Depuis la nuit des temps, beaucoup de substances ont été utilisées dans le but d'augmenter le désir sexuel et la libido. Certaines d'entre elles ont connues beaucoup de succès et se sont transmises au cours des siècles. Cependant, aucune de ces substances n'a survécu à l'examen minutieux des scientifiques. En conséquence, la recherche d'un aphrodisiaque réel continue.

La testostérone et ses dérivés sont connus pour augmenter les niveaux de testostérone dans le sang, traiter les dysfonctions sexuelles, améliorer la fonction sexuelle et le sentiment de bien-être. En outre des désordres sexuels chez l'homme et la femme et en particulier les problèmes de libido sont également dus à des taux sanguins faibles de testostérone. I1 en est de même pour l'homme en ce qui concerne l'érection et les problèmes érectiles, en particulier l'impossibilité d'arriver à une érection et l'impuissance. Toutefois, les quantités de testostérone minimales requises pour une fonction érectile normale restent inconnues. Il est donc d'actualité de trouver des composés permettant d'augmenter la quantité de testostérone dans le sang et de traiter les problèmes sexuels chez l'homme et la femme, et en particulier les problèmes d'impuissance, de libido et d'érection.

Le demandeur a découvert de façon surprenante que les dérivés phénylpropanoïques, en particulier l'acétoxyacétate de chavicol et ses produits de réarrangements sygmatropiques, le para-diacétate de coumaryle et le para-acétate de coumaryle, l'alcool coniférylique, l'alcool cinnamique et l'acide cafféique avaient un effet aphrodisiaque et augmentaient la quantité de testostérone dans le sang.

L'acétoxyacétate de chavicol est connu en tant qu'agent chimioprotecteur. Toutefois, ce produit n'a jamais été décrit en tant qu'aphrodisiaque.

Ce produit peut être extrait de la racine de l'Alpinia oÇicinarum Hance qui appartient à la famille des zingibéracées. Certes, certaines plantes de la famille des zingibéracées comme le gingembre et l'Alpinia galanga ou extrait de plantes comme le shogaol sont connus comme ayant une action aphrodisiaque (FR 2821553). Toutefois, il n'en est rien en ce qui concerne l'Alpinia oXicinarum Hance qui n'est connu que comme stimulant (The Indian Materia Medica, page 80) et qui ne contient pas de shogaol.

La présente invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule générale I suivante : I dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ou le radical-OR7, ou-OCOR7 dans lesquels R7 représente un groupe alkyle en Ci-C3o, avantageusement en Ci-C6, Ri représente - un radical de formules II suivante :

Il dans laquelle R8 représente un groupe hydroxyle ou le radical-OCOR9 dans lequel R9 représente un groupe alkyle en Cl-C6, avantageusement en Cl-C3 - ou un radical de formule III suivante : dans laquelle Rio représente un groupe CH20H, COOH, CHO, ou un radical-CH20Rl ou-CH20COR11 dans lesquels Ru représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en Cl-C30, avantageusement en C1-C30, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxyle, le radical-OR12, ou le radical-OCORl2 dans lesquels Rl2 représente un groupe alkyle en C1-C30, avantageusement en C1-C6, pour la fabrication d'un médicament destiné à augmenter la quantité de testostérone dans le sang, à traiter les dysfonctions sexuelles chez les humains, à améliorer la fonction sexuelle humaine, à traiter les problèmes sexuels chez l'homme ou la femme, à augmenter la masse musculaire, à traiter l'impuissance ou en tant qu'érectogène.

Avantageusement Ru représente un groupe alkyle en Ci-Ce, avantageusement le groupe CH3.

Avantageusement Rlo représente un groupe CH20H, ou un radical -CH2OR11 ou -CH2OCOR11.

Avantageusement le composé de formule générale I a la formule générale IV suivante : dans laquelle R13 représente un radical de formule

dans lesquels R14, Ris et Ri6 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydroxyle ou le radical Rl7-COO-dans lequel Rl7 représente un groupe alkyle en Ci-Ce Au sens de la présente invention, on entend par « composé de formule générale 1 : Re 5'1 Ji i R 6 R4 Ra/ R 3 » ou « composé de formule générale IV : R »,

tout composé pur ou sous forme d'extrait de plantes contenant ledit composé.

Avantageusement il s'agit du composé pur.

