Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotischen Motor-Proteine, insbesondere des mitotischen Motor-Protein Eg5 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere mitotische Motor-Proteine hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose,

Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.

Während der Mitose regulieren verschiedenen Kinesine die Ausbildung und Dynamik des Spindelapparates, der für eine korrekte und koordinierte Ausrichtung und Separation der Chromosomen verantwortlich ist. Es wurde beobachtet, dass eine spezifische Inhibierung eines mitotischen Motor- Proteins - Eg5 - zu einem Kollaps der Spindelfasern führt. Daraus resultiert, dass die Chromosomen nicht mehr korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden können. Dies führt zu mitotischem Arrest und kann damit das Absterben der Zelle verursachen. Eine Hochregulierung des Motorproteins

Eg5 wurde z.B. in Gewebe von Brust- Lungen- und Colon- Tumoren beschrieben. Da Eg5 eine für die Mitose spezifische Funktion einnimmt, sind hauptsächlich sich schnell teilende Zellen und nicht vollständig ausdifferenzierte Zellen von einer Eg5 Inhibierung betroffen. Darüber hinaus regelt Eg5 ausschließlich die Bewegung mitotischer Mikrotubuli

(Spindelapparat) und nicht die des Cytoskeletts. Dies ist entscheidend für das Nebenwirkungsprofil der erfindungsgemäßen Verbindungen, da z.B. Neuropathien, wie sie bei Taxol beobachtet werden, nicht oder nur abgeschwächt auftreten. Daher ist die Inhibierung von Eg5 durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ein relevantes Therapiekonzept für die Behandlung von malignen Tumoren.

Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.

Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen

Verbindungen eine spezifische Inhibierung der mitotischen Moter-Proteine, insbesondere Eg5 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den zum Beispiel hierin beschrieben Assays leicht nachweisbar ist. In derartigen Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.

Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder

Bθhandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung eines oder mehreren mitotischer Motor-Proteine, insbesondere Eg5, beeinflusst werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der

Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.

Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.

Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den Wirkstoffen zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.

- A -

Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des

Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander H, A, Ar, Het, OR ^a , SR ^a , OAr,

SAr, N(R ^a ) ₂ , N R ³ Ar, HaI, NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _m COOR ^a , (CH ₂ ) _m COOAr, (CH ₂ ) _m CON(R ^a ) ₂ , (CH ₂ ) _m CONHAr, COR ^a , COAr, S(O) _n A, S(O) _m Ar,

NHCOA, NHCOAr, NHSO ₂ A, NHSO ₂ Ar oder SO ₂ N(R ^a ) ₂ ,

R ^a H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl,

R ⁵ , R ⁸ unabhängig voneinander H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero- Aralkyl, und

R ⁶ , R ⁷ unabhängig voneinander H oder A bedeuten, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder.

ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional 1 , 2 oder 3 weitere Heteroatome, ausgewählt unter N, S und O, enthalten kann,

Y ¹ O ₁ S oder NR ¹ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ unabhängig voneinander (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n oder (CR ⁹ R ¹ V(C=Y ² )- (CR ¹¹ R ¹² X ₁₁

A Alkyl oder Cycloalkyl,

Ar Aryl oder Heteroaryl,

Het Heteroaryl oder Heterocyclyl,

HaI F, Cl, Br oder I,

Y ² O, S oder NR ² ,

R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² unabhängig voneinander H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl,

m O, 1 , 2 oder 3

n 1, 2, 3 oder 4, und

p, q unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3

bedeuten,

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die

Enantiomere, die Racemate, die Diastereomere sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvaten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen oder Prodrug-Derivate. Geeignete Prodrug-Verbindungen oder Prodrug-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind dem Fachmann bekannt.

Unter Prodrug-Verbindungen oder Prodrug-Derivaten versteht man vorzugsweise mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Ähnliche Verbindungen sind z.B. in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US2003149069A1 beschrieben, sind aber nicht im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen genannt und/oder enthalten nicht die erfindungswesentlichen Merkmale.

Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die in einem Menschen oder einem anderen Säuger mindestens eine der folgenden Wirkungen hervorruft (im Vergleich zu einem Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat): Verbesserung der Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen oder zu verstärken.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "hierin" vorzugsweise "in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen" und insbesondere "vorstehend und/oder nachstehend in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen". So hat beispielsweise der Ausdruck "wie hierin beschrieben" vorzugsweise die Bedeutung "wie in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen beschrieben" und insbesondere die Bedeutung "wie vorstehend und/oder nachstehend in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen beschrieben".

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer, beispielsweise Gemische zweier Diastereomerer im Verhältnis von etwa 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 : 100 oder etwa 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre

Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren

Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il

worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , Y ³ und Z ¹ die hierin angegebenen Bedeutungen haben, und LG ¹ für eine Abgangsgruppe steht,

mit einer Verbindung der Formel III umsetzt,

worin

R ⁶ , R ⁷ und Z ² die hierin angegebenen Bedeutungen aufweist, L ¹ für H oder ein Metallatom steht,

R ^s entweder für L ² oder für Z ³ -R ⁸ steht, worin

L ² für H oder ein Metallatom steht und

Z ³ und R ⁸ die hierin angegebene Bedeutung aufweist,

und, wenn R ^b für L ² steht, das gemäß Reaktionsschritt a) erhaltene Produkt der Formel

b) mit einer Verbindung der Formel V umsetzt

LG ² -Z ³ -R ⁸ V,

worin

Z ³ und R ⁸ die hierin angegebene Bedeutung aufweisen, und

LG ² für eine Abgangsgruppe steht,

und optional

c) die erhaltene Verbindung der Formel I isoliert und/oder mit einer Säure oder einer Base behandelt, um sie in eines ihrer Salze zu überführen.

Für das vorstehende Verfahren geeignete Abgangsgruppen LG ¹ und LG ² sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise aus Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart.

Bevorzugt steht LG ¹ für eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter HaI, insbesondere Cl, Br oder I, und OSθ ₂ R ^e , worin R ^e vorzugsweise ausgewählt ist unter

A, insbesondere Alkyl, wie Methyl und Trifluormethyl, und Ar, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl.

Besonders bevorzugt steht LG ¹ für OSO ₂ CH ₃ .

Bevorzugt steht LG ² für eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter HaI, insbesondere Cl, Br oder I, und OSO ₂ R ⁶ , worin R ^e vorzugsweise ausgewählt ist unter

A, insbesondere Alkyl, wie Methyl und Trifluormethyl, und Ar, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl.

Besonders bevorzugt steht LG ² für HaI, besonders bevorzugt Cl, Br oder I, und insbesondere für Cl.

L ¹ und L ² stehen unabhängig voneinander bevorzugt für H oder ein Metallatom, beispielsweise für ein Alkalimetall-Atom, wie Na oder K, und besonders bevorzugt für H.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e), beispielsweise einen oder mehrere Reste ausgewählt unter R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ in einen oder mehrere andere Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ umwandelt (d. h. beispielsweise einen Rest R ¹ in einen anderen Rest R ¹ umwandelt oder einen Rest R ⁵ in einen anderen Rest R ⁵ umwandelt), z.B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt und/oder

eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter

Reaktionsbedingungen durchgeführt, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind oder sich für den Fachmann aus analogen Reaktionen in einfacher Weise ableiten lassen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind entweder käuflich oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für diese Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.

Vorzugsweise werden die nach dem hierin beschriebenen Verfahren gegebenenfalls erhaltenen Gemische von Diastereomeren und Enantiomeren der Verbindungen der Formel I durch Chromatographie oder Kristallisation aufgetrennt.

Gegebenenfalls werden die nach dem hierin beschriebenen Verfahren erhaltenen Basen und Säuren der Formel I in ihre Salze umgewandelt.

Vor- und nachstehend haben die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ^a , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , A, Het, Ar, m, n, p und q die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner Reste innerhalb einer Verbindung nehmen die Reste unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen an.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel I',

worin

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ und Z ² wie hierin definiert sind,

R ⁹ , R ¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A,

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere,

Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Alkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise unverzweigt (linear) oder verzweigt, hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome und kann substituiert sein. Substituiertes Alkyl ist vorzugsweise ein Alkyl-Rest wie in diesem Abschnitt beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. Substituiertes Alkyl bedeutet besonders bevorzugt einen wie vorstehend beschriebenen Alkylrest, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sind, z. B. einen perchlorierten oder perfluorierten Alkylrest. Solche Fluor- und/oder Chlor-substituierten Alkylreste weisen vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome auf. Bevorzugt als Fluor- und/oder Chlor-substituierte Alkylreste sind perfluorierte Alkylreste, insbesondere Trifluormethylreste. Besonders bevorzugt bedeutet unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-

Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1,2- oder 1 ,2,2- Trimethylpropyl, weiter besonders bevorzugt Trifluormethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Alkyl einen Alkylrest mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, der wie vorstehend beschrieben chloriert und/oder fluoriert sein kann, und ist insbesondere ausgewählt unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,

Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyi, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.

Cycloalkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ausgewählt unter substituiertem oder unsubstituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,

Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Substituiertes Cycloalkyl ist vorzugsweise ein Cycloalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.

Im Rahmen dieser Erfindung ist Alkylen vorzugsweise ein unverzweigter oder verzweigter divalenter Kohlenwasserstofferest mit 1-10 C-Atomen, bevorzugt 1-4 C-Atomen, der gegebenenfalls 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweisen kann, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. Vorzugsweise steht unsubstituiertes Alkylen für Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen oder n-Butylen und insbesondere für Methylen oder Ethylen.

Aryl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring, z.B. ein Phenylrest, oder ein System aus Benzolringen, wie zum Beispiel Anthracen-, Phenanthren- oder Napthalen- Ringsysteme bzw. -Reste. Substituiertes Aryl ist vorzugsweise ein Aryl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder

-OCH ₂ -COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH,

OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.

Aryl bedeutet daher besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA ₁ CONH ₂ ,

NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder -OCH ₂ -COOH substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Aryl bedeutet ganz besonderas bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, 0-, m- oder p-Ethylphenyl, 0-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, 0-, m- oder p-Hydroxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N- Methylaminocarbonyl)-phenyl, 0-, m- oder p-Acetamidophenyl, 0-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, 0-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, 0-, m- oder p-(N, N-Di- methylaminocarbonyl)-phenyl, 0-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, 0-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, 0-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, 0-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyI, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3- Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.

Heteroaryl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer 5- bis 7-gliedriger aromatischer Ring oder Cyclus, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes anelliertes Ringsystem umfassend zwei oder drei solche monocyclische 5- bis 7-gliedrige Ringe, wobei der Ring oder die Ringe ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise ausgewählt unter N, S und O, enthalten. Bevorzugt enthält ein Heteroaryl- Rest 1 bis 4 Heteroatome wie vorstehend beschrieben und insbesondere 1 bis 4 Stickstoff-Atome. Beispiele für Heteroaryl-Reste sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, oxo-Pyridyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indazolyl, und substituierte Derivate davon, vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder -OCH ₂ -COOH substituierte Derivate davon.

Heteroaryl bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, NO ₂ , NHA, NA ₂ , OA, COOA oder CN substituierten aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren N-, O- und/oder S-Atomen.

Heteroaryl bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit einem N, S oder O-Atom, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, NHA, NA ₂ , NO ₂ , COOA oder Benzyl substituiert sein kann.

Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet unsubstituiertes Heteroaryl z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4-

oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-

Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5- yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3- Benzoxadiazol-5-yl.

Aralkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein Aryl-Rest wie obenstehend definiert, verbunden mit einem Alkylen-Rest wie obenstehend definiert. Aralkyl kann substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein. Beispiele für bevorzugte unsubstituierte Arylalkyl-Reste sind Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl und insbesondere Benzyl und Phenethyl. Substituiertes Arylalkyl ist vorzugsweise ein Arylalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1- 3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder -OCH ₂ -COOH und besonders bevorzugt unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.

Hetero-Aralkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise Aralkyl wie obenstehend definiert, bei dem ein oder mehrere C-Atome, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, durch Hetero-Atome, vorzugsweise ausgewählt unter N, S und O und insbesondere unter N und S, substituiert sind. Besonders

bevorzugt ist Hetero-Aralkyl ein Heteroaryl-Rest wie obenstehend definiert, verbunden mit einem Alkylen-Rest wie obenstehend definiert. Hetero-Aralkyl kann substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein. Beispiele für bevorzugte unsubstituierte Hetero-Arylalkyl-Reste sind Pyridyl-2-yl-methyl, yridyl-3-yl-methyl, Pyridyl-4-yl-methyl, Pyridyl-2-yl-ethyl, Pyridyl-3-yl-ethyl und

Pyridyl-4-yl-ethyl.

Heterocyclyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein ungesättigter oder bevorzugt gesättigter cyclischer Rest, der vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome und 1 bis 4 Heteroatome, vorzugsweise ausgewählt unter N, S und O, aufweist. Bevorzugt ist Heterocyclyl ein wie vorstehend beschriebener 5-, 6- oder 7- gliedriger Cyclus, der unsubstituiert oder durch 1 bis 5 und insbesondere 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten vorzugsweise unter HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH, -OCH ₂ -

COOH, =0, =S und =N-R ^a und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ , N(Alkyl) ₂₎ =0 und =S ausgewählt sind. Besonders bevorzugt ist Heterocyclyl ausgewählt unter 1-Piperidyl, 4-Piperidyl, 1- Methyl-piperidin-4-yl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin- 1-yl amin, 1-(4-(2-Hydroxyethy))-piperazyl, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-PyrrolidinyI, 3-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-methyl)-pyrazolidinyl, 1-lmidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl, Thiophen-2-yl, Thiophen-3- yl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl und 5- Thiazolyl, wobei unter den vorstehend genannten Resten die gesättigten Reste besonders bevorzugt sind. Ebenfalls besonders bevorzugt sind die vorstehend genannten Reste, insbesondere die vorstehend genannten gesättigten Reste, welche 1 , 2 oder 3, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter A, =0, =S, =N-R ^a und HaI, aufweisen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl gesättigter Rest wie vorstehend definiert, der entweder unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A oder =0 substituiert ist.

A bedeutet Alkyl, vorzugsweise wie vorstehend beschrieben, und ist besonders bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-

Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyI- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere aber Cyclopentyl.

Ar steht vorzugsweise für Aryl-Reste und Heteroaryl-Reste wie hierin beschrieben, und insbesondere für Aryl-Reste wie hierin beschrieben.

Het steht vorzugsweise für Heteroaryl-Reste und Heterocyclyl-Reste wie hierin beschrieben, und insbesondere für Heterocyclyl-Reste wie hierin beschrieben.

Vorzugsweise sind R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter H, A, CF ₃ , OCF ₃ , OR ^a , SA, S(O) ₂ A, S(O)A, CH ₂ CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, - CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , Isopropyl, Ethyl und Methyl. Besonders bevorzugt sind R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter H, t- Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF ₃ , Methyl, Br, Cl, F, SCF ₃ , CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , n-

Propyl, OCH ₃ , SCH ₃ , n-Butyl, CH ₂ CN und Het. Insbesondere sind R ¹ , R ² , R ³

und R ⁴ in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF ₃ .

Vorzugsweise ist wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ von H verschieden. Besonders bevorzugt sind einer, zwei oder drei der Reste R ¹ ,

R ² , R ³ und R ⁴ von H verschieden.

Daher ist bevorzugt wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , besonders bevorzugt einer, zwei oder drei der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter A, Ar, Het, OR ^a , SR ^a , OAr, SAr, N(R ^a ) ₂ , N R ³ Ar, HaI, NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _m COOR ^a , (CH ₂ ) _m COOAr, (CH ₂ ) _m CON(R ^a ) ₂ , (CH ₂ ) _m CONHAr, COR ^a , COAr, S(O) _m A, S(O) _m Ar, NHCOA, NHCOAr, NHSO ₂ A, NHSO ₂ Ar und SO ₂ N(R ^a ) ₂ .

Daher ist besonders bevorzugt wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ besonders bevorzugt einer, zwei oder drei der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter A, CF ₃ , OCF ₃ , OR ^a , SA, S(O) ₂ A, S(O)A, CH ₂ CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, -CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , Isopropyl, Ethyl und Methyl, ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF ₃ , Methyl, Br, Cl, F, SCF ₃ , CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , n-Propyl, OCH ₃ , SCH ₃ , n-Butyl, CH ₂ CN und Het, und insbesondere ausgewählt unter Cl, Br, F, t- Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF ₃ .

Vorzugsweise steht R ¹ und/oder R ⁴ für H.

Vorzugsweise steht R ² und/oder R ³ für einen von H verschiedenen Rest, vorzugsweise ausgewählt unter den vorstehend genannten von H verschiedenen Resten.

Vorzugsweise steht R ² und/oder R ³ für HaI, A oder OA, insbesondere Cl, Cyclopropyl oder OCH ₃ .

In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weist einer der Reste R ² und R ³ die Bedeutung H und der andere Rest die Bedeutung Cl auf.

R ^a bedeutet vorzugsweise H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt H, A, Ar, Het oder Aralkyl I, ganz besonders bevorzugt H, A, Ar oder Het und insbesondere H, A oder Ar. Wenn R ^a für A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl steht, können die genannten Reste auch substituiertes sein. Dann weist R ^a in der Regel 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH, OA,

NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder -OCH ₂ -COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.

R ⁵ bedeutet vorzugsweise H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, ganz besonders bevorzugt A, Ar, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl und insbesondere Aralkyl oder Hetero-Aralkyl. Insbesondere bedeutet R ⁵ Benzyl, Phenethyl, oder

Phenylpropyl, oder substituierte Derivate davon. Wenn R ⁵ für substituiertes Benzyl, Phenethyl, oder Phenylpropyl steht, weist es 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder -OCH ₂ -COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.

R ⁸ bedeutet vorzugsweise H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, ganz besonders bevorzugt A, Ar, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl und insbesondere A oder Ar.

Wenn R ⁸ für Ar steht, ist Ar vorzugsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl. Wenn R ⁸ für substituiertes Phenyl steht, weist es 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH ₁ OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder

-OCH ₂ -COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.

R ⁶ bedeutet vorzugsweise H oder A besonders bevorzugt A. Wenn R ⁶ für A, steht, ist A bevorzugt substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen.

R ⁷ bedeutet vorzugsweise H oder A besonders bevorzugt A. Wenn R ⁷ für A, steht, ist A bevorzugt substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen.

Alternativ stehen R ⁶ und R ⁷ zusammen mit dem N-Atom, an dass sie gebunden sind, für einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Heterocyclus, bevorzugt einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional 1 , 2 oder 3 weitere Heteroatome, bevorzugt 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten kann, die vorzugsweise unter N, S und O und insbesondere unter N und O ausgewählt sind. In dieser Ausführungsform steht NR ⁶ R ⁷ vorzugsweise für 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, 4- Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-lmidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5- Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl.

Y ¹ steht vorzugsweise für O oder S und insbesondere für O.

Y ² steht vorzugsweise für O oder S und insbesondere für O.

Z ¹ steht vorzugsweise für (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n oder (CR ⁹ R ¹⁰ ) _p -(C=Y ² )-(CR ¹¹ R ¹² ) _q> worin n vorzugsweise für 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2 insbesondere für 1 steht, worin p vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht, und worin q vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht. In (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n sind R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A. In (CR ⁹ R ¹ °) _P -(C=Y ² )- (CR ¹¹ R ¹² ) _q sind R ⁹ , R ¹⁰ ; R ¹¹ und R ¹² unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A.

In Z ¹ ist (C R ⁹ R ¹ °)n vorzugsweise ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ , CHA ₁ CAA und CH ₂ . In Z ¹ ist (CR ⁹ R ¹ °)p-(C=Y ² )-(CR ¹¹ R ¹² ) _q vorzugsweise ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ -(C=Y ² ), (C=Y ² )-CR ¹¹ R ¹² und C=Y ² , und insbesondere unter CR ⁹ R ¹⁰ - (C=O), (C=O)-CR ¹¹ R ¹² und C=O.

Besonders bevorzugt ist Z ¹ ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ , CHA, CAA und CH ₂ .

Z ² steht vorzugsweise für (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n oder (CR ⁹ R ¹⁰ ) _p -(C=Y ² )-(CR ¹¹ R ¹² ) _q , worin n vorzugsweise für 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 , 2 oder 3 und insbesondere für 2 oder 3 steht, worin p vorzugsweise für O, 1 oder 2 und besonders bevorzugt für O oder 1 steht, und worin q vorzugsweise für O, 1 oder 2 und besonders bevorzugt für 0 oder 1 steht. In (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n sind R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A. In (CR ⁹ R ¹⁰ ) _p -(C=Y ² )-(CR ¹¹ R ¹² ) _q sind R ⁹ , R ¹⁰ ; R ¹¹ und R ¹² unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A.

In Z ² ist (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n vorzugsweise ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ , (CR ⁹ R ¹⁰ ) ₂ , (CR ⁹ R ¹⁰ ) ₃ und (CR ⁹ R ¹ V worin R ⁹ und R ¹⁰ wie vorstehend/nachstehend definiert sind und bevorzugt in jedem Fall unabhängig voneinander unter H und A ausgewählt sind. In Z ² ist (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n besonders bevorzugt ausgewählt unter CH ₂ , (CH ₂ ) ₂ , (CH ₂ ) ₃ und (CH ₂ ) ₄ . In Z ² ist (CR ⁹ R ¹⁰ ) _p -(C=Y ² )-(CR ¹¹ R ¹² ) _q vorzugsweise ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ -(C=Y ² )-CR ¹¹ R ¹² , CR ⁹ R ¹⁰ -(C=Y ² ), (C=Y ² )-CR ¹¹ R ¹² und C=Y ² , und insbesondere unter CR ⁹ R ¹⁰ -(C=O), (C=O)- CR ¹¹ R ¹² und C=O.

Besonders bevorzugt ist Z ² ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ , (CR ⁹ R ¹ V (CR ⁹ R ¹⁰ ) ₃ und (CR ⁹ R ¹ V, worin R ⁹ und R ¹⁰ wie vorstehend/nachstehend definiert sind und bevorzugt in jedem Fall unabhängig voneinander unter H und A ausgewählt sind, und insbesondere unter CH ₂ , (CH ₂ ) ₂ , (CH ₂ ) ₃ und (CH ₂ ) ₄ .

Z ³ steht vorzugsweise für (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n oder (CR ⁹ R ¹⁰ ) _p -(C=Y ² )-(CR ¹¹ R ¹² ) _q , worin n vorzugsweise für 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2 insbesondere für 1 steht, worin p vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht, und worin q vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht. In (CR ⁹ R ¹⁰ ) _n sind R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A. In (CR ⁹ R ¹ °) _P -(C=Y ² )- (CR ¹¹ R ¹² ) _q sind R ⁹ , R ¹⁰ ; R ¹¹ und R ¹² unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A.

In Z ³ ist (CR ⁹ R ¹ °)n vorzugsweise ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ , CHA, CAA und CH ₂ . In Z ³ ist (CR ⁹ R ¹ V(C=Y ² )-(CR ¹¹ R ¹² )q vorzugsweise ausgewählt unter CR ⁹ R ¹⁰ -(C=Y ² ), (C=Y ² )-CR ¹¹ R ¹² und C=Y ² , und insbesondere unter CR ⁹ R ¹⁰ - (C=O), (C=O)-CR ¹¹ R ¹² und C=O.

Besonders bevorzugt ist Z ³ ausgewählt unter C=Y ² , C=O und C=S.

Besonders bevorzugt steht R ⁸ -Z ³ für substituiertes oder bevorzugt unsubstituiertes Benzoyl. Wenn R ⁸ -Z ³ für substituiertes Benzoyl steht, weist es 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA ₁ CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder -OCH ₂ -COOH und besonders bevorzugt unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH ₂ und N(Alkyl) ₂ , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.

HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I ₁ besonders bevorzugt F oder Cl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind dieVerbindungen der Teilformeln IA bis IL:

worin

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , Y ¹ , Y ² , Z ¹ und Z ³ die hierin angegebenen Bedeutungen aufweisen,

r für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt für 1 , 2, oder 3 und insbesondere für

2 oder 3 steht,

s und t unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 und insbesondere für 0 oder 1 steht,

Y ³ für O, S oder NR ^a und insbesondere für O oder S steht,

R ^c und R ^d unabhängig voneinander von den für R ¹ bis R ⁴ angegebenen Bedeutungen ausgewählt sind, und

u und v unabhängig voneinander für 0, 1 , 2 oder 3 und insbesondere für 0, 1 oder 2 steht.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Teilformeln IM bis IP:

worin

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ und R ¹⁰ die hierin angegebenen Bedeutungen aufweisen,

r für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt für 1 , 2, oder 3 und insbesondere für

2 oder 3 steht,

Y ² für O, S oder NR ^a und insbesondere für O oder S steht,

Y ⁴ für O, S oder NR ^a und insbesondere für O oder S steht,

A für Alkyl steht,

Ar für Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise Aryl und insbesondere für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht,

Het für Heteroaryl steht,

R ^c und R ^d unabhängig voneinander von den für R ¹ bis R ⁴ angegebenen Bedeutungen ausgewählt sind, und

u und v unabhängig voneinander für O, 1 , 2 oder 3 und insbesondere für 0, 1 oder 2 steht.

Bevorzugt ist R ^c ausgewählt unter A, CF ₃ , OCF ₃ , OR ^a , SA, S(O) ₂ A, S(O)A, CH ₂ CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, besonders bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, -CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , Isopropyl, Ethyl und Methyl, ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF ₃ , Methyl, Br, Cl, F, SCF ₃ , CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , n-Propyl, OCH ₃ , SCH ₃ , n-Butyl, CH ₂ CN und Het, und insbesondere ausgewählt unter Cl, Br, F, t-Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF ₃ .

Bevorzugt ist R ^d ausgewählt unter A, CF ₃ , OCF ₃ , OR ^a , SA, S(O) ₂ A, S(O)A, CH ₂ CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, besonders bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, -CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , Isopropyl, Ethyl und Methyl,

ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF ₃ , Methyl, Br, Cl, F, SCF ₃ , CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , n-Propyl, OCH ₃ , SCH ₃ , n-Butyl, CH ₂ CN und Het, und insbesondere ausgewählt unter Cl, Br, F, t-Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF ₃ .

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, das heißt Verbindungen der Formel I sowie vorzugsweise der Formel I ¹ , IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, Ii, IJ, IK und/oder IL sowie vorzugsweise der Formel IM, IN und/oder IP, welche eine oder bevorzugt mehrere der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen in sich vereinen:

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin

R ¹ A, CF ₃ , OCF ₃ , SA, SCN, CH ₂ CN, -OCOA, HaI, SCF ₃ , t-Butyl, - CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , Isopropyl, Ethyl oder Methyl bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin R ¹ und R ⁴ unabhängig voneinander entweder H bedeuten oder ausgewählt sind unter A, CF ₃ , OCF ₃ , OR ^a , SA, S(O) ₂ A, S(O)A, CH ₂ CN,

COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Cl.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin R ⁵ ausgewählt ist unter Ar, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, bevorzugt unter Aralkyl und Hetero-Aralkyl und insbesondere unter Benzyl und Phenethyl;

R ⁶ , R ⁷ unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, A, Ar und Aralkyl, bevorzugt unter H und A und insbesondere unter H, Methyl und Ethyl; und

R ⁸ ausgewählt ist unter A, Ar und Het, bevorzugt unter Ar und Het und insbesondere unter Phenyl und Pyridyl.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin

R ⁵ unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet, und R ⁸ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin R ⁶ und R ⁷ , zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional 1 , 2 oder 3 weitere Heteroatome, ausgewählt unter N, S und O, enthalten kann, und der besonders bevorzugt ausgewählt ist unter 1-Piperidyl, 4-Piperidyl, 1-Methyl-piperidin-4-yl, 1- Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-yl amin, 1-(4-(2- Hydroxyethy))-piperazyl, 4-Morpholinyl und 1-Pyrrolidinyl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat und/oder die eine oder mehrere der hierin beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen in sich vereinen.

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt unter den Verbindungen (1) bis (4):

N-(3-Benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmeth yl)-N-(3- dimethylamino-propyl)-benzamid;

N-(3-Benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmeth yl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid;

N-(2-Amino-ethyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-p hthalazin-1- ylmethyl)-benzamid;

N-(3-Amino-propyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro- phthalazin-1- ylmethyl)-benzamid; und die pharmazeutische verträglichen Derivate, Solvate, Salze und

Stereoisomere davon, einschließlich Mischungen der Formen in allen

Verhältnissen, und bevorzugt die Salze und/oder Solvate davon, und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon.

Weiterhin besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt unter den Verbindungen (5) bis (6):

Thiophen-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-(3-benzyl-7-chlo r-4-oxo-3,4- dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-amid;

N-(3-Amino-1-benzyl-propyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4 -dihydro- phthalazin-1-ylmethyl)-isobutyramid;

und die pharmazeutische verträglichen Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere davon, einschließlich Mischungen der Formen in allen Verhältnissen, und bevorzugt die Salze und/oder Solvate davon, und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Aminen, vorzugsweise tertiären Aminen, Hydroxiden, insbesondere Alkalimetall-Hydroxiden, wie KOH, oder NaOH oder insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonaten, wie Na ₂ CO ₃ und K ₂ CO ₃ . Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 180°, normalerweise zwischen 0° und 100°, besonders bevorzugt zwischen 15°C und 6O ⁰ C, ganz besonders bevorzugt zwischen 15 ⁰ C und 35°C, wie beispielsweise etwa 20 ⁰ C, etwa 25 °C oder etwa 45 Grad Celsius.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Nitrile wie Acetonitril; Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen.

Die Reduktion eines Esters zum Aldehyd oder zum Alkohol, oder die Reduktion eines Nitrils zum Aldehyd oder Amin erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann bekannt sind und in Standardwerken der organischen Chemie beschrieben sind.

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharma- zeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B.

Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen

wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,

Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und

Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I ₁ die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin,

Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl- D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC ₄ ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Cr C ₄ )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci ₀ - Ci ₈ )Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC ₄ )Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,

Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Suifosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische

Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem

Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren hersteilen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem

(einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesium- stearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,

Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten

Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine

durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche

Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropyl- methacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbau- baren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren

Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme

mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile

Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei

diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und

(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.

Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der Formel I und Arzneimitteln der Tabelle 1 kann auch mit Verbindungen der Formel VI kombiniert werden.

Tabelle 1.

Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin

Busulfan Procarbazin

Ifosfamid Altretamin

Melphalan Estramustinphosphat

Hexamethylmelamin Mechlorethamin

Thiotepa Streptozocin

Chlorambucil Temozolomid

Dacarbazin Semustin

Carmustin

Platinmittel Cisplatin Carboplatin

Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)

Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)

Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson

Tetraplatin Matthey)

Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La

Iproplatin Roche)

SM-11355 (Sumitomo)

AP-5280 (Access)

Antimetabolite Azacytidin Tomudex

Gemcitabin Trimetrexate

Capecitabin Deoxycoformycin

5-Fluoruracil Fludarabin

Floxuridin Pentostatin

2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed

6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff

6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)

Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)

Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

Idatrexate Roche)

Ethinylcytidin (Taiho )

Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

Etoposid Quinamed (ChemGenex)

Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)

Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-

Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)

Antagonisten

Retinsäurere- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) zeptor-Agonisten Johnson)

LGD-1550 (Ligand)

ImmunmodulaInterferon Dexosom-Therapie toren Oncophage (Antigenics) (Anosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Adenokarzinom-Impfstoff Technology)

(Biomira) JSF-154 (Tragen)

CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)

JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

Synch rovax-l mpfstoffe MGV (Progenics)

(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)

Immuno) p21-RAS-lmpfstoff

(GemVax)

Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon

Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon

Chlortrianisen Aminoglutethimid

Idenestrol Leuprolid

Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin

Medroxyprogesteron Bicalutamid

Testosteron Flutamid

Testosteronpropionat Octreotid

Fluoxymesteron Nilutamid

Methyltestosteron Mitotan

Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)

Megestrol 2-Methoxyöstradiol

Tamoxifen (EntreMed)

Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)

Dexamethason

Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

Mittel Theralux (Yeda)

(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin

Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)

(Pharmacyclics) Hypericin

Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)

(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)

Science) Phenoxodiol O

Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)

SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)

ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)

Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)

GW2016

(GlaxoSmithKline)

EKB-509 (Wyeth)

EKB-569 (Wyeth)

Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,

Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)

Synthelabo) Ranpimase

Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,

AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)

Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-

Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-

CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)

Ivy Medicaf) Tirapazamin

P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI

Phytopharm) International)

CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein

Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,

Nordic) Zambon)

GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-

Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)

GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-

G17DT-Immunogen Inhibitor, Active Biotech)

(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-

Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)

Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-

PI-88 (Heparanase- Antagonist,

Inhibitor, Progen) TransMolecular)

Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,

Antagonist, YM ILEX Oncology)

BioSciences) Minodronsäure

Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,

Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)

Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,

Inhibitor, Ribapharm) Eisai)

Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,

Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)

SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-

Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)

Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-

CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)

Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-

Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,

Cell Pathways) Pharmagenesis)

CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-

Cell Pathways) