FOSFINITOS TIOGLICÓSIDOS, PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y

UTILIZACIÓN COMO NUEVOS LIGANDOS EN CATÁLISIS ASIMÉTRICA

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe un nuevo proceso sintético para Ia preparación de ligandos bidentados azufre/fósforo (S/P) a partir de carbohidratos. La nueva aproximación es altamente modular, permitiendo Ia fácil modificación de los sustituyentes en los átomos de azufre y fósforo así como de Ia plataforma de azúcar. Los nuevos compuestos son derivados de tioglicósidos, con un átomo de azufre en posición anomérica y por Io tanto son de tipo tioacetálico y no de tipo tioeter. Adicionalmente, en Ia presente invención se describen procesos catalíticos y composición de catalizadores para alquilación y aminación alílicas, así como para Ia hidrogenación asimétrica. En todos los procesos catalíticos desarrollados en esta invención se puede obtener selectivamente un isómero u otro utilizando en todos los casos azúcares de Ia serie D. Los procesos utilizan catalizadores en cuya composición hay un átomo de paladio o de rodio y un fosfinito tioglicósido, donde Ia estructura del carbohidrato determina si Ia configuración del nuevo centro quiral creado será S o R.

ANTECEDENTES Y ESTADO DE LA TÉCNICA

La quiralidad puede considerarse una característica intrínsecamente vinculada al desarrollo y a Ia evolución de los seres vivos. Tanto las proteínas como los oligosacáridos y los ácidos nucleicos son quirales en virtud de los aminoácidos y carbohidratos que contienen. La naturaleza ha alcanzado un grado de especialización tan elevado que las biomoléculas están constituidas exclusivamente por aminoácidos de Ia serie L y carbohidratos de Ia serie D. Como resultado, los procesos fisiológicos esenciales son homoquirales, es decir transcurren con una total estereoselectividad, implicando tan sólo un único isómero de todos los estereoisómeros posibles de una molécula biológicamente activa. Las respuestas fisiológicas que se desencadenan al introducirse un compuesto exógeno en nuestro organismo muestran una alta discriminación quiral, pudiendo producir los distintos estereoisómeros efectos muy diferentes

como consecuencia de sus interacciones selectivas con macromoléculas quirales tales como los receptores, los enzimas y los canales iónicos. No es de extrañar, por Io tanto, que los dos enantiómeros de un fármaco presenten Ia misma actividad terapéutica pero en distinto grado, o que Ia actividad resida únicamente en uno de ellos. Se ha evidenciado que Ia utilización de compuestos estereoquímicamente puros presenta numerosas ventajas frente al uso de racematos, como consecuencia de: (i) reducir Ia dosis administrada, (ii) simplificar Ia relación dosis-efecto, (iii) eliminar el origen de variabilidad ínter sujeto y, (iv) eliminar Ia posible toxicidad debida al enantiómero inactivo. El consenso de toda Ia comunidad científica sobre Ia importancia de Ia estereoquímica en el desarrollo de los medicamentos ha promovido Ia necesidad de reflejar este hecho en las reglamentaciones que rigen el registro de fármacos por parte de los organismos con competencia en el tema. Así, las mayores agencias médicas mundiales tales como Ia FDA (Food and Drug Administration) americana y Ia CPMP (Committee for Propietary Medicinal Products) en Ia Unión Europea han desarrollado normativas estrictas en este sentido. Por todo ello, no es de extrañar que gran parte de Ia investigación básica en química orgánica durante las tres últimas décadas se haya dedicado al desarrollo de nuevos métodos de síntesis asimétrica. Los enormes esfuerzos invertidos en este área de Ia ciencia han permitido obtener resultados de gran importancia tanto para Ia industria farmacéutica como en Ia agroquímica, Ia alimentaria y Ia de los aromas, en química sintética y en Ia síntesis de productos naturales.

En general existen cuatro aproximaciones para acceder a un compuesto en forma ópticamente pura: a) Mediante resolución de un racémico. b) Mediante transformaciones de compuestos quirales de origen natural fácilmente accesibles (Chiral Pool), c) Mediante un proceso de síntesis asimétrica, utilizando un inductor quiral en cantidades estequiométricas. d) Mediante un proceso de catálisis asimétrica, utilizando catalizadores quirales orgánicos, organometálicos, o biológicos en cantidades catalíticas.

De todas las aproximaciones antes expuestas Ia catálisis asimétrica homogénea es Ia más eficiente para Ia síntesis de productos enantioméricamente puros. Esto se debe al hecho de que una sola molécula del

catalizador es capaz de generar millones de moléculas del producto quiral deseado, de forma análoga al modo de actuación de las enzimas. El gran desarrollo que ha experimentado Ia catálisis asimétrica se justifica en parte por Ia gran ventaja tanto económica como medioambiental que representa sobre Ia síntesis asimétrica estequiométrica para Ia producción de compuestos ópticamente puros a escala industrial.

Sin embargo, a pesar de los enormes esfuerzos vertidos en esta área de Ia ciencia, encontrar un catalizador que combine al mismo tiempo una alta capacidad catalítica y una alta enantioselectividad para una amplia gama de procesos químicos sigue representando un importante reto sintético. Un catalizador esta constituido en general por un centro de reacción metálico rodeado por un ligando orgánico quiral. El ligando utilizado tiene normalmente una alta pureza enantiomérica, y es el responsable de Ia asimetría en el producto final. Estos ligandos son por Io general difíciles de sintetizar y por Io tanto económicamente caros.

La mayoría de los ligandos utilizados en catálisis asimétrica son ligandos bidentados con dos heteroátomos donadores, con simetría C2 o carente de ella. En este último caso Ia mayoría están basados sobre el efecto trans y son de tipo P/N. Sin embargo, ligandos mixtos que tienen en su estructura un átomo de azufre son escasos, debido probablemente a Ia baja barrera de inversión piramidal del átomo de azufre al coordinarse al metal.

De los pocos ligandos mixtos de tipo P/S cabe destacar los trabajos pioneros de Pregosin (Albinati, A.; Pregosin, P.; Wick.K. Organometallics 1996, 15, 2419-2421 , y Albinati, A.; Eckert, J. Pregosin, P.; Ruegger, H.; Salzmann, R.; Stossel, C. Organometallics 1997, 16, 579-590). En estos trabajos se usan tioglicósidos en los cuales el átomo de fósforo es de tipo fosfina y está enlazado a un anillo aromático alejado del anillo de azúcar. Estos ligandos han sido tan solo utilizados en reacciones de sustitución alílica catalizada por paladio 0 con excesos enantioméricos moderados. Hauptman (Hauptman, E.; Fagan, P.; Marshall, W. Organometallics 1999, 18, 2061-2073) ha utilizado ligandos mixtos S/P derivados de episulfuros quirales. Los correspondientes complejos de rodio han sido utilizados en reacciones de hidrogenación para Ia síntesis de aminoácidos con enantioselectividades bajas. Recientemente, Evans (Evans, D.

A.; Campos, K. R.; Tedrow, J. S.; Michael, F. E.; Gagné, M. R. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7905-7920, y Evans, D. A.; Michael, F. E.; Tedrow, J. S.; Campos, K. R..; Gagné, M. R. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3534-3543) ha desarrollado una aproximación para Ia síntesis de ligandos mixtos S/P a partir de hidroxitioéteres diastereomericamente puros. Los ligandos son de tipo tioéter fosfinitos, y los correspondientes complejos de paladio y de radio han sido utilizados en reacciones de sustituciones arílicas y de hidrogenación asimétrica con buenos excesos enantioméricos.

En Ia actualidad sigue habiendo una gran necesidad de nuevos ligandos quirales, estables, de acceso fácil y barato, eficientes en varios procesos de catálisis asimétrica homogénea y, a ser posible, capaces de generar ambos enantiómeros de productos de interés.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN Constituye un primer objeto de Ia presente invención compuestos del tipo fosfinitos tioglicósidos representados por Ia formula general:

(R ² ) ₂ PO-R-SR ¹ i en Ia cual R es un C ₄ a C4 ₀ didesoxicarbohidrato, R ¹ esta seleccionado de una cadena de C1-C20, lineal sustituida o no sustituida, de una cadena de C1-C20 ramificada sustituida o no sustituida, de una cadena de C ₃ -C ₈ cíclica sustituida o sin sustituir, ó de una cadena de C ₆ -C _2O carbocíclica aromática, y R ² es arilo, alquilo, alcoxi o ariloxi.