On entend par « groupe allcyle en Cl-C30 » au sens de la présente invention, tout groupe alkyle en C1-C30 linéaire ou ramifié. Avantageusement les groupes alkyles sont en Ci- C20, de façon avantageuse en Cl-C6, avantageusement en Cl-C3. De façon encore plus avantageuse, il s'agit d'un méthyle ou d'un éthyle.

De façon avantageuse le composé de formule générale I ou IV est choisi dans le groupe constitué par l'alcool coniférylique l'alcool cinnamique OH l'acide cafféique

par l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante : ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle de formule :

et le para-acétate de coumaryle de formule : ou un mélange de ceux-ci.

De façon encore plus avantageuse, il est choisi dans le groupe constitué par l'alcool coniférylique l'alcool cinnamique

par l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante : ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle de formule :

et le para-acétate de coumaryle de formule : ou un mélange de ceux-ci.

Avantageusement, il est choisi dans le groupe constitué par l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante : ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle de formule :

et le para-acétate de coumaryle de formule :

ou un mélange de ceux-ci.

Ces produits, l'alcool coniférylique, l'alcool cinnamique, l'acétoxyacétate de chavicol, ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle et le para- acétate de coumaryle sont préférentiellement purs, mais ils peuvent être également sous la forme d'un extrait d'Alpinia officinarum Hance.

Avantageusement il s'agit de l'acétoxyacétate de chavicol de préférence pur mais aussi sous forme d'extrait d'Alpinia ofjCicinarum Hance, de façon avantageuse du rhizome d'Alpinia officinarum Hance.

L'acétoxyacétate de chavicol peut donc être extrait de 1'Alpinia officinarum Hance, avantageusement de son rhizome. De façon avantageuse, cette extraction est une extraction hydroalcoolique, avantageusement à l'aide d'éthanol.

Avantageusement il s'agit d'un mélange d'acétoxyacétate de chavicol d'alcool coniférylique et d'alcool cinnamique. Ce mélange contient de préférence les quatre produits purs mais il peut également se trouver sous la forme d'un extrait d'Alpinia officinarum Hance, de façon avantageuse du rhizome d'Alpinia officinarum Hance. De façon avantageuse, cette extraction est une extraction hydroalcoolique, avantageusement à l'aide d'éthanol.

Avantageusement, le produit de formule générale 1 ou IV est constitué d'un mélange de para-diacétate de coumaryle, le para-acétate de coumaryle, d'alcool coniférylique et d'alcool cinnamique, avantageusement de para-diacétate de coumaryle et de para- acétate de coumaryle. Ce mélange contient de préférence les quatre produits purs mais il peut également figurer dans la composition d'un extrait d'Alpinia officinarum Hance traité par de l'eau à ébullition.

Avantageusement, ce mélange est obtenu par extraction du rhizome de l'Alpinia officinarum Hance suivi par un chauffage de l'extrait dans de l'eau à ébullition.

Dans un mode de réalisation avantageux le médicament selon la présente invention est formulé pour une administration par voie orale, par exemple, sous la forme de poudres, de solutions ou de suspensions buvables, de sirops, de comprimés ou de gélules.

La présente invention concerne également une composition cosmétique, un complément ou supplément alimentaire, comprenant un composé de formule générale I ou IV tel que défini dans la présente invention ainsi que l'utilisation d'une composition, d'un complément ou supplément alimentaire telle que défini selon la présente invention en tant qu'aphrodisiaque ou pour augmenter la libido, en particulier chez les femmes post- ménopausées ou chez l'homme. Avantageusement, la composition cosmétique ou le complément ou supplément alimentaire ne contient pas d'acide cafféique.

Les exemples suivant de préparation d'extraits sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

Exemple 1 : préparation de l'acétoxvacétate de chavicol par extraction et purification Préparation d'un extrait brut de rhizomes d'Alpinia ogicinarum Hance Quatre kilogrammes de rhizomes sec d'Alpinia off « cinarum Hance sont broyés grossièrement en évitant de provoquer un échauffement important des parties broyées et mis à macérer dans 8 litres d'éthanol à 100 %.

Après 24 heures de macération à température ambiante, le mélange hétérogène est filtré sur tamis d'une porosité de 100 microns et la solution extractive est mise en réserve. On réalise encore deux macérations dans les mêmes conditions. Les solutions extractives obtenues sont réunies, concentrées sous pression réduite, puis filtrées successivement sur tamis d'une porosité de 40 microns, sur papier filtre et enfin sur cartouche d'une porosité de 0,2 microns.

La solution filtrée est concentrée sous vide pour conduire à 279 grammes d'une pâte visqueuse marron odorante, soit 6,98 % de rendement.

Purification d'un extrait brut de rhizomes d'idlpinia officinarum Hance L'extrait obtenu ci-dessus est purifié par chromatographie sur gel de silice (Merck G60).

La phase mobile est composée d'un mélange d'hexane et d'acétone : 7-3 (v/v).

La colonne utilisée a 55 cm de hauteur et 4,5 cm de diamètre interne.

12 grammes d'extrait brut de rhizomes obtenu ci-dessus sont dilués dans 5 ml d'acétone, puis la solution est déposée sur une colonne de gel de silice puis éluée par une solution d'hexane/acétone dans les proportions 7/3 (v/v).

On obtient 4 grammes d'acétoxyacétate de chavicol, sous la forme d'une huile jaune odorante, soit 40% de rendement.

Le rendement de l'extraction de l'acétoxyacétate de chavicol par rapport à la racine sèche d'Alpinia o*gicinarum Hance est donc de 0,28%.

Identification et caractérisation de l'acétoxyacétate de chavicol Acétoxyacétate de chavicol RMN1H (400 MHz, CDC13) d : 2,16 (3H, s, CH3), 2,25 (3H, s, CH3), 5,25 (2H, dd, CH2), 6,0 (1H, ddd, H2), 6,22 (1H, d, Hi J=5,3 Hz), 7,10 (2H, d, H3/H5 J=7,0 Hz), 7,35 (2H, d, H2/H6 J=7,0 Hz).

RMN 13C (400 MHz, CDCl3) d : 20,97 (CH3), 21,05 (CH3), 75,37 (C1'), 116,93 (C3'), 121,53 (C2'), 128, 28 (C5, C3), 135,93 (C2, C6), 136,33 (C1), 150,34 (C4), 169,18 (CO), 169,71 (CO).

Spectrométrie de Masse : Ci3Hi404, M. M = 234 GS/MS : 234 (M), 192,150, 132,121, 103,77.

LC/MS : 234 I. R (cm-1) : 2920, 2850, 1765,1740, 1230,912.

Pouvoir rotatoire C13H14O4 : [a] =-80° (c=1, 0 EtOH).

Microanalyse Analyse élémentaire C H % théorique 66, 66 6, 02 % trouvé 66,65 6,01

Exemple 2 : préparation d'un extrait brut de racines d'Alpifaia officinarum, dépourvu d'acétoxyacétate de chavicol et contenant au moins le para-diacétate de coumaryle et le para-acétate de coumaryle.

100 g d'extrait brut de racines sèches d'Alpinia oJìcinarum obtenus comme dans l'exemple 1, sont mis en solution-suspension dans un litre d'eau distillée. On porte le mélange à ébullition pendant douze heures. L'eau est ensuite évaporée totalement sous pression réduite. Il n'y a pas de modification de la masse de l'extrait. On vérifie l'absence d'acétoxyacétate de chavicol. Le para-diacétate de coumaryle et le para- acétate de coumaryle sont dosés dans l'extrait par chromatographie en phase gazeuse.

On obtient un rendement de transformation de 98 %.

Exemple 3 : préparation du para-diacétate de coumaryle et de le para-acétate de coumaryle Dans un ballon de 100 mL, 2,100g (8,9 mmol) d'acétoxyacétate de chavicol sont additionnés de 5 mL d'eau, puis la solution est portée au reflux du solvant pendant 12hO0. A température ambiante, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 25 mL de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite pour conduire à 1,74 grammes d'une huile beige.

L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane/acétone : 7-3, puis 5-5 (v/v)) pour conduire à 0,182 grammes soit 9,72 % de rendement) d'une huile incolore et sans odeur identifiée ensuite comme le para- diacétate de coumaryle et à 0,459 grammes (soit 29,8 % de rendement) d'un solide blanc, identifié ensuite comme le para-acétate de coumaryle.

Identification du para-diacétate de coumaryle

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) # : 2, 18 (3H, s, CH3), 2,29 (3H, s, CH3), 4,72 (2H, dd, CH20), 6,25 (1H, m, H2), 1H, d, H1, J=16Hz) 7,04 (2H, d, H3/H5 J=7, 1 Hz), 7, 38 (2H, d, H2/H6 J=7, 1 Hz).

RMN 13C (400 MHz, CDCl3 b : 21,0 (2CH3), 65,0 (C3'), 121,5 (C5, C3), 123,5 (Cl'), 127,6 (C2, C6), 131,12 (C2'), 134,5 (C1), 151,0 (C4), 169,45 (CO), 172 (CO).

Spectrométrie de Masse : C13Hi404, M. M = 234 GS/MS : 234 (M), 192,149, 133,121, 115,107, 94,77, 57.

I. R (cm-1) : 2920,2851, 1508, 1740.

Il Identification de le para-acétate de coumaryle RMN tH (400 MHz, CDCl3) b : 2,19 (3H, s, CH3), 4,30 (2H, dd, CH20), 6,29 (1H, m, H2,), 6,58 (1H, d, Hr J=16Hz) 7, 03 (2H, d, H3/H5 J=7,4 Hz), 7,37 (2H, d, H2/H6 J=7,4 Hz).

RMN 13C (400 MHz, CDC13) b : 21, 1 (CH3) 63,5 (C3'), 121,7 (C5, C3), 127,4 (C2, C6), 130,0 (Cl'), 131,5 (C2'), 134,5 (C1), 150,34 (C4), 169,5 (CO).

Spectrométrie de Masse : CllHl203, M. M =192 GS/MS : 192 (M), 150,131, 107,94, 77,55 I. R. (cm-1) : 3240,2919, 2850,1765, 1742,1204, 912.

Exemple 4 : évaluation des effets des produits obtenus dans les exemples 1 à 3 sur la libido de la souris mâle.

Méthode : On traite quotidiennement par gavage pendant quatre semaines cinq groupes de 10 souris CD1 mâles par une suspension aqueuse (200 gel contenant 3% de carboxyméthyl cellulose) des produits actifs à raison de 3mg de produit actif par kg de poids corporel.

L'extrait contenant les deux produits de réarrangement sygmatropique obtenu selon l'exemple 2 est administré à une dose telle que la somme des poids des deux produits de réarrangement présents dans l'extrait représente une dose totale de 3mg/kg. Le groupe témoin reçoit le véhicule. Les souris sont maintenues en isolement individuel. A la fin du traitement chaque souris des groupes traités et témoin est mise en présence séparément avec cinq souris femelles.

On compte alors pendant une heure le nombre de rapports sexuels et les tentatives effectuées.

Quand cette première évaluation est terminée, les animaux sont sacrifiés, leur sérum prélevé et utilisé pour un dosage de testostérone.

Résultats : Produit Nombre de rapports Testostérone (nglml) sexuels et tentatives (moyenne) (moyenne) Acétoxyacétate de chavicol 47,8 (p=0,001) 0,998 (p=0, 130) selon l'exemple 1 p-diacétate de coumaryle 41,4 (p=0,003) 0,249 (p=0,615) (1) selon l'exemple 3 p-acétate de coumaryle (2) 38, 7 (p=0, 137) 0,398 (p=0, 112) selon l'exemple 3 Extrait brut chauffé dans 44,5 (p=0,040) 1,771 (p=0, 008) l'eau d'A. officinarum selon l'exemple 2 Témoin 22, 4 0, 214

On constate que l'extrait brut chauffé contenant (1) et (2) augmente le nombre d'actes sexuels par rapport au groupe de témoins de 98%, l'acétoxyacétate de chavicol de 113 %, le para-diacétate de coumaryle de 85 % et le para-acétate de coumaryle de 73 %.

Par ailleurs, des dosages de testostérone réalisés à la fin de la période d'administration montrent que l'extrait brut chauffé contenant (1) et (2) augmente la testostérone de 728 % par rapport au groupe témoins, l'acétoxyacétate de chavicol de 366 %, le para- acétate de coumaryle de 16 % et le para-acétate de coumaryle de 86 %.

Exemple 5 : Préparation de l'alcool coniférylique par extraction et purification On prépare un extrait de rhizomes d'Alpinia officinarum Hance comme dans les exemples 1 ou 2.

On dissout 5 g de cet extrait ainsi obtenu dans 10 ml d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9,5-0, 5, v/v). Cette solution est placée sur une colonne de gel de silice (60 cm X 5 cm). On élue par un gradient hexane-acétone (7/3-4/6, v/v). On sépare les substances éluées par chromatographie sur couche mince. L'alcool coniférylique est la septième fraction obtenue pure (5,7 mg) et identifiée par ses caractéristiques spectrales en R. M. N. (300 MHz, CDC13) 8 : 3,8 (3H, s, OCH3), 4,3 (2H, d, CH2), 6,2 (1H, m, H2), 6,5 (1H, d, Hl) 6,9 (m, H2, H5, H6).

Spectrométrie de masse : MM 180

Exemple 6 : Préparation de l'alcool cinnamique par extraction et purification On opère comme dans l'exemple 5. L'alcool cinnamique est obtenu pur dans la huitième fraction. On obtient 1 mg et les caractéristiques spectrales sont les suivantes : R. M. N.

(300 MHz, CDC13) 8 : 3, 8 (OH, sl, 1H), 4,4 (2H, d, CH2), 6,4 (2H, m, H), 6,6 (2H, d, Hl), 7,4 (5H, m, protons aromatiques).

Spectrométrie de masse : MM 134

Exemple 7 : Evaluation de l'activité de différents produits phénylpropanoïques obtenus selon les exemples 1, 2, 5 et 6 et l'acide cafféique sur l'activité sexuelle de souris mâles

On administre quotidiennement pendant 12 semaines les produits à tester à des groupes de 15 souris ICR-CD1 mâles sous forme de suspension aqueuse à raison de 3 mg de produit à tester par kilo de poids d'animal. Le groupe témoin reçoit le véhicule (l'eau). A la fin du traitement, chaque souris des groupes traités et témoins est mise séparément en relation avec six femelles.

On compte alors le nombre d'accouplements et de tentatives effectuées pendant quatre heures. Produit Nombre de rapports sexuels et tentatives Extrait brut d'Alpinia officinarum selon 47 (P=0, 017) l'exemple 1 Extrait brut chauffé dans l'eau d'A. 51 (P=0, 086) officinarum selon l'exemple 2 Alcool coniférylique selon l'exemple 5 67 (P=0,013) Alcool cinnamique selon l'exemple 6 62 (P=0, 036) Acide cafféique 54 (P=0,053) Témoin 23 Exemple 8 : Evaluation de l'effet des produits obtenus selon les exemples 1 et 2,5 et 6 et l'acide cafféique sur le taux de testostérone chez la souris femelle On administre quotidiennement pendant 12 semaines les produits à tester à des groupes de 15 souris ICR-CD1 femelles sous forme de suspension aqueuse à raison de 3 mg de produit à tester par kilo de poids d'animal. Le groupe témoin reçoit le véhicule (l'eau). A la fin du traitement, les souris sont sacrifiées et leur sérum sanguin est prélevé pour analyse de la testostérone totale. Produit Testostérone (ng/ml de sérum) Extrait brut d'Alpinia officinarum 0,374 (p<0,001) selon l'exemple 1 Extrait brut chauffé dans l'eau d'A. 0,317 (p<0,001) officinarum selon l'exemple 2 Alcool coniférylique selon l'exemple 5 0,201 (p=0,010) Alcool cinnamique selon l'exemple 6 0, 201 (p=0, 104) Acide cafféique 0, 144 (p=0, 764) Témoin 0, 144

Les taux d'estradiol et de progestérone ont été étudiés et ne présentent pas de modifications substantielles entre les groupes étudiés et le témoin.

Exemple 9 : Données toxicologiques des produits obtenus sur les exemples 1 et 2 chez la souris mâle et femelle On effectue un test de toxicité aigu chez des souris ICR-CD1 mâles et femelles par voie orale dans le but de mesurer des taux de mortalité et d'effets secondaires.

On administre par voie orale une dose unique équivalente à une prise de 1000 mg d'extrait/kg de poids d'animal pour 3 mâles et 3 femelles : - d'extrait brut d'Alpinia officinarum ; - d'extrait brut chauffé dans l'eau d'A. officinarum.

Les animaux sont observés pendant 10 jours puis sacrifiés et autopsiés.

Le comportement et l'état général des souris mâles et femelles n'ont pas été altérés vis-à- vis des deux extraits testés. Les autopsies n'ont révélés aucune anomalie.

Les taux de mortalité et d'effets secondaires sont nuls à la dose de 1000 mg d'extrait/kg de poids d'animal.