合物 3-(4-(((6-(2-甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ =7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 -7.27 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
实施例 6: 3-(4-(((6-(4-甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-003
除了使用对甲基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法制 得化合物 3-(4-(((6-(4-甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ =8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 -7.60 (m, 2H), 7.59 -7.55 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.73 .66 (m, 2H), 1.42 (s, 3H).
实施例 7: 3-(4-(((6-(2-乙基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-004
除了使用 2-乙基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法制 得化合物 3-(4-(((6-(2-乙基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ =7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 3H), 7.31 - .24 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.98 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 2.70 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.51 (q,J=7.1 Hz, 1H, 2H), 1.30(d, J= 8.2, 6.1 Hz,3H).
实施例 8: 3-(4-(((6-(2-异丙基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合 物 HYH-005
除了使用 2-异丙基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法 制得化合物 3-(4-(((6-(2-异丙基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (300 MHz, CD 3 C1) δ =7.65 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.97 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.78 (d,J=8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
实施例 9: 3-(4-(((6-(2-叔丁基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合 物 H
除了使用 2-异丁基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法 制得化合物 3-(4-(((6-(2-叔丁基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ =7.69 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 6.99 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H).
实施例 10: 3-(4-(((6-(2-硝基苯基)吡啶 -2-基)氧基亚甲基)苯基)丙酸 (化合 物 HYH-007
除了使用 2-硝基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4所示类似的方 法制得化合物 3-(4-(((6-(2-硝基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 7.27 (m, 3H), 7.25 (d,J=7.9 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.98 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 2.70 (t,J=7.8Hz, 2H).
实施例 11: 3-(4-(((6-(2-氨基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合 物 HYH-008
除了使用 2-氨基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法制 得化合物 3-(4-(((6-(2-氨基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.88 6.95 (m, 2H), 6.57 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.08(brs,2H), 5.40 (s, 2H), 2.98 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J =7.8 Hz, 2H).
实施例 12: 3-(4-(((6-(2-羟基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-009
除了使用 2-羟基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法制 得化合物 3-(4-(((6-(2-羟基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ = 11.2 (s, 1H), 8.65 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 7.27 (m, 3H), 7.21 (d,J=7.9 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.57 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.98 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
实施例 13: 3-(4-(((6-(2- (三氟甲基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-010)的制备
除了使用 2-三氟甲基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方 法制得化合物 3-(4-(((6-(2- (三氟甲基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 J H NM (300 MHz, CD 3 C1) δ= 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d J= 7.3 Hz, 1H), 6.81 (dd,J= 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.97 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J =7.7 Hz, 2H)。
实施例 14: 3-(4-(((6-(2-甲氧基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合 物 HYH-011
除了使用 2-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法 制得化合物 3-(4-(((6-(2-甲氧基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ =7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 3H), 7.30 7.25 (m, 3H), 7.21 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.97 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 2.780 (t,J = 7.8 Hz, 2H)。
实施例 15: 3-(4-(((6-(2-甲基氨基苯基)吡啶 -2-基)氧)甲基)苯基)丙酸 (化合 物 HYH-012
除了使用 2-甲氨基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法 制得化合物 3-(4-(((6-(2-甲基氨基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ =7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 3H), 7.29 7.24 (m, 3H), 7.21 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.88 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H),2.97 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 2.780 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
实施例 16: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化 合物 HYH-013
除了使用 2,6-二甲基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方 法制得化合物 3-(4-(((6-(2, 6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.64 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d,J= 8.1 Hz, 3H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.80 (dd, J= 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.06 (s, 6H).
实施例 17: 3-(4-(((6-(2,6-二乙基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化 合物 HYH-014
除了使用 2,6-二乙基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方 法制得化合物 3-(4-(((6-(2,6-二乙基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。
J H NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.64 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d,J= 8.1 Hz, 3H), 7.10 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.80 (dd,J= 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.1 Hz, 1H, 2H), 1.25(dd, J = 8.2, 6.1 Hz,3H).
实施例 18: 3-(4-(((6-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-015)的制备
除了使用 2,6-二甲氧基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的 方法制得化合物 3-(4-(((6-(2, 6-二甲氧基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙 酸。 NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ 7.63 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.95 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 2.65 (dd,J= 16.0, 8.3 Hz, 2H).
实施例 19: 3-(4-(((6-(2, 6-二氯苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化 合物 HYH-016
除了使用 2,6-二氯苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法 制得化合物 3-(4-(((6-(2, 6-二氯苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (300 MHz, CD 2 C1) δ= 7.69 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd,J=4.9, 3.7 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H)。
实施例 20: 3-(4-(((6-(2, 6-二氟苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化 合物 HYH-017
除了使用 2,6-二氟苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法 制得化合物 3-(4-(((6-(2, 6-二氟苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (300 MHz, CD 2 C1) δ= 7.74 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd,J=4.9, 3.7 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
实施例 21: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸 HYH-018)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-羟基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类 似的方法制得化合物 3-(4-(((6-(2,6-甲基 -4-羟基苯基)吡啶基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H) : 2.06 (s, 6H).
实施例 22: 3-(4-(((6-(2,4,6-三甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化 HYH-019)的制备
除了使用 2,4,6-三甲基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的 方法制得化合物 3-(4-(((6-(2,4,6-三甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 J H NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.60 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 8.0 Hz 2H), 7.13 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.05 (s. 6H),2.14(s, 3H)。
实施例 23: 3 -( 4 -((( 6 -( 4 -氨基 - 2 , 6 -二甲基苯基)吡啶 - 2 -基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸 HYH-020)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-氨基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类 似的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-氨基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基)丙酸。 ^NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.60 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d ; J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.56 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.22 (brs, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H)。
实施例 24: 3-(4-(((6-(4-巯基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸 HYH-021)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-巯基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类 似的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-巯基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基)丙酸。 ^NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.60 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.01 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.56 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H).
实施例 25: 3-(4-(((6-(4-羧基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸 HYH-022)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-甲酸苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类 似的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-羧基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基)丙酸。 l H NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ=7.82 (s, 2Η), 7.60 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d,J=7.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.56 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H).
实施例 26: 3-(4-(((6-(4-酰胺基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基)丙酸 (化合物 HYH-023)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-氨基甲酰基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施 例 4类似的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-酰胺基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基)苯基)丙酸。 J H NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ=7.64 (s, 2Η), 7.60 (dd,J= 8.3 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.56 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.06 (s, 6H).
实施例 27: 3-(4-(((6-(4-溴 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸 HYH-024)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-溴苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似 的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-溴 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸。 ^NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.38 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H),7.02 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.56 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H) : 2.06 (s, 6H)。
实施例 28: 3-(4-(((6-(4-氯 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸 合物 HYH-025)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-氯苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似 的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-氯 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.37 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H),7.03 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.56 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H) : 2.06 (s, 6H).
实施例 29: 3-(4-(((6-(4-氟 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙 酸 ( 合物 HYH-026)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-氟苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似 的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-氟 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.37 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.72 (s, 2H),6.56 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H) : 2.05 (s, 6H).
实施例 3 0: 3-( 4 -((( 6 -( 4 -甲氧基 _ 2 , 6 -二甲基苯基)吡啶 - 2 -基)氧)亚甲基) 苯基 酸 (化合物 HYH-027)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4 类似的方法制得化合物 3-(4-(((6-(4-甲氧基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚 甲基)苯基)丙酸。 ^ NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.37 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H).
实施例 31: 3-(4-(((6-(4-甲硫基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯 基) (化合物 HYH-028)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-甲基巯基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法制得化合物 3- K 6-(4-甲硫基 -2,6-二甲基苯基:)吡啶 -2-基:)氧:)亚 甲基)苯基)丙酸。 ^ NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.37 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H),7.03 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06 (s, 6H).
实施例 32: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-甲磺酰基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基 (化合物 HYH-029)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-甲基磺酰基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施 例 4类似的方法制得化合物 3-(4-:(6-(2,6-二甲基 -4-甲磺酰基苯基:)吡啶 -2-基:) 氧)亚甲基)苯基)丙酸。 ^ NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.76 (s, 2Η), 7.37 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H).
实施例 33 : 3 -( 4 -((( 6 -( 2 , 6 -二甲基 - 4 -甲氨基苯基)吡啶 - 2 -基)氧)亚甲基) 苯基 酸 (化合物 HYH-030)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-甲氨基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4 类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2,6-二甲基 -4-甲氨基苯基:)吡啶 -2-基:)氧:)亚 甲基)苯基)丙酸。 ^ NM OO MHz, CDC1 3 ) S= 7.37 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 2.68(t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H).
实施例 34: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-二甲氨基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基)丙酸 (化合物 HYH-031)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4- (二甲基氨基:)苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实 施例 4类似的方法制得化合物 3-(4-:(6-(2,6-二甲基 -4-二甲氨基苯基:)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.37 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.56 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.72(s, 6H), 2.67(t,J=7.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H).
实施例 35: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(N-甲基甲磺酰胺)苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲 备
除了使用 2,6-二甲基 -4-(甲基磺酰基 甲基:)氨基苯硼酸代替苯硼酸之外, 按照与实施例 4类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(N-甲基甲磺 酰胺)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ=7.37 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d,J= 7.7 Hz, 2H) : 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67(t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H).
实施例 36: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙 酸 ( HYH-033)的制备
除了使用 2,6-二甲基苯硼酸代替苯硼酸,以及使用 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基:) 氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙 酸乙酯之外, 按照与实施例 4类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2,6-二甲基苯 基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸。 ^NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ 7.67 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 6H), 6.81 (dd,J= 12.2, 7.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.98 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H).
实施例 37: 3-(4-(((6-(2,6-二环丙基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基) 丙酸 -034)的制备
除了使用 2,6-二环丙基苯硼酸代替苯硼酸, 以及使用 3-(4-(:6-溴吡啶 -2- 基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基) 丙酸乙酯之外, 按照与实施例 4类似的方法制得化合物 3-(4 (:6-(2,6-二环丙 基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸。 NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ 7.67 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.09 (m, 6H), 6.81 (dd,J= 12.2, 7.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.98 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 1.48 1.62 (m, 2H), 0.99 - 1.28 (m, 8H).
实施例 38: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氯苯基)丙 酸 (化合物 HYH-035)的
除了使用 2,6-二甲基苯硼酸代替苯硼酸,以及使用 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基:) 氧)亚甲基 )-2-氯苯基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙 酸乙酯之外, 按照与实施例 4类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2,6-二甲基苯 基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氯苯基)丙酸。 ^NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ 7.67 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28(s, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.81 (dd,J= 12.2, 7.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.98 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H).
实施例 39: 3 -( 4 -((( 6 -( 2 , 6 -二甲基 - 4 -羟基苯基)吡啶 - 2 -基)氧)亚甲基 )- 2 -氟 苯基)丙酸 (化合物 HYH-036)的制备
除了使用 2,6-二甲基 -4-羟基苯硼酸代替苯硼酸, 以及使用 3-(4 (6-溴吡 啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基:)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 4 类似的方法制得化合物 3-(4 (:6-(2,6- 甲基 -4-羟基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.59 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H)。
实施例 40: 3 -( 4 -((( 6 -( 2 , 6 -二甲基 - 4 -羟基苯基)吡啶 - 2 -基)氧)亚甲基 )- 2 - 氯苯基)丙酸 (化合物 HYH-037
除了使用 2,6-二甲基 -4-羟基苯硼酸代替苯硼酸, 以及使用 3-(4 (6-溴吡 啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氯苯基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基:)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 4 类似的方法制得化合物 3-(4 (:6-(2,6- 甲基 -4-羟基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氯苯基)丙酸。 NMR (400 MHz, CDCI3) δ= 7.78 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.88 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H)。
实施例 41: 3-(4-(((6-(2, 6-二甲基 -4-(2- (甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-038)的制备
取 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基)亚甲基)苯基)乙酸乙酯 0.1g, 2-甲磺 酰基乙基对甲苯磺酰酯 0.103g溶于 10mL乙腈中, 加入碳酸钾 0.097g, 回流 反应 8小时, 将反应液冷至室温, 过滤除去碳酸钾, 滤液浓缩硅胶柱层析分 离(乙酸乙酯 /石油醚 =1/15-1/5 )。得到 3-(4-:(6-(2, 6-二甲基 -4-(2- (甲磺酰基) 乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸乙酯 85mg, 为白色固体, 产率 66%。
将上述所得 85mg样品溶解于 8mL乙腈, 2mL水的混合液中,加入 lOmg 氢氧化锂, 在 40°C中反应 4小时, 冷却, 用 1M的盐酸调 pH=2-3, 加入饱 和食盐水 20mL, 乙酸乙酯萃取 2次, 合并有机层加入无水硫酸钠干燥, 过 滤浓缩得 3-(4-(((6-(2, 6-二甲基 -4-(2- (甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧基) 亚甲基)苯基)丙酸 68mg,为白色固体,产率 84%。 ι ΐΙ NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87(s, 3H), 2.69 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H)。
实施例 42: 3-(4-(((6-(2, 6-二甲基 -4-(2- (乙磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-039)的制备 除了使用 2-乙磺酰基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-(:6-(2, 6-二甲基 -4-(2- (乙磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J =1.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H),2.94(q,J=7.1 Hz,2H), 2.69 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.22(t,J=7.1
实施例 43: 3-(4-(((6-(2, 6-二甲基 -4-(3- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基)苯基 (化合物 HYH-040)的制备
除了使用 3-甲磺酰基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(3- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87(s, 3H), 2.69 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.37(m, 2H), 2.05 (s, 6H)。
实施例 44: 3-(4-(((6-(2, 6-二甲基 -4-(3- (乙磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基)苯 (化合物 HYH-041)的制备
除了使用 3-乙磺酰基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(3- (乙磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。
J H NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.82(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.94(q,J= 8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.37(m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.42(t, ,J= 8.0 Hz, 3H)。
实施例 45: 3-(4-(((6-(4-(2-甲氧基乙氧基 )-2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基)苯基)丙酸 ( -042)的制备
除了使用 2-甲氧基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯 之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3- K;6-( 4-(2-甲氧基乙氧 基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H).
实施例 46: 3-(4-(((6-(4-(2-乙氧基乙氧基 )-2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基)苯基)丙酸 ( -043)的制备
除了使用 2-乙氧基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯 之外, 按照与实施例 41所示类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(4-(2-乙氧基乙 氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.87(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.45(q,J= 7.1 Hz, 3H), 2.98 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H) , 1.12(t,J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例 47: 3-(4-(((6-( 4-(2-二甲氨基乙氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-044)的制备
除了使用 2 二甲基:)氨基:)乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲 苯磺酰酯之外, 按照与实施例 42类似的方法制得化合物 3-(4-(((:6-( 4-(2-二甲 氨基乙氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J =1.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.85(s, 6H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H)。
实施例 48: 3-(4-(((6-( 4-(3-二甲氨基丙氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基)苯基)丙 (化合物 HYH-045)的制备
除了使用 3 二甲基:)氨基:)丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲 苯磺酰酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4-(((:6-(4-(3-二甲 氨基丙氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.85(s, 6H), 2.69 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.35(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.26 (s, 6H),1.79 (q,J=7.2
实施例 49: 3-(4-(((6-( 4-(2-二乙氨基乙氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基)苯基)丙 (化合物 HYH-046)的制备
除了使用 2- (二乙基氨基)乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯 磺酰酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(4-(2-二乙氨 基乙氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J =1.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08(q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.18(t,J= 7.5 Hz, 6H)。
实施例 50: 3-(4-(((6-( 4-(3-二乙氨基丙氧基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基)苯基) (化合物 HYH-047)的制备
除了使用 3- (二乙胺基)丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺 酰酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4- X6-(4-p-二乙氨基 丙氧基 )-2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08(q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.81 (q,J= 7.5 Hz, 2H)1.16(t,J=7.5Hz, 6H)。
实施例 51: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4- ((四氢 -2 吡哺 -4-基)氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯 (化合物 HYH-048)的制备
除了使用四氢 -2/7-吡喃 -4-对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺 酰酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-(:6-(2,6-二甲基 -4-((四氢 -2/7-吡喃 -4-基)氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDCI3) δ= 7.55 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J=7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J=7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.75(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.52(m, 2H), 2.96 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.15(m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.88(m, 2H)。
实施例 52: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4- ((四氢 -2 -噻哺 -4-基)氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯 (化合物 HYH-049)的制备
除了使用四氢 -2/7-噻喃 -4-对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺 酰酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-(:6-( 2,6-二甲基 -4-((四氢 -2/7-噻喃 -4-基)氧)苯基)吡啶 -2-基)氧基)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.55 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J=7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J=7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.92(m, 1H), 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.61(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.98(m, 2H)。
实施例 53: 3-(4-(((6-(4-((l,l-二氧代四氢 -2 -噻哺 -4-基)氧基) - 2,6-二甲 基苯基)吡啶 -2-基) -050)的制备
除了使用 1,1-二氧代四氢 -2/7-噻喃 -4-对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基 对甲苯磺酰酯之外,按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(4-:四 氢 -2/7-噻喃 -4-基)氧) -2,6-二甲基-苯基)吡啶 -2-基)氧基)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.55 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.69(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.42(m, 2H),2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.39(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.06 (s, 6H)。
实施例 54: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (吡咯烷 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基)苯基)丙酸 (化合物 HYH-051)的制备
除了使用 2- (吡咯垸 -1-基)乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯 磺酰酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- (吡咯垸 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J=7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J=7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.77(t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.6 Hz, 2H),2.46 2.55 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.66 1.73
实施例 55: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌啶 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基)苯基)丙 (化合物 HYH-052)的制备
除了使用 2- (哌啶 -1-基)乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺 酰酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌啶 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 ^NM (400 MHz, CDCI3) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J =1.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.45(m, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.61 1.69 (m, 6H)。
实施例 56: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2-吗啡啉乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基)苯基)丙酸 ( HYH-053)的制备
除了使用 2-吗啡啉乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯 之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3- K 6-(2,6-二甲基 -4-(2-吗 啡啉乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 ^ NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65(t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.4 l(t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H)。
实施例 57: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌嗪 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基)苯基) (化合物 HYH-054)的制备
除了使用 2- (哌嗪 -1-基)乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺 酰酯之外, 按照与实施例 41 类似的方法制得化合物 3-(4-(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌嗪 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。 ^ NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71(t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39(t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H)。
实施例 58: 3-(4-(((6-( 2,6-二甲基 -4-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)苯基)吡 啶 -2-基)氧)亚甲 -055)的制备
除了使用 2-(4-甲基哌嗪 -1-基:)乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对 甲苯磺酰酯之外,按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4- X6-(2,6-二甲 基 - 4 _( 2 _(4_甲基哌嗪小基)乙氧基)苯基)吡啶 _ 2 _基)氧)亚甲基)苯基)丙酸。
NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.79(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.77(t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.44(t, J= 8.1 Hz, 4H), 2.39(t,J= 8.1 Hz, 4H),2.18(s, 3H) , 2.06 (s, 6H)。
实施例 59: 3 -( 4 -((( 6 -( 2 , 6 -二甲基 - 4 -( 2 - (甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 - 2 -基) 氧)亚甲基 )-2-氟苯 (化合物 HYH-056)的制备
除了使用 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟 苯基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基) 苯基:)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2, 6-二甲基 -4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基) -2-氟苯基)丙酸。 J H NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d,J= 7.2, 1H), 6.76 (dd,J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.78(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.69 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H)。
实施例 60: 3-(4-(((6-(2, 6-二甲基 -4-(3- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基 )- 2 -氟 HYH-0 57 )的制备
除了使用 3-甲磺酰基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯,以及使用 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯 基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯 基:)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4 (:6-(2,6-二 甲基 -4-P- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.24 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 4H), 1.92 (s, 6H).
实施例 61: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基 )-2-氟苯基) (化合物 HYH-058)的制备
除了使用 2-甲氧基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯,以及使用 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯 基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯 基:)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2, 6- 二甲基 -4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H)。
实施例 62: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基 )-2-氟苯基) (化合物 HYH-059)的制备
除了使用 3-甲氧基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯,以及使用 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯 基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯 基:)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2, 6- 二甲基 _ 4 _( 3 _甲氧基丙氧基)苯基)吡啶 _ 2 _基)氧)亚甲基 )_ 2 _氟苯基)丙酸。
NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14(m, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H)。
实施例 63: 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2-氟苯 (化合物 HYH-060)的制备
除了使用 2-二甲氨基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯,以及使用 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯 基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯 基:)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 41类似的方法制得化合物 3-(4-:(:6-(2, 6- 二甲基 -4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ= 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.2, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82(s, 6H), 2.69(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H)。
歩骤 1: 将 14.15g ( 102.4mmol) 3-甲氧基苄醇和 32.8mL三乙胺溶解于 50mL干燥的二氯甲垸中, 冰水浴下加入 1.3 g DMAP, 搅拌下滴加入 ll.lmL 乙酸酐, 然后升至室温搅拌过夜, 浓缩除去大部分溶剂, 加入乙酸乙酯 200mL, 用 IN盐酸溶液洗涤 3次, 有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩, 用硅 胶柱层析分离 (乙酸乙酯: 石油醚 =1 :20 ), 得到 3-甲氧基苄醇乙酸酯 17.7g, 为无色油状物,产率 96%。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.08(s, 3H)。
歩骤 2: 将 3-甲氧基苄醇乙酸酯 9.7g溶于 40mL无水二氯甲垸中, 室温 下滴加入 12.8mL氯乙酰氯, 然后分多批次加入 23.6g无水氯化铝, 然后回流 反应 16小时。 将反应液冷至室温后倾倒入 500mL冰水中, 用二氯甲垸萃取 三次, 合并二氯甲垸后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 然后用无水硫酸钠干燥, 浓缩后硅胶柱层析分离 (乙酸乙酯: 石油醚 =1 :9 〜 1:1 ), 得到 4-(2-氯 -乙酰 基) -3-羟基 -苄醇乙酸酯 2.63g,为浅褐色固体,产率 20%。 ^ NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 11.67 (s, 1Η), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
歩骤 3: 将 4-(2-氯-乙酰基: )-3-羟基 -苄醇乙酸酯 2.20g溶于 40mL无水甲 醇中,加入乙酸钠 1.49g, 回流反应 2小时,冷至室温,旋蒸除去大部分溶剂, 残留物溶于二氯甲垸中,水洗涤,干燥后柱层 析分离(乙酸乙酯:石油醚 =1 :6 ), 得 3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羟甲基乙酸酯 1.30g,产率 59%。 ifiNM (CDC1 3; 400 MHz) δ: 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
歩骤 4: 将 3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羟甲基乙酸酯 1.50g溶于 lOOmL 无水甲苯中, 加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦 12.67g, 混合液回流反应 24 小时,反应液冷却至室温,旋蒸除去大部分溶 剂,残留物硅胶柱层析分离(乙 酸乙酯: 石油醚 =1 :20 ), 得到 (6-羟甲基乙酸酯-苯并呋喃 -3-基)乙酸乙酯 1.15g,为类白色固体,产率 57%。 ¾ NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.65 (s, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
歩骤 5:将 6-羟甲基乙酸酯-苯并呋喃 -3-基:)乙酸乙酯 1.15g溶解入 20mL 乙酸乙酯中, 加入 10%Pd/C 100mg,—个大气压力的氢气氛围下室温过夜, 垫 硅藻土过来除去钯碳, 滤液浓缩后硅胶柱分离, 得到 (6-羟甲基乙酸酯 -2,3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸乙酯 l.Og,为白色固体,产率 86%, ¾ NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.21 (s, 2H), 4.36(m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08(m,lH), 3.89(m,lH), 2.65(m, 1H) ; 2.44(m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
歩骤 6: 将6-羟甲基乙酸酯 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基:)乙酸乙酯 l.Og溶解 于 20mL乙腈中, 加入水 4mL, 搅拌下加入 lOOmg氢氧化锂, 50°C下反应 4 小时, 冷却至室温, 加入水 50mL, 用二氯甲垸萃取 3次, 合并有机层用无 水硫酸钠干燥, 得到 (6-羟甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 0.68g, 为类白色 固体,产率 91%。 ι ΐΙ NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.26(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.21 (s, 2H), 4.36(m, 1H), 4.08(m,lH), 3.89(m,lH), 2.65(m, 1H), 2.44(m, 1H)。
歩骤 7: 将 (6-羟甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 0.65g加入到 10mL圆 底烧瓶中, 滴加入 lmL三溴化磷, 80°C下反应 2小时, 将反应液冷至 0°C, 缓慢滴加入 l.OmL无水乙醇, 然后将反应液倾倒至 lOOmL冰水中, 乙酸乙 酯萃取三次, 合并有机层用无水硫酸钠干燥, 过滤浓缩得 (6-羟甲基 -2,3-二 氢苯并呋喃 -3-基:)乙酸乙酯 0.72g,为浅黄色固体,产率 84%。 ^ NM CCDCls, 400 MHz) 5: 7.24(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H),4.48 (s 2H), 4.36(m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08(m,lH), 3.89(m,lH), 2.65(m, 1H) ; 2.44(m, 1H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例 65: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-061)的制备
歩骤 1 : 将 0.5g(6-羟甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸乙酯和 0.29g 2-溴 -6-羟基吡啶溶解于 20mL乙腈中, 加入 0.35g碳酸钾, 然后置于 60 °C反应 3 小时, 冷至室温, 浓缩柱分离, 得到 2-(6-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸乙酯 0.58g, 产率 88%。 ^ NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.42-2.47(m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
歩骤 2: 称取 lOO.Omg化合物 2-(6-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸乙酯, 65.0mg 4-羟基 -2,6-二甲基苯硼酸, 15.0mg四 (三 苯基膦)钯和 75.0mg碳酸钾加入到 10mL微波反应器专用管中, 加入 2.0mL 甲苯, 0.4mL乙醇和 0.4mL水, 用氮气置换 3次, 然后置于 CEM微波反应 器中 120°C反应 30分钟, 反应液浓缩后硅胶柱层析分离, 得到 2-(6-(((6-(4- 羟基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧基)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸乙 酯 97.0mg, 为白色固体。 J H NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33-4.37 (m, IH), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 2.61-2.67 (m, IH), 2.42-2.47 (m, IH), 2.08(s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
歩骤 3和歩骤 4: 除了使用 2-(6-(((6-(4-羟基 -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸乙酯代替 3-(4-(((6-(2,6-二甲基 -4-羟 基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基)苯基)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 42所示类 似的方法制备得 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 - 4.37 (m, IH), 4.13 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 4.02 - 4.07 (m, IH), 3.82 - 3.89 (m, IH), 3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.08 (s, 6H)。
实施例 66: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(3- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-062)的制备
除了使用 3-甲磺酰基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(3- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 4.37 (m, IH), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 - 4.07 (m, IH), 3.82 - 3.89 (m, IH), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.29 - 2.35 (m, 2H), 2.08 (s, 6H)。
实施例 67: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(4- (甲磺酰基)丁氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-063)的制备 除了使用 4-甲磺酰基丁基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(4- (甲磺酰基)丁氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 4.37 (m, IH), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 - 4.07 (m, IH), 3.82 - 3.89 (m, IH), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.08 (s, 6H), 1.67 - 1.85 (m, 4H)。
实施例 68: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(3- (乙磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-064)的制备
除了使用 3-乙磺酰基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(3- (乙磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 4.37 (m, IH), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 4.07 (m, IH), 3.82 3.89 (m, IH), 3.23 3.31 (m, 2H), 2.94 (q : J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.29 - 2.35 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例 69: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-065)的制备 除了使用 2-甲氧基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯 之外, 按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6- X6-(2,6-二甲基 -4-(2-甲 氧基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.79 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.37 (m, IH), 4.02 4.07 (m, IH), 3.82 3.89 (m, IH), 3.87 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.08 (s, 6H)。
实施例 70: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-066)的制备
除了使用 3-甲氧基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯 之外, 按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6- X6-(2,6-二甲基 -4-P-甲 氧基丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 - 4.37 (m, IH), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 4.07 (m, IH), 3.82 3.89 (m, IH), 3.45 (s, 3H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.11 - 2.17 (m, 2H), 2.08 (s, 6H)。
实施例 71: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-067)的制备 除了使用 2-二甲氨基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6-(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- 二甲氨基乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 2.85(s, 6H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.08(s, 6H)。
实施例 72: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-068)的制备
除了使用 3-二甲氨基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6-(:6-(2,6-二甲基 -4-P- 二甲氨基丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 2.85(s, 6H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.08(s, 6H), 1.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H)。
实施例 73: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4- ((四氢 -2 吡哺 -4-基)氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-069)的制备 除了使用四氢 -2/7-吡喃 -4-甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外,按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4 四 氢 -2/7-吡喃 -4-基)氧)苯基)吡啶 -2-基)氧基)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙 酸。 ^ NM CDC , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33-4.37 (m, IH), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 3.71 3.79 (m, 1H),3.57 3.61 (m, 2H), 3.50 3.55 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, IH), 2.42-2.47 (m, IH), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.08(s, 6H), 1.85 - 1.89(m, 2H)。
实施例 74: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4- ((四氢 -2 噻哺 -4-基)氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-070)的制备
除了使用四氢 -2/7-噻喃 -4-甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外,按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4 四 氢 -2/7-噻喃 -4-基)氧)苯基)吡啶 -2-基)氧基)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙 酸。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 - 4.37 (m, IH), 4.02 - 4.09 (m,lH), 3.88 3.97 (m, IH), 3.80 3.86 (m,lH), 2.61-2.67 (m, 3H), 2.52 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.08(s, 6H), 1.86 - 1.97 (m, 2H)。 实施例 75: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4- (哌啶 -4-基氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧) 亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-071)的制备
除了使用哌啶 -4-甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯之外,按 照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6- X6-(2,6-二甲基 -4- (哌啶 -4-基氧基:) 苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33-4.37 (m, IH), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 3.71 - 3.79 (m, IH) , 2.61-2.67 (m, 5H), 2.42-2.47 (m, IH), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.08(s, 6H), 1.85 1.89(m, 2H)。
实施例 76: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-((l-甲基哌啶 -4-基)氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-072)的制备
除了使用 1-甲基哌啶 -4-甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯 之外, 按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6- X6-(2,6-二甲基 -4-G-甲 基哌啶 -4-基)氧)苯基)吡啶 -2-基)氧基)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 J H NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J= 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J= 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33-4.37 (m, IH), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 3.71 3.79 (m, IH), 2.61-2.67 (m, 5H), 2.42-2.47 (m, IH), 2.26 (s, 2H), 2.13 2.16 (m, 2H), 2.08(s, 6H), 1.85 1.89(m, 2H)。 实施例 77: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-((1,1-二氧代四氢 -2 -噻哺 -4-基)氧基) 苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-073)的 制备
除了使用 1,1-二氧代四氢 -2/7-噻喃 -4-甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对 甲苯磺酰酯之外,按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲 基 -4-((1,1-二氧代四氢 -2/7-噻喃 -4-基:)氧基:)苯基:)吡啶 -2-基:)氧:)亚甲基 )-2,3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 ^ NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz ; 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.33 4.37 (m, 1H), 4.02 4.09 (m,lH), 3.82 3.89 (m,lH), 3.42 3.48(m, 4H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 3H), 2.11 2.19 (m, 2H), 2.08(s, 6H)。
实施例 78: 2-(6-(((6-(4-((4-羟基 -1,1-二氧代四氢 -2H-噻哺 -4-基)甲氧 基) -2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合 物 HYH-074)的制备
除了使用 (4-羟基 -1,1-二氧代四氢 -2/7-噻喃 -4-基)甲基甲苯磺酰酯代替 2- 甲磺酰基乙基对甲苯磺酰酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-(((6-(4-((4-羟基 -1,1-二氧代四氢 -2H-噻喃 -4-基)甲氧基 )-2,6-二甲基苯基) 吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 3.86 (m, IH), 3.43 3.56 (m, 2H), 2.90 3.01 (m, 2H), 2.76 2.85 (m, IH), 2.56 2.67 (m, IH), 2.17 2.33 (m, 4H), 2.06(s, 6H)。
实施例 79: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (吡咯烷 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-075)的制备
除了使用 2- (吡咯垸 -1-基)乙基甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺 酰酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- (吡咯垸 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33-4.37 (m, IH), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 2.61-2.72 (m, 3H), 2.46 2.55 (m, 5H), 2.06 (s, 6H), 1.66 - 1.73 (m, 4H)。
实施例 80: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌啶 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-076)的制备
除了使用 2- (哌啶 -1-基)乙基甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌啶 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m,lH), 3.82 - 3.89 (m,lH), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.47 (m, 5H), 2.06 (s, 6H), 1.61 - 1.69 (m, 6H)。
实施例 81: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (吗啡啉 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-077)的制备
除了使用 2- (吗啡啉 -1-基)乙基甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺 酰酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- (吗啡啉 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.82 3.89 (m, 1H), 3.65(t, J = 8.1 Hz, 4H) : 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 5H), 2.08(s, 6H)。
实施例 82: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌嗪 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-078)的制备
除了使用 2- (哌嗪 -1-基)乙基甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 65 类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(2- (哌嗪 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸。 ^ NM CDC OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71(t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 5H), 2.08(s, 6H)。
实施例 83: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)苯基)吡 啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋哺 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-079)的制备
除了使用 2-(4-甲基哌嗪 -1-基:)乙基甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲 苯磺酰酯之外,按照与实施例 65类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.76 (d J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.02-4.09 (m,lH), 3.82-3.89 (m,lH), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71(t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.08(s ; 6H)。
实施例 84: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-080)的制备
歩骤 1 : 除了使用 3-甲硫基苄醇代替 3-甲氧基苄醇之外, 按照与实施例 64类似的方法制得化合物 2-(6- (溴甲基) -2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸乙酯。
歩骤 2: 除了使用 2-(6- (溴甲基) -2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸乙酯代替 2-(6- (溴甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸乙酯之外, 按照与实施例 65 类似 的方法制得化合物 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(2- (甲磺酰基)乙氧基)苯基)吡啶 -2- 基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸。 NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 - 4.36 (m, IH), 4.11-4.19 (m, 3H), 3.92 - 3.99 (m, IH), 3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.08 (s, 6H)。
实施例 85: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(3- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯噻吩 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-081)的制备
除了使用 3-甲磺酰基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 84 类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(3- (甲磺酰基)丙氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并噻吩 -3-基) 乙酸。 ^ NM CDC ^OO MHz^: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 - 4.37 (m, IH), 4.11-4.19 (m, 3H), 3.92 - 3.99 (m, IH), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.29 - 2.35 (m, 2H), 2.08 (s, 6H)。
实施例 86: 2-(6-(((6-(2,6-二甲基 -4-(4- (甲磺酰基)丁氧基)苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-082)的制备
除了使用 4-甲磺酰基丁基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 84 类似的方法制得化合物 2-(6-:(:6-(2,6-二甲基 -4-(4- (甲磺酰基)丁氧基)苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯噻吩 -3-基)乙 酸。 NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.33 - 4.37 (m, IH), 4.11 - 4.19(m, 3H), 3.92 - 3.99 (m, IH), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.47 (m, IH), 2.08 (s, 6H), 1.67 - 1.85 (m, 4H)。
实施例 87: 2-(6-(((6-(4-(2- (二甲氨基)乙氧基 )-2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并 [b】噻吩 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-083)的制备
除了使用 2-二甲氨基乙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 84类似的方法制得化合物 2-(6- X6- K2- (二甲氨基:) 乙氧基 )-2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸。 J H NM (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39-4.47 (m, IH), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 2.85(s, 6H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61-2.67 (m, IH), 2.42-2.47 (m, IH), 2.08(s, 6H)。
实施例 88: 2-(6-(((6-(4-(3- (二甲氨基)丙氧基 )-2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基) 氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸 (化合物 HYH-084)的制备
除了使用 3-二甲氨基丙基对甲苯磺酰酯代替 2-甲磺酰基乙基对甲苯磺酰 酯之外, 按照与实施例 84类似的方法制得化合物 2-(6- X6- K3- (二甲氨基:) 丙氧基 )-2,6-二甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2,3-二氢苯并噻吩 -3-基)乙酸。 J H NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, IH), 7.24(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87(s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.79(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39-4.47 (m, IH), 4.12-4.19 (m, 2H), 2.85(s, 6H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.08(s, 6H), 1.79 (q, J= 7.2 Hz, 2H)。
实施例 89 3-(4-(((6-(4-三氟甲基 -2-甲基苯基)吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2- 氟 HYH-085)的制备
除了使用 4-三氟甲基 -2-甲基苯硼酸代替苯硼酸, 以及使用 3-(4-(:6-溴 吡啶 -2-基)氧)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸乙酯代替 3-(4-(((6-溴吡啶 -2-基)氧)亚甲 基)苯基)丙酸乙酯之外, 按照与实施例 4类似的方法制得化合物 3-(4-(:6-(4- 三氟甲基苯基)吡啶 -2-基)氧基)亚甲基 )-2-氟苯基)丙酸。 NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ =8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 -7.90 (m, 2H), 7.69 -7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.73 .66 (m, 2H)。
实施例 90:化合物对稳定转染人源 GPR40的 HEK293细胞株激动活性 的筛选
HEK293细胞, 转染真核表达载体人源 GPR40-pCDNA3.1, 经筛选获得 稳定表达人源 GPR40的单克隆细胞株。 稳定转染人源 GPR40的 HEK293细 胞株, 培养于含 10% FBS的高糖 DMEM培养液。 实验前一天将细胞接种于 96孔细胞培养板,每孔 25000个细胞。实验当天,配制 Fluo-8工作液(Hank's 平衡盐溶液含 Fluo-82 μΜ,丙磺舒 2 mM,酒石黄 1.5 mM, 酸性红 1 4 mM)。 弃细胞培养液后加入 Fluo-8工作液, 100 μΐ,每孔, 37 °C 5% C0 2 孵育 1小时。 待测化合物的 DMSO储备液以 Hank's平衡盐溶液稀释 200倍置于 96孔样品 板。 阳性对照化合物为终浓度为 10 μΜ 的 ΤΑΚ-875, 空白对照为含 0.1% DMSO的 Hank's平衡盐溶液。 将孵育完成的细胞板、 样品板放于 Flexstation 多功能酶标仪工作站,设置加药 25 每孔,检测加药后细胞内钙离子信号。 钙离子信号取 MAX-MIN转化为原始数据, 根据如下公式计算效率%。 应用 GraphPad Prism软件计算化合物的 EC 5()
效率% = [值 (∞ d) -值 (BC) ]/ [值 (PC) -值 (BC) ]xl00%
Compound, 受试化合物; BC, 空白对照; PC, 阳性对照 TAK-875 结果如表 1所示。
表 1、 本申请化合物对人源 GPR40的 HEK293细胞株的激动活性
19
SLO/ lOZ l3/13d J869I/ 0Z OAV HYH-063 <0.1 >100%
HYH-064 <0.1 >100%
HYH-065 <0.05 >100%
HYH-066 <0.05 >100%
HYH-067 <0.1 >100%
HYH-068 <0.1 >100%
HYH-069 <0.1 >100%
HYH-070 <0.1 >100%
HYH-071 <0.1 >100%
HYH-072 <0.1 >100%
HYH-073 <0.05 >100%
HYH-074 <0.05 >100%
HYH-075 <0.1 >100%
HYH-076 <0.1 >100%
HYH-077 <0.1 >100%
HYH-078 <0.1 >100%
HYH-079 <0.1 >100%
HYH-080 <0.1 >90%
HYH-081 <0.5 >90%
HYH-082 <0.5 >90%
HYH-083 <0.5 >90%
HYH-084 <0.5 >90%
HYH-085 <0.1 >100%
实施例 91: 化合物对 II型糖尿病 ob/ob小鼠的降血糖作用
雄性遗传型自发性 II型糖尿病 ob/ob小鼠饲养于 SPF级动物房中 (温度: 22-24°C , 湿度: 45-80%, 光照: 150-300Lx, 12小时昼夜交替), 小鼠 6-7 周龄时预测随机血糖、 空腹血糖和体重, 根据这些指标将 ob/ob小鼠分为 3 组, 每组 8只, 分别口服给与 100m g /kg 受试化合物 HYH-013、 100 mg/kg 阳性对照 TAK875 , 对照组口服给与 0.5%CMC, 于给药前和给药后 lh、 2h、 4h、 6h和 8h测定血糖值, 观察 HYH-013对 II型糖尿病 ob/ob小鼠的降血糖 作用。
结果如表 2和图 1所示, 对照组 ob/ob小鼠给药前和给药后血糖均维持 在较高的水平, 100mg/kg HYH-013单次口服给药可显著降低 ob/ob小鼠血糖。 给药后 lh, HYH-013 小鼠血糖显著低于对照组 (P<0.01 ), 血糖下降率为 22.3%, 而阳性对照 TAK-875 组血糖与对照组相比无显著下降; 给药后 2h 和 4h时, HYH-013组小鼠血糖仍显著低于对照组 (PO.05 ) ,血糖下降率分 别为 26.3%和 23.4%, 而此时阳性对照 TAK875组小鼠血糖也出现一定程度 的下降 (P=0.09), 血糖下降率分别为 27.9%和 23.3%; 给药后 6h和 8h时, HYH-013组小鼠血糖仍然显著低于对照组(P<0.0 5, P<0.01 ), 血糖下降率分 别为 24.7%和 26.8%, 而阳性对照 TAK875组小鼠血糖与对照组相比已无明 显下降。 由此提示, HYH-013对 2型糖尿病 ob/ob小鼠具有显著的降血糖作 用, 其作用维持时间长于 TAK875。
表 2: HYH-013单次给药对 ob/ob小鼠血糖的影响 (mM, X+s , n=8)
*, P<0.05, 与对照组相比; **, P<0.01, 与对照组相比。
以上是针对本发明的可行实施例具体说明, 但该实施例并非用以限制本 发明的专利范围, 凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变 更, 均应包 含于本发明的专利范围中。
Next Patent: SCREW CLAMPING DEVICE AND SCREW TOOL