Preferentemente R es un mono, di-, polisacárido de fórmula general II, más preferentemente un monosacárido:

Il y particularmente R se selecciona entre 1 ,2-didesoxiglucosa, 1 ,2- didesoxiga lactosa, 1 ,2-didesoxiarabinosa, 1 ,2-didesoxixilosa, 1 ,2- didesoxi maltosa, 1 ,2-didesoxilactosa preferentemente 1 ,2-didesoxigalactosa o

1 ,2-didesoxiarabinosa. En Ia fórmula general II, R ³ puede ser un H, Ci a C ₂ o hidrocarbilo, o acilo y R ⁴ puede ser un H, ariloxi, alquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, o alcoxiarilo.

Como un primer caso particularmente preferido, R es una 1 ,2-didesoxigalactosa de formula general III,

en Ia cual R ₅ es un grupo aciloxi, anclado a una resina polimérica, siendo especialmente preferido cuando R es una 1 ,2-didesoxigalactosa de formula

Como un segundo caso particularmente preferido R es una 1 ,2- didesoxiarabinosa de formula general IV:

IV siendo especialmente preferido cuando R es una 1 ,2-didesoxiarabinosa de formula:

Constituye un segundo objeto de Ia presente invención un procedimiento de preparación de fosfinitos tioglicósidos que comprende las siguientes etapas: (1) Reacción de un carbohidrato peracetilado con fórmula AcO-R-OAc con un tiol que tiene una formula R ¹ SH para obtener un tioglícosido que tiene Ia fórmula AcO-R-SR ¹

(2) Reacción del tioglícósido peracetilado obtenido en Ia etapa anterior con una base o un ácido en un disolvente orgánico para dar un polialcohol de formula HO-R-SR ¹

(3) Reacción del polialcohol con reactivos de protección de alcoholes en una o varias etapas para llegar a un tioglicósido en el cual únicamente el hidroxilo en posición 2 del carbohidrato esta desprotegido.

(4) Reacción del compuesto obtenido en Ia etapa anterior con clorofosfinas para obtener tioglicósidos fosfinitos con formula general I

(R ² ) ₂ -P-O-R-SR ¹ Constituye asimismo otro objeto de Ia presente invención Ia utilización de fosfinitos tioglicósidos en reacciones de sustitución alílica de compuestos con formula general V

en Ia cual R y R están escogidos independientemente entre hidrógeno, una cadena alquílica, sustituida ó sin sustituir, ramificada ó lineal de Ci hasta C ₂ o, una cadena carbocíclica aromática, ó una cadena heteroaromática, sustituida ó no de C ₄ a C ₂₀ en Ia cual el heteroátomo se selecciona entre azufre ó nitrógeno y X se selecciona entre cloro, bromo, yodo, sulfonatos, con fórmula OSO ₂ R ¹ , esteres con fórmula -OCOR ¹ , y carbonatos con fórmula -OCOOR ¹ , en los cuales R ¹ , se selecciona de entre hidrógeno, una cadena alquílica, sustituida ó sin sustituir, ramificada ó lineal de Ci hasta C ₂ o, cicloalcanos de C ₃ a Ce sustituidos o sin sustituir, carbociclos aromáticos de C ₄ a C ₂ o sustituidos ó sin sustituir, carbociclos aromáticos de Ce a C ₂ o sustituidos o sin sustituir, ó una cadena heteroaromática sustituida ó no de C ₄ a C ₂ o en Ia cual el heteroátomo se selecciona entre azufre, nitrógeno o oxígeno, los cuales reaccionan con nucleófilos blandos (Nu-H), preferentamente malonatos, 3-cetoesteres, 2- cianoesteres, alcoholes con cadenas CrC ₂₀ , sustituidos o sin sustituir, fenoles, así como aminas CrC ₂₀ sustituidas ó sin sustituir, todo ello en presencia de un catalizador compuesto por un metal seleccionado entre platino, paladio, o

molibdeno y preferentemente paladio y un fosfiníto tiglicósido quiral según Io indicando anteriormente, dando lugar a una mezcla quiral no-racémica con formula Vl

Vl

Como primer caso particular, cuando el grupo R en Ia fórmula general V es 1 ,2- didesoxiglucosa ó 1 ,2-didesoxigalactosa y el nucleófilo es dimetilmalonato, los compuestos con formula Vl obtenidos presentan Ia configuración S.

Como segundo caso particular, cuando el grupo R en Ia fórmula general V es

1 ,2-didesoxiglucosa ó 1 ,2-didesoxigalactosa, y el nucleófilo es bencilamina, los compuestos con formula Vl obtenidos presentan Ia configuración R.

Como tercer caso particular, cuando el grupo R en Ia fórmula general V es 1 ,2- didesoxiarabinosa y el nucleófilo es dimetilmalonato, los compuestos con formula Vl obtenidos presentan Ia configuración R.

Como cuarto caso particular, cuando el grupo R en Ia fórmula general V es 1 ,2- didesoxiarabinosa y el nucleófilo es bencilamina, los compuestos con formula Vl obtenidos presentan Ia configuración S.

Constituye un último objeto de Ia presente invención Ia utilización de fosfinitos tioglicósidos en reacciones de hidrogenación asimétrica de compuestos con formula general VII,

VII en Ia cual cada grupo Z es independientemente H, o Ci a C2 ₀ alcoxicarbonil, Ci a C4 ₀ hidrocarbilo aromático o no aromático ó un radical heterocíclico con Ci a C ₄₀ ; pudiendo cada uno de ellos ser sustituido con uno ó más halógenos, alcoxi, alcoxicarbonil, nitro, haloalcano, hidroxi, amido, ceto, o bien grupos que contengan azufre. Preferentemente uno de los grupos Z en ZZC es H, Ejemplos

de Z incluyen pero no son limitados a fenilo, un fenilo sustituido, poliaromáticos (ej: naftilo, antrilo), poliaromáticos sustituidos, heteroaromáticos, acetoxi, alquilos, alquilos sustituidos. Ejemplos representativos incluyen pero no son limitados al ácido α-acetamidocinnamico y su ester metílico. La reacción se lleva acabo en presencia de un catalizador compuesto por un metal seleccionado entre iridio o radio, preferentemente radio, y un fosfiníto tiglicósido quiral según Io indicado anteriormente, obteniéndose una mezcla quiral non-racémica con formula VIII

VIII

Como primer caso particular, cuando el grupo R es 1 ,2 didesoxi glucosa ó 1 ,2 didesoxi galactosa, los compuestos con formula VIII obtenidos presentan Ia configuración S.

Como segundo caso particular, cuando el grupo R es 1 ,2-didesoxi arabinosa, los compuestos con formula VIII obtenidos presentan Ia configuración R.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe una nueva síntesis de ligandos mixtos con dos heteroátomos, un átomo de azufre y un átomo de fósforo y Ia aplicación de los mismos en procesos catalíticos. Los dos heteroátomos son acoplados a una plataforma de carbohidratos.

Mediante el término carbohidratos se hace referencia en Ia presente invención a una clase de compuestos orgánicos de formula general (CH ₂ O) _n , en Ia cual n es igual o superior a cuatro. Los carbohidratos utilizados en Ia invención son derivados de C ₄ a C ₄ o carbohidratos, incluyendo monosacáridos, disacáridos y polisacáridos, preferentemente monosacáridos.

Con el término cadena hidrocarbonada se incluyen todos los alquil, aril, arilalquil o alquilaril sustituyentes, lineales, cíclicos o ramificados. En Ia descripción del grupo carbohidrato de fórmula (R ² ) ₂ -P-O-R-SR ¹ el grupo R esta nombrado mediante el uso del prefijo didesoxi asociado con el nombre del

diol de partida con formula HO-R-OH. El sufijo piranosa en combinación con el nombre del carbohidrato debe incluir aquellos compuestos en los cuales el azúcar existe en forma acetálica de un ciclo de seis eslabones. El grupo OH puede estar o no protegido como éster o como éter. A modo de ejemplo el nombre 1 ,2-didesoxi-glucopiranosa se refiere al grupo:

Asimismo el correspondiente carbohidrato O-R-O es:

Con el término "quiral", se hace referencia a Ia "existencia como par de enantiómeros". Estos enantiómeros, en los cuales el centro quiral es designado R y S, son imagen especular el uno del otro y por Io tanto no superponibles. Un material quiral puede tener Ia misma proporción del isómero R y del isómero S, y es denominado racémico, o bien tener proporciones diferentes del isómero R y del isómero S y es denominado ópticamente activo o no racémico. Refiriéndose a los aminoácidos objeto de Ia invención, se utiliza también Ia designación "D" y "L" para indicar los isómeros.

Con el término exceso enantiomérico ("ee"), se hace referencia a Ia diferencia absoluta entre el porcentaje del isómero R y el porcentaje del isómero S del producto óptimamente activo.

Uno de los objetos de esta invención es una síntesis sencilla y modular de fosfinitos tioglicósidos con Ia formula (R ² ) ₂ -P-O-R-SR ¹ , en Ia cual el grupo R es un C ₄ a C ₄ o didesoxicarbohidrato, opcionalmente sustituido con uno ó más cadenas hidrocabonadas ó grupos halo, alcoxi, carboalcoxi, hidroxi, amido y ceto, de tal manera que el fragmento (R ² ) ₂ -P-O-R-SR ¹ sea quiral. Con esta definición se indica que Ia quiralidad del ligando mixto S/P viene dada por Ia quiralidad del carbohidrato de partida.

Específicamente, el proceso se refiere a Ia síntesis y utilización en catálisis de fosfinitos tiogl ¡cosidos quirales; incluyendo particularmente monosacáridos, disacáridos y polisacáridos fosforilados como ligandos. Ejemplos están representados por Ia fórmula:

en Ia cual

R ¹ esta seleccionado entre una cadena de C1-C20, lineal sustituida o no sustituida, una cadena de C1-C20 ramificada sustituida o no sustituida, una cadena de C ₃ -C ₈ cíclica sustituida o sin sustituir, una cadena de C ₆ -C ₂ O carbocíclica aromática ó un desoxicarbohidrato. R ² puede ser arilo, alquilo, alcoxi, ariloxi. R ³ puede ser un H, Ci a C2 ₀ hidrocarbilo, o acilo.

R ⁴ puede ser un H, ariloxi, alquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, o alcoxiarilo. Ejemplos de R incluye, pero no esta limitado, a 1 ,2 didesoxi glucosa, 1 ,2- didesoxiga lactosa, 1 ,2-didesoxiarabinosa, 1 ,2-didesoxixilosa, 1 ,2- didesoxi maltosa, 1 ,2-didesoxilactosa.

La preparación de los ligandos con formula I consta de las etapas siguientes: (1) Hacer reaccionar un carbohidrato 1 peracetilado con fórmula:

OAc

en Ia cual X es un H o CH ₂ OAc, con un tiol que tiene una formula R ¹ SH para obtener un tioglícosido que tiene Ia fórmula 2

2

(2) Reaccionando el tioglícosido peracetilado con metilato sódico en Metanol reacción de Zemplen) rinde el polialcohol 3

3

(3) Reaccionando el polialcohol 3 con reactivos selectivos de protección de vecinales rinde el producto con formula 4 x _R3O Λ S. _R ,

4

(4) En el caso de compuestos en los cuales X es un grupo h id roxi metilo, Ia etapa siguiente es Ia protección selectiva de un grupo hidroxilo primario frente al grupo en posición 2, para dar el producto con formula 5

(5) La reacción del compuesto 5 con clorofosfinas rinde los tioglicósidos fosfinitos con estructura general (R ² ) ₂ -P-O-R-SR ¹ . Ejemplos de ligandos preparados son:

10

Utilizando estos ligandos, los catalizadores son descritos como 9 Rh(COD)SbF ₆ , que se refiere al catalizador preparado a partir del ligando 9 y Rh(COD) ₂ SbF ₆ ; IO PdCI ₂ , que se refiere al catalizador preparado a partir del ligando 10 y PdCI ₂ (CH ₃ CN) ₂ , etc.

Una característica importante de los ligandos que tienen un átomo de azufre de tipo tioeter o tioglicósido en su estructura es que al quelarse al metal, el azufre se transforma en un nuevo centro estereogénico y por Io tanto, Ia enantioselectividad de Ia reacción puede verse comprometida por Ia baja barrera de inversión del nuevo estereocentro S-Met que es de 15-20 kcal/mol [(a) Abel, E., Bhargava, S. K., Orrell, K. G. Prog. Inorg. Chem. 1984, 32, 1. (b) Abel, E., Dormer, J., Ellis, D., Orrell, K. G., Sik, V., Hursthouse, M. B., Mazid, M. A. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1992, 1073]. En Ia presente invención se ha incorporado el átomo de azufre en Ia posición anomérica de un azúcar. Al ser el azufre, un azufre tioacetálico, el control de Ia estereoquímica del nuevo centro estereogénico se consigue mediante Ia operatividad de efectos estéricos o estereoelectrónico tipo efecto exo-anomérico (Khiar, N.; Araújo, C. S.; Suárez, B.; Alvarez, E.; Fernández, I. Chem. Commun. 2004, 714-715).

Para probar Ia eficacia del estereocontrol del azufre estereogénico, se han preparado varios complejos de paladio (II), y se ha estudiado su estructura por Resonancia Magnética Nuclear (RMN). A modo de ejemplo, a continuación se muestran los tipos de complejos preparados.

Se ha comprobado que Ia enantioselectividad inducida por los fosfinítos tioglicósidos esta íntimamente relacionada con el grado de control de Ia estereoquímica del azufre en los complejos de Pd(II). Una de las características de esta invención es Ia capacidad de los fosfinitos toglicósidos con una disposición trans diecuatoriales de ambos heteroátomos de generar un único complejo de Pd(II), indicativo de un alto control de Ia estereoquímica del azufre estereogénico y por consiguiente de una buena enantioselectividad en los procesos catalíticos. Una de las grandes desventajas que se puede atribuir al uso de carbohidratos como ligandos en catálisis asimétrica reside en Ia dificultad de generar, para un determinado proceso, ambos enantiómeros a voluntad, ya que ello implicaría Ia utilización de azúcares de Ia serie L que son extremadamente caros. A modo de ejemplo cabe destacar que siendo Ia D-glucosa uno de los productos quirales mas baratos del mercado, el precio de su enantiómero, Ia L- glucosa es de 8.690 € por mol. Esta característica, explica por si sola, que siendo su potencial enorme, los carbohidratos hayan sido tan poco utilizados en síntesis asimétrica en general y en catálisis enantioselectiva en particular.

Una de las características importantes de esta invención es el uso de azucares de serie D, para Ia síntesis selectiva de ambos enatiomeros a voluntad. Para ello, se ha utilizado el concepto de similitud conformacional,

presente en determinados azúcares de Ia serie D con azúcares de serie L. En este caso cabe destacar que en forma piranosa, Ia α-D-arabinosa, una pentosa de Ia serie D se encuentra mayoritaria mente en Ia conformación ¹ C ₄ y no ⁴ Ci, debido a Ia posición axial de 3 de sus 4 sustituyentes.

¹ C- ¹ C ₄

En esta conformación aunque de serie D- Ia α-D-arabinosa se parece al enantiómero de Ia β-D-galactosa es decir Ia L-β-galactosa.

β-D-Galacto α-D-Arabino

En Ia presente invención se describe que ligandos fosfinitos tioglicósidos derivados de Ia galactosa (o glucosa) se comportan como enantiomeros de ligandos derivados de arabinosa.

La ventaja de Ia actual invención incluye el empleo de los ligandos S/P obtenidos en asociación con metales de transición, preferentemente con paladio y rodio.

MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN Ejemplo 1 :

Método General de Preparación de Tioglicósidos (2) A una disolución de un azúcar per-acetilado (25.62 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml_), bajo atmósfera de argón y con agitación, se Ie

añade gota a gota BF ₃ OEt2 (13 ml_, 14.6 g, 102.59 mmol). Tras enfriar Ia mezcla de reacción a 0 ⁰ C, se añade una disolución del tiol (51.20 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml_). La reacción se lleva a cabo a 0 ⁰ C cuando el producto deseado es el cinético (configuración beta en el carbono anomérico), o a temperatura ambiente y durante 24 horas cuando se desea el anómero que es el producto termodinámico. Una vez terminada Ia reacción, se neutraliza con una disolución acuosa de NaHC0 ₃ (20 ml_), se extrae Ia fase acuosa con diclorometano (2 x 10 ml_) y los extractos orgánicos reunidos se lavan con disolución acuosa de NaCI (15 ml_). Se seca sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a vacío. Los tioglicósidos 2 se purifican en general mediante recristalización de una mezcla de acetato de etilo y hexano o mediante columna cromatográfica.

-) p-Tolil-2,3,4, 6-tetra-O-acetil-1-tio-β-D-galactopiranósido (2a), Sólido blanco; R _f = 0.20 (AcOEt/hexano 1 :3); [α] _D = + 8.7° (C.1.05, CHCI ₃ ); p.f. = 113 - 114 ⁰ C. ¹ H RMN (300 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 7.40 (d, 2 H, J = 8.0 Hz, H- arom), 7.11 (d, 2 H, J = 7.9 Hz, H-arom), 5.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H-4), 5.20 (t, 1 H, J= 10 Hz, H-2), 5.03 (dd, 1 H, J =3.3 Hz, 9.9 Hz, H-3), 4.63 (d, 1 H, J = 10.0 Hz, H-1 ), 4.17 (dd, 1 H, J = 11.3 Hz, 6.9 Hz, C-6), 4.10 (dd, 1 H ₁ J = 11.3 Hz, 6.4 Hz, C-6'), 3.90 (t, 1 H, J = 6.7 Hz, H-5), 2.33 (s, 3 H, CH ₃ -tol), 2.10 (s, 3 H, OAc), 2.03 (s, 3 H, OAc), 1.96 (s, 3 H, OAc).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 170.4, 170.2, 170.1 , 169.4, 138.5, 133.2, 129.6, 128.6, 87.0, 74.4, 72.1 , 67.33, 67.25, 61.6, 21.2, 20.9, 20.7, 20.66, 20.58.

Análisis elemental calculado para C21H2 ₆ O ₉ S: C, 55.50 %, H, 5.77 %, encontrado: C, 55.69 %, H, 5.61 %.

-) íerc-Butil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1 -tio-β-D-galactopiranósido (2b),

Sólido blanco, ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 5.40 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, H-4), 5.14 (t, 1 H, J= 9.9 Hz, H-2), 5.05 (dd, 1 H, J =2.9 Hz, 9.9 Hz, H-3), 4.60 (d, 1 H, J = 9.9 Hz, H-1 ), 4.12 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, 10.8 Hz, H-6), 4.06 (dd, 1 H, J = 5.8 Hz, 11.3 Hz, H-6'), 3.91 (t, 1 H, J = 6.4 Hz, H-5), 2.12 (s, 3 H, OAc), 2.01 (s, 3 H, OAc), 1.99 (s, 3 H, OAc), 1.95 (s, 3 H, OAc), 1.34 (s, 9H, t-Bu).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 170.4, 170.3, 170.1 , 169.5, 82.7, 74.3, 72.0, 67.4, 67.3, 61.9, 44.2, 31.4, 20.8, 20.7, 20.6, 20.5.

-) ferc-Butil-2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-1-t¡o-β-D-galactop¡ran ósido (2c), sólido blanco, ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 5.92 (d, 1 H, J = 5.8 Hz, H-1 ), 5.41 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, H-4), 5.20 (dd, 1 H, J =5.8 Hz, 11.1 Hz, H-2), 5.10 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.1 Hz, H-3), 4.63 (t, 1 H, J = 6.0 Hz, H-5), 4.08 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, H-6, H-6'), 2.12 (s, 3 H, OAc), 2.05 (s, 3 H, OAc), 2.00 (s, 3 H, OAc), 1.97 (s, 3 H, OAc), 1.33 (s, 9H, t-Bu).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 170.4, 170.2, 170.1 , 169.8, 80.8, 68.3, 68.1 , 66.6, 61.7, 44.2, 31.4, 20.9, 20.6. íerc-Butil 2,3,4-tri-O-acetil -1-tio-α-D-arabinopiranósido (2d).

¹ H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ [ppm] 5.28-5.27 (m, 1 H), 5.15 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.10 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 8.6 Hz), 4.67 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.09 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 12.8 Hz), 3.64 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, 12.8 Hz), 2.11 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H).

¹³ C NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): δ [ppm] 170.4, 170.1 , 169.5, 82.3, 70.8, 68.7, 67.8, 65.4, 44.1 , 31.4, 20.9, 20.9, 20.7.

Ejemplo 2:

Método General de Ia Desacetilación Zemplen para Ia síntesis de los polialcoholes 3.

A una suspensión del tioglicósido per-acetilado 2 (2.98 mmol) en metanol (60 ml_), a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, se Ie añade una disolución de NaOMe en metanol (6 ml_, 6 mmol). Tras agitar durante una hora, se neutraliza con amberlita [lr-120 (plus) resina de intercambio iónico), se filtra y se elimina el disolvente a vacío. El tri- o tetraalcohol obtenido se utiliza generalmente en Ia siguiente etapa sin purificar o, se purifica mediante columna cromatográfica con fines analíticos. p-Tolil-1-tio-β-D-galactopiranósido (3a) se obtiene como un solido blanco mediante purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CbZCH ₃ OH 9:1 ). R _f = 0.11 (CH ₂ CI ₂ /CH ₃ OH 9:1); [α] _D = -41.7° (C.1.05, etanol); p.f. = 137 - 138 ⁰ C. ¹ H

RMN (500 MHz, MeOD): δ[ppm] 7.44 (d, 2 H, J = 8.1 Hz, H-arom), 7.10 (d, 2 H, J = 7.9 Hz, H-arom), 4.50 (d, 1 H ₁ J = 9.7 Hz, H-1 ), 3.88 (d, 1 H, J = 3.2 Hz, H-4), 3.74 (dd, 1 H, J = 11.5 Hz, 6.8 Hz, H-6), 3.69 (dd, 1 H, J = 11.5 Hz, 5.4 Hz, H-6'), 3.57 (t, 1 H, J = 9.5 Hz, H-2), 3.53 (t, 1 H, J = 6.1 Hz, H-5), 3.48 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 9.2 Hz, H-3), 2.29 (s, 3 H, CH ₃ ).

¹³ C RMN (125 MHz, MeOD): δ[ppm] 137.0, 131.5, 130.7, 129.1 , 89.3, 79.2, 75.0, 69.6, 69.0, 61.2, 19.7.

EM Alta Resolución calculado para Ci ₃ Hi ₈ O ₅ S: 286.0875 (- 1 ppm), encontrado: 286.0878. Análisis elemental calculado para Ci ₃ Hi ₈ OsS: C, 54.53 %, H, 6.34 %, encontrado: C, 54.55 %, H, 6.20 %.

Ejemplo 3:

Método General de Preparación de los 3,4-O-lsopropiliden-acetales (4).

A una suspensión del polialcohol 3 (6.64 mmol) en 2,2-dimetoxi propano (60 ml_), a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, se Ie añade ácido 10- camforsulfónico (53 mg, 0.23 mmol) y se agita durante 48 horas. A continuación se adiciona trietilamina, se filtra para eliminar Ia sal de amonio formada y se evapora el disolvente a vacío. El residuo obtenido se disuelve en tolueno y se evapora, repitiéndose este proceso dos veces, obteniéndose el acetal mixto, junto con una pequeña cantidad del diol deseado. El crudo obtenido se disuelve en metanol (110 ml_), se trata con una cantidad catalítica de ácido 10- camforsulfónico y se agita a temperatura ambiente. Transcurridos 5 minutos Ia reacción ha terminado. Se adiciona a continuación trietilamina, se filtra Ia sal de amonio formada y se concentra Ia disolución a sequedad. El residuo obtenido se disuelve en tolueno y se evapora, repitiéndose este proceso dos veces, para obtener el isopropilidenacetal deseado.

-) p-Tolil-3,4-isopropiliden-1-tio-β-D-galactopiranósido (4a).

Sólido blanco. R _f = 0.10 (AcOEt/hexano 1 :1 ); [α] _D = + 5.1 (C.1 , CDCI ₃ ); p.f. = 41 - 45 ⁰ C. ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 7.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz, H-arom), 7.10 (d, 2 H, J = 7.9 Hz, H-arom), 4.40 (d, 1 H, J = 10.2 Hz, H-1 ), 4.15 (dd, 1 H, J = 2.1 Hz, 5.5 Hz, H-4), 4.08 (dd, 1 H, J = 6.7 Hz, 5.7 Hz, H-3), 3.95 (dd, 1 H, J = 11.6 Hz, 4.3 Hz, H-6), 3.84-3.81 (m, 1 H, H-5), 3.78 (dd, 1 H, J = 11.6 Hz, 4.0

Hz, H-6'), 3.53 (dd, 1 H, J = 10.1 Hz, 7.0 Hz, H-2), 2.81 (s, 1 H, OH), 2.43 (s, 1 H, OH), 2.31 (s, 3 H, CH ₃ -arom), 1.40 (s, 3 H, CH ₃ ), 1.31 (s, 3 H, CH ₃ ).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 138.4, 133.0, 129.9, 128.1 , 110.5, 88.0, 79.3, 73.9, 71.5, 62.6, 28.0, 26.4, 21.1. -) íerc-Butil 3,4-O-¡soprop¡l¡den-1-t¡o-β-D-galactop¡ranós¡do (4b).

Sólido blanco, ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm]= 4,37 (d, 1 H, J = 10,3 Hz, H- 1 ), 4,18 (dd, 1 H, J = 5,5 Hz, 1 ,8 Hz, H-4), 4,09 (t, 1 H, J = 6,2 Hz, H-3), 3,93 (dd, 1 H, J = 11 ,6 Hz, 7,7 Hz, H-6), 3,87-3,84 (m, 1 H, H-5), 3,76 (dd, 1 H, J = 11 ,7 Hz, 3,7 Hz, H-6'), 3,47 (dd, 1 H, J = 10,3 Hz, 7,0 Hz, H-2), 1 ,50 (s, 3H, C(CH ₃ ) ₂ ), 1 ,39 (s, 9H, fBu), 1 ,33 (s, 3 H, C(CH ₃ ) ₂ ).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 110,5, 83,9, 79,0, 77,0, 73,8, 71 ,9, 62,5, 44,5, 31 ,7, 28,1 , 26,3.

-) íerc-butil 3,4-O-¡soprop¡l¡den-1-t¡o-α-D-galactop¡ranós¡do (4c).

Sólido blanco, ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm]= 5,48 (d, 1 H, J = 4,2 Hz, H- 1 ), 4,46-4,45 (m, 1 H, H-4), 4,20-4,19 (m, 1 H, H-5), 3.98-3,92 (m, 3 H, H-2, H-3, H-6), 3,81 (dd, 1 H, J = 11 ,8 Hz, 4,1 Hz, H-6'), 2,19 (s ancho, 2 H, OH), 1 ,52 (s, 3 H, C(CH ₃ ) ₂ ), 1 ,39 (s, 9H, fBu), 1 ,33 (s, 3 H, C(CH ₃ ) ₂ ).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 109,9, 82,8, 77,2, 74,4, 70,3, 68,7, 62,8, 44,6, 31 ,5, 28,1 , 26,2. íerc-Butil 3,4-O-isopropiliden-1-thio-α-D-arabinopiranósido (4d).

1 H NMR (500 MHz, CDCI3): δ [ppm] 4.38 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 4.274.24 (m, 2 H), 4.08 (t, 1 H, J = 6.1 Hz), 3.76 (dd, 1 H, J = 2.9 Hz, 13.3 Hz), 3.55-3.51 (m, 1 H), 2.41 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 1.53 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.37 (s, 3 H).

13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ [ppm] 110.1 , 84.0, 78.1 , 73.2, 72.1 , 65.7, 44.3, 31.7, 28.0, 26.2.

Ejemplo 4:

Método General de acilación selectiva del Hidróxilo Primario.

A una disolución del diol 4 (3,42 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml_), a - 78 ⁰ C y con agitación, se Ie añade colidina (904 μl_, 6,84 mmol) y cloruro de

acilo (3,76 mmol). Tras agitar durante tres horas, se diluye Ia mezcla de reacción con diclorometano, se neutraliza con disolución acuosa de HCI (10%, 15 ml_) y se extrae Ia fase acuosa con diclorometano (3 x 20 ml_). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con disolución acuosa saturada de NaHCO ₃ (20 ml_), disolución acuosa saturada de NaCI (20 ml_), se seca sobre Na ₂ SO ₄ anhidro y se filtra. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna para dar los tioglicósidos 5, generalmente como un sólido blanco.

p-Tolil-3,4-isopropiliden-6-O-pivaloil-1-tio-β-D-galacto -piranósido (5a).

Sólido blanco, Rf = 0.38 (AcOEt/hexano 3:7); [α] _D = -6.3 (C.1 , CHCI ₃ ); punto de decomposición = 203 - 205 ⁰ C. ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 7.44 (d, 2 H, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.1 (d, 2 H, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.39 (d, 1 H, J = 10.2 Hz, H-1 ), 4.37-4.29 (m, 2 H, H-6, H-6'), 4.16 (brd, 1 H, H-4), 4.08 (t, 1 H, J = 6.1 Hz, H-3), 3.97 (brt, 1 H, H-5), 3.56 (t, 1 H, J = 8.5 Hz, H-2), 2.52 (s, 1 H, OH), 2.33 (s, 3 H, CH ₃ -arom), 1.44 (s, 3 H, CH ₃ -dmp), 1.32 (s, 3 H, CH ₃ -dmp), 1.20 (s, 9 H, 3 * CH ₃ -piv). ¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 178.2, 138.4, 133.0, 129.8, 128.5, 110.5, 88.7, 85.9, 79.0, 74.4, 73.5, 71.6, 63.5, 38.8, 28.0, 27.1 , 26.3, 21.2. Análisis elemental calculado para C21 H ₃₀ O ₆ S: C, 61.44 %, H, 7.37 %, encontrado: C, 61.00, H, 7.23 %.

-) íerc-Butil-3,4-isopropiliden-6-O-acetil-1-tio-β-D-galacto- piranósido (5b).

Sólido Blanco. ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 4,42-4,26 (m, 3H, H-3, H-4, H-1 ), 4,16 (dd, 1 H, J = 2,0, 5,5 Hz, H-6), 4,09-4,06 (m, 1 H, H-6'), 3,98-3,95 (m, 1 H, H-5), 3,48 (dd, 1 H, J = 7,0, 10,1 Hz, H-2), 2,02 (s, 3H, OCOCH ₃ ), 1 ,48 (s, 3H, C(CH ₃ ) ₂ ), 1 ,38 (s, 9H, CMe ₃ ), 1 ,32 ( s, 3H, C(CH ₃ ) ₂ ).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 170,8, 110,6, 83,7, 79,0, 74,2, 73,4, 71 ,8, 63,8, 44,5, 31 ,6, 28,0, 26,3, 20,8.

-) íerc-Butil-S^-isopropiliden-β-O-acetil-i-tio-α-D-galacto- piranósido (5c).

Sólido blanco; ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] = 5,48 (d, 1 H, J = 3,7 Hz, H- 1 ), 4,62-4,61 (m, 1 H, H-5), 4,34 (dd, 1 H, J = 11 ,7, 4,0 Hz, H-6), 4,30 (dd, 1 H, J

= 11 ,7, 8,0 Hz, H-6'), 4,15 (s ancho, 1 H, H-4), 3,97 (m, 2 H, H-2, H-3), 2,14 ( s

ancho, 1 H, OH), 2,03 ( s, 3H, OCOCH ₃ ), 1 ,51 (s, 3 H, C(CH ₃ ) ₂ ), 1 ,39 (s, 9H, íBu), 1 ,32 (s, 3 H, C(CHa) ₂ ).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 170,7, 109,9, 82,5, 76,9, 73,3, 70,3, 66,9, 63,5, 44,5, 31 ,4, 28,1 , 26,1 , 20,8. Ejemplo 5:

Método General de Síntesis de Fosfinitos Tioglicósidos (6-10).

A una disolución del monoalcohol 5 (1 ,4 mmol) en THF/Et ₃ N [(1 :1 , v:v) 7mL, previamente secado y desoxigenado, se Ie añade, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, cloruro de difenilfosfina (276 μl, 1 ,54 mmol), y dimetilaminopiridina (30mg). Tras agitar durante media hora, se evapora el disolvente en Ia línea. El residuo obtenido se disuelve en el disolvente de Ia columna [AcOEt/hexano (1 :9, v:v); 9 ml_; previamente desoxigenado] y se purifica por cromatografía en columna (alúmina) para dar los fosfinitos tioglicósidos (6-10) como un sólido blanco. -) p-Tolil-3,4-isopropiliden-6-O-pivaloil-2-difenilfosfinito-1 -tio-β-D-galactopira- nósido (6).

Sólido blanco. Rf = 0.18 (AcOEt/hexano 1 :9). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 7.58 (t, 3 H ₁ J = 7.9 Hz), 7.52 (t, 2 H ₁ J = 7.5 Hz), 7.34 (dd, 5 H ₁ J = 9.4 Hz, 11.7 Hz), 7.21 (d, 2 H ₁ J = 7.9 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 10.0 Hz, H-1 ), 4.35 (dd, 1 H ₁ J = 4.5 Hz, 11.7 Hz, H-6), 4.29 (dd, 1 H ₁ J = 7.7 Hz, 11.7 Hz, H-6'), 4.23 (t, 1 H, J = 5.9 Hz, H-3), 4.13 (d, 1 H, J = 5.5 Hz, H-4), 4.02 -3.93 (m, 2 H, H-5, H-2), 2.3 (s, 3 H, CH ₃ ), 1.43 (s, 3 H, CH ₃ ), 1.29 (s, 3 H, CH ₃ -dmp), 1.19 (s, 9 H). ¹³ C RMN (75 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 178.3, 137.7, 132.4, 131.1 , 130.9, 130.8, 130.6, 130.4, 129.5, 129.2, 128.1 , 128.05, 110.5, 88.5, 88.4, 80.4, 80.1 , 79.1 , 74.0, 73.7, 63.7, 38.7, 27.8, 27.1 , 26.4, 21.2.

³¹ P RMN (121.4 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 119.5

Analysis: Caled, for C ₂₄ H ₃ IO ₄ PS: C, 64.55 %, H, 7.00 %. Found. C, 64.07 %, H, 6.67 %.

-) p-Tolil 3,4-isopropiliden-6-O-pivaloil-2-O-difenifosfinito-1-thio-β -D- galactopiranósido (7).

Sólido blanco. Rf = 0.18 (AcOEt/hexano 1 :9). 7.6-7.5 (m, 4 H), 7,38-7,31 (m, 6 H), 7.21 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 10 Hz), 4.35 (dd, 1 H, J = 4.5 Hz, J = 11.7 Hz ), 4.29 (dd, 1 H, J = 7.7 Hz, J = 11.7 Hz), 4.23 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 4.13 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.02-3.93 (m, 2 H), 2.30(s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCI ₃ ) δ fcpm]: 178.3, 137.7, 132.4, 131.1 (d, J _PC = 11.8 Hz), 130.7 (d, J _PC = 11.8 Hz), 129.3 (d, JPC = 26.0 Hz), 128.1 (d, J _PC = 6.8 Hz), 110.5, 88.4 (d, J _PC = 4.1 Hz), 80.4 (d, J _PC = 28.4 Hz), 79.1 , 74., 73.7, 63.7, 38.7, 27.8, 27.1 , 26.4, 21.2.

³¹ P NMR (121.4 MHz, CDCI ₃ ): δ ||)pm] 119.5 -) ferc-Butil 6-O-acet¡l-3,4-O-¡soprop¡l¡den-1-t¡o-2-O-d¡fen¡lfosf� �n¡to-α-D- galactopiranósido (8).

Sólido Blanco, ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 7,57-7,50 (m, 4 H, P(C ₆ Hg) ₂ ), 7,35-7,32 (m, 6 H, P(C ₆ Hg) ₂ ), 5,56 (d, 1 H, J = 5,1 Hz, H-1 ), 4,70-4,67 (m, 1 H, H- 5), 4,34-4,11 (m, 5 H, H6, H-6', H-2, H-3, H-4), 2,02 (s, 3 H, CH ₃ CO), 1 ,41 (s, 3 H, C(CH ₃ ) ₂ ), 1 ,30 (s, 12 H, C(CH ₃ ) ₂ , SiBu).

¹³ C RMN (75 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 170,74, 137.7, 132.4, 131.1 , 130.9, 130.8, 130.6, 130.4, 129.5, 129.2, 128.1 , 128.05, 110.5, 88.5, 88.4, 80.4, 80.1 , 79.1 , 74.0, 73.7, 63.7, 38.7, 27.8, 27.1 , 26.4, 21.2

³¹ P RMN (121.4 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 117.5 -; íerc-Butil 6-O-acetil-3,4-O-isopropiliden-1-tio-2-O-difenilfosfinito-α -D- galactopiranósido (9).

Sólido Blanco; ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 7.56-7.47 (m, 4 H, PPh ₂ ), 7.34-7.29 (m, 6 H, PPh ₂ ), 4.51 (d, 1 H, J = 9.5 Hz, H-1 ), 4.33-4.26 (m, 3 H, H-3, H-4, H-6), 4.15 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, 5.6 Hz, H-6'), 3.96-3.88 (m, 2 H, H-2, H-5), 2.03 (s, 3 H, OAc), 1.42 (s, 3 H, O ₂ CMe ₂ ), 1.29 (s, 3 H, O ₂ CMe ₂ ), 1.22 (s, 9 H, SCMe ₃ ).

¹³ C RMN (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 170.8, 142.9 (d, J _PC = 18.4 Hz), 142.1 (d, JPC= 15.2 Hz), 131.3 (d, J _PC = 22.1 Hz), 130.5 (d, J _PC = 21.3Hz), 129.0 (d, J _PC = 32.5 Hz), 128.0 (d, J _PC = 6.4 Hz), 127.9 (d, J ₉₀ = 7.2 Hz), 110.5, 83.1 (d, J _PC = 3.3 Hz), 80.6 (d, 18.7 Hz), 79.3 (d, J _PC = 2.7 Hz), 73.6 (2C), 63.9, 44.1 , 31.3, 27.7, 26.4, 20.8.

³¹ P RMN (121.4 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 119.8

-) ferc-Butil 3,4-O-¡soprop¡l¡den-2-O-d¡fen¡lfosf¡n¡to-1-th¡o-α-D - arabinop ¡ranósido (10).

¹ H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 7.54-7.46 (m, 4 H, PPh ₂ ), 7.33-7.29 (m, 6 H, PPh ₂ ), 4.76 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.28-4.26 (m, 1 H), 4.22 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.10-4.01 (m, 1 H ), 3.70 (dd, 1 H, J = 4.4 Hz, 12.7 Hz), 1.47 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H).

¹³ C NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 131.2 (d, J _PC = 22.1 Hz), 130.5 (d, J _PC = 21.4Hz), 129.1 (d, J _PC = 31.7 Hz), 128.1 (d, J _PC = 5.9 Hz), 128.0 (d, J _PC = 6.7 Hz), 110.1 , 84.5, 82.6 (d, J _PC = 4.2 Hz), 80.3 (d, J _PC = 19.2 Hz), 72.2, 63.2, 44.0, 31.3, 27.8, 26.3.

³¹ P NMR (121.4 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm]118,6

Ejemplo 6: Método General de Síntesis de Complejos de Pd(II) Fosfinitos Tioglicósidos.

A una suspensión de PdCfe(CH3CN) ₂ (1 equiv.) en 1 ml_ de diclorometano anhidro y desoxigenado se añade bajo argón y vía cánula una disolución del ligando en 1 mL de diclorometano. Se agita durante una hora, se evapora parte del disolvente sin llegar a sequedad, y se añade éter desoxigenado para precipitar el complejo. Tras filtración se obtiene el complejo puro como un sólido amarillo generalmente con buen rendimiento (>90%).

9PdCI ₂ . Sólido amarillo, ³¹ P RMN (121.4 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 119.8 (1 isómero)

Análisis elemental calculado para C ₂₇ H ₃₅ CI ₂ O ₆ PPdS: C, 46.60%, H, 5.07%, encontrado: C, 46.28%, H, 4.76 %. 10PdCI ₂ . Sólido amarillo, ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 8.13-7.96 (m, 4 H, PPh ₂ ), 7.57-7.42 (m, 6 H, PPh ₂ ), 4.49 (d, 1 H, J = 9.9 Hz, H-1 ), 4.34-4.33 (m, 1 H, H-3), 4.27 (s, 1 H, H-4), 4.21 (d, 1 H, J = 13.4 Hz, H-5), 4.01 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, H-5'), 3.81-3.80 (m, 1 H, H-2), 1.59 (s, 9 H, StBu), 1.17 (s, 3 H, OAc), 0.86 (s, 3 H, OAc). ³¹ P RMN (121.4 MHz, CDCI ₃ ): δ[ppm] 112.2 (1 isómero).

Utilización de los Fosfinítos tioglicósidos en Catálisis:

La utilización de los ligandos 6-10 en catálisis requiere su previa complexión con un metal catalíticamente activo. La naturaleza de un cierto metal en particular depende de Ia reacción deseada. Cabe destacar que hay un gran número de reacciones posibles así como una variedad grande de sustratos que pueden utilizar catalizadores basados en los ligandos 9 y 10. Estas reacciones incluyen pero no están limitadas a hidrogenación asimétrica, reducciones asimétricas, hidroboraciones asimétricas, isomerizaciones asimétricas de olefinas, alilaciones asimétricas, adición aimétrica de organometálicos, y cicloadiciones asimétricas. La utilidad de los ligandos 9 y 10 ha sido demostrada en reacciones de hidrogenación asimétrica y alilaciones asimétricas que catalizan a través de sus complejos con metales de transición que forman parte también de Ia presente invención.

/- Substituciones Asimétricas Áulicas Catalizadas por Paladio: En Ia presente invención se incluye una alilación asimétrica de un sustrato alílico conveniente que consiste en Ia reacción de un electrófilo alílico con un nucleófilo en presencia de un complejo formado por los ligando 9 y 10 y el paladio.

Los reactivos electrofílicos alílicos preferidos tienen Ia fórmula general II:

en Ia cual R y R están escogidos independientemente a partir de hidrógeno, una cadena alquílica, sustituida y sin sustituir, ramificada-y lineal de Ci hasta C ₂ o, carbocíclica aromática, y una cadena heteroaromática de C4 a C20 en Ia cual el heteroátomo se selecciona de un azufre, nitrógeno, o oxígeno. X se escoge de cloro, bromo, yodo, sulfonatos, con fórmula OSO ₂ R, esteres con formula -OCOR, y carbonatos con fórmula -OCOOR, en los cuales R, se escoge de hidrógeno, una cadena alquílica, sustituida ó sin sustituir, ramificada ó lineal de C1 hasta C20, cicloalcanos de C3 a C8 sustituidos o sin sustituir, carbocíclos aromáticos de C4 a C20 sustituidos ó sin sustituir, y una

cadena heteroaromática de C4 a C20 en Ia cual el heteroátomo se selecciona de un azufre, nitrógeno, ó oxígeno.

Los nucleófilos mencionados anteriormente (que reaccionan con los electrófilos alílicos) se designan con Ia forma Nu-H. Estos nucleófilos incluyen especies tales como nucleófilos blandos como malonatos, 3-cetoésteres, 2- cianoésteres, y como, alcoholes con C1-C2 ₀ , sustituidos ó sin sustituir, fenoles, así como aminas con C1-C2 ₀ sustituidas ó sin sustituir, preferentemente dimetil malonato y bencilamina.

Los productos de Ia reacción de alilación de los electrófilos áulicos con fórmula Il con catalizadores basados sobre ligandos con fórmula 6-10 dan productos con formula:

Donde R y R' han sido descritos anteriormente. Estos compuestos están producidos con enantioselectividades variadas, en muchos casos superior al 90% ee, Ia obtención de un enántiomero u otro depende si el ligando usado es 9 o 10.

Para las reacciones de alilaciones asimétricas, el metal del complejo puede ser paladio, platino, o molibdeno, y es preferentemente paladio. El complejo ligando metal puede prepararse y aislarse, pero es preferible preparar el complejo ¡n situ a partir de ligando 6-10 y un precursor metálico tales como el dímero del cloruro de alil paladio por Ia simple mezcla de ambos componentes en el disolvente deseado. La relación molar del ligando: metal puede oscilar entre 0.5:1 a 5: 1 , preferentemente 1 :1 hasta 1.5:1. La cantidad del complejo puede variar entre el 0.00005 hasta 0.1 equivalente basado sobre Ia cantidad de los reactivos. La atmósfera de Ia reacción es generalmente inerte, y Ia reacción de alilación se lleva a cabo a temperatura ambiente ó a baja temperatura (hasta -2O ⁰ C), y generalmente a temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo en presencia de disolventes escogidos de entre hidrocarburos alifaticos como hexano, heptano, o aromáticos como el tolueno, xilenos, así como éteres cíclicos o acíclicos como el tert-butil metil éter, diisopropil éter,

tetrahidrofurano, ó halogenados como diclorometano, cloroformo, o polares como Ia dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, y preferentemente en diclorometano. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un aceptor de hidrogeno tales como una sal alcalina de un ácido carboxílico, o de un carbonato, o una amina. Las reacciones están también llevadas a cabo generalmente en presencia de un captador de ácido tales como Ia N ₁ O- bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida.

Estas reacciones están ejemplificadas a continuación mediante Ia alilación asimétrica del electrófilo alílico 1 ,3-difenil acetato 11 , con dimetilmalonato y bencilamina. Los productos obtenidos a partir de los catalizadores de paladio formados in-situ a partir de los ligandos S/P 6-10 están en general obtenidos con excesos enantioméricos altos (hasta 96% ee).

A- Método General de Alquilaciones Alílicas A una disolución del ligando (4.8 mol%) en diclorometano (0.5 mL) previamente desoxigenado, se Ie añade bajo atmósfera de argón el cloruro de alil paladio dímero (2.2 mol%) y se agita Ia mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añade una cantidad cat. de KOAc (0.5 mg), BSA (3 equiv.) y una disolución de 1 ,3-difenil-2-propenil-acetato 11 (1 equiv.) en diclorometano (0.7 mL), se ajusta a Ia temperatura (ver tabla 1 ), y se añade el malonato de dimetilo (3 equiv.). Cuando Ia reacción haya terminado, se evapora el disolvente en Ia línea. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1 :6) para dar el correspondiente producto de substitución 12S y 12 R en diferentes proporciones. El exceso enantiomérico se determina mediante HPLC utilizando una columna Chiralpack AD (¡PrOH : Hexano, 5: 95, a un flujo de 1mL / minuto). Tiempos de retención: isómero R: 14.2 minutos, isómero S: 19.5minutos.

La configuración del producto final se determina por comparación de su poder rotatorio con el publicado en Ia literatura.

Tabla 1 : Alquilación alílica enantioselectiva del 1.3-difenil- propenilacetato con dimetil malonato catalizada por Pd(O).

Entrada Ligando Temp ( ⁰ C) Rdto. (%) Producto ee (%)

1 6 t. amb. 73 12 S 65

2 7 t. amb. 78 12 S 61

3 8 t. amb. 82 12 S 14

4 9 t. amb. 76 12 S 82

5 9 t. amb. 93 12 S 92

6 9 0 72 12 S 94

7 9 -20 62 12 S 96

8 10 -20 72 12 R 84

B- Método General de Aminacion Alílica Enantioselectiva

A una disolución del ligando (4.8 mol%) en diclorometano (0.5 ml_) previamente desoxigenado, se Ie añade bajo atmósfera de argón el cloruro de alil paladio dimero (2.2 mol%) y se agita Ia mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añade el 1 ,3-difenil-2-propenil-acetato (1 equiv.) en diclorometano (0.7 ml_), se ajusta Ia temperatura a Ia deseada, y se añade Ia bencilamina (3 equiv.). Cuando Ia reacción ha terminado, se evapora el disolvente en Ia línea. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1 :9) para dar el correspondiente producto de substitución 13R y 13S en diferentes proporciones, Tabla 2. El exceso enantiomérico se determina mediante HPLC utilizando una columna Chiracel OJ

(¡PrOH : Hexano, 2: 98, a un flujo de 1 mL / minuto). Tiempos de retención: isómero S: 10.9 minutos, isómero R: 14.7 minutos.

La configuración del producto final se determina por comparación de su poder rotatorio con el publicado en Ia literatura.

Tabla 2: Aminación alílica enantioselectiva del 1.3-difenil- propenilacetato con benzilamina catalizada por Pd(O).

Entrada Ligando Temp ( ⁰ C) Rdto. (%) Producto ee (%)

1 8 t. amb. 71 13 R 32

2 9 t. amb. 76 13 R 86

3 9 0 93 13 R 90

-20 29 13 R 96

10 0 67 13 S 78

10 -20 29 13 S 88

//- Hidrogenación Asimétrica Catalizada por Rodio: Síntesis de Aminoácidos

Además de Ia reacción de las substituciones alílicas asimétricas, Ia presente invención incluye una hidrogenación asimétrica de dehidroaminoácidos. Estos sustratos están descritos con Ia fórmula:

en Ia cual cada grupo Z es independientemente H, o Ci a C2 ₀ alcoxicarbonil, Ci a C4 ₀ hidrocarbilo aromático o no aromático o un radical heterocíclico con Ci a C ₄₀ ; cada uno de ellos puede ser sustituido con uno ó más halógenos, alcoxi, alcoxicarbonil, nitro, haloalcano, hidroxi, amido, ceto, o bien grupos que contengan azufre. Preferentemente uno de los grupos Z en ZZC es H, Ejemplos de Z incluyen pero no son limitados a fenilo, un fenilo sustituido, poliaromáticos (ej: naftilo, antrilo), poliaromáticos sustituidos, heteroaromáticos, acetoxi, alquilos, alquilos sustituidos. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados al ácido α-acetamidocinnamico y su ester metílico.

Para todas las aplicaciones de Ia invención, los catalizadores metálicos quirales pueden prepararse mediante Ia mezcla de un precursor metálico y el ligando quiral no racémico S/P, preferentemente en un disolvente orgánico bajo atmósfera de argón entre O ⁰ C a 12O ⁰ C, preferentemente a temperatura ambiente. El compuesto metálico puede usarse en esta disolución o puede aislarse puro mediante Ia eliminación del disolvente.

La relación molar del ligando y el metal puede variar entre 1 :1 hasta 2:1 , preferetamente 1.4 :1.

La relación molar del complejo en relación con el derivado vinílico puede variar entre el 0.00005:1 hasta 1 :1 , preferentemente entre 0.0001 :1 hasta 0.01 :1.

El derivado de dehidroaminácido, representado por Ia fórmula ZZC=C(CO ₂ Z)(NHZ) puede disolverse en cualquier disolvente orgánico tales como el tetra h id rofu rano, el metanol, el etanol, el dimetoxiétano, el tolueno ó el hexano, sin estar limitado solo a ellos. El THF es el disolvente preferido.

El origen del hidrógeno proviene del contacto de Ia mezcla de reacción con el hidrógeno gas.

La reacción de hidrogenación esta llevada a cabo a temperaturas preferentemente entre -25 y 100 ⁰ C, más preferentemente a temperatura ambiente. Las presiones adecuadas se sitúan entre 1 a 18 atm, preferentemente a 1 atm.

Las reacciones de hidrogenación enantioselectivas se completan típicamente entre 3 y 24 horas.

A continuación se describe Ia formación de complejos catiónicos de rodio con el SbF ₆ como contraión, y su utilización para Ia síntesis enantioselectiva del (R)- y (S)- N-acetilfenilalanina:

Método General de Formación de Complejos catiónicos de rodio: LRh(COD)SbF ₆ En un matraz seco y bajo argón se disuelve el ligando 9 ó 10 (0.038 mmol) en diclorometano (1 mL) seco y desoxigenado, y se añade via cánula una disolución de [Rh(COD) ₂ ]SbF ₆ (0.038 mmol) en diclorometano (1mL) seco y desoxigenado. La disolución pasa de color rojo a naranja, Io cual indica que Ia formación del complejo es inmediata. Tras una hora de agitación se evapora el disolvente sin llevar totalmente a sequedad, se añade 1 mL de THF y 8 mL de hexano para precipitar el complejo. Tras filtración se obtiene el complejo como un sólido amarillo con rendimientos altos (> 90%). 9 Rh(COD)SbF ₆ : ³¹ P RMN (72.99 MHz, CDCI ₃ ): 125.7 ppm (d, Jp _-Rh :94.9 Hz)

10 Rh(COD)SbF ₆ : ³¹ P RMN (121.4 MHz, CDCI ₃ ): 125.7 ppm ((d, Jp _-Rh :94.2 Hz)

Análisis elemental calculado para C ₃₂ H ₄₃ O ₄ PSRhSbF ₆ : C, 43.02%, H, 4.82%, encontrado: C, 43.37%, H, 4.9 %.

Método General de hidrogenación del metilacetamidocinnamato: En un Fisher-Porter seco se disuelve el complejo 9 Rh(COD)SbF ₆ O 10 Rh(COD)SbF ₆ (0.0025 mmol, 1mol%) y el metilacetamidocinnamato (55mg, 0.25mmol) en 1 mL de disolvente. Seguidamente se realizan varios ciclos de vacío y hidrógeno (1 bar) y se deja agitar entre 8 y 24 horas bajo una presión del

bar de hidrógeno. Tras observar por RMN Ia total conversión del producto de partida, se filtra Ia reacción sobre celita y se evapora el disolvente. El exceso enantiomérico se determina mediante HPLC utilizando una columna Chiracel OJ (¡PrOH : Hexano, 3: 97, a un flujo de 1 mL / minuto). Tiempos de retención: isómero R: 17.04 minutos, isómero S: 25.3 minutos. La configuración del producto final se determina por comparación de su poder rotatorio con el publicado en Ia literatura.

Tabla 3: Hidrogenación asimétrica del acetil cinnamato de metilo: Síntesis enantioselectiva de D (configuración R) y L (configuración S) de N-acetil-metil- fenilalanina.

Entrada Complejo Disolv. Rdto. (% Producto ee %

1 [9Rh(COD)]SbF ₆ THF 98 15 S 92

2 [9Rh(COD)]SbF ₆ CH ₂ CI ₂ 97 15 S 94

[9Rh(COD)]SbF ₆ THF 97 15 R 92

[9Rh(COD)]SbF ₆ CH ₂ CI ₂ 98 15 R 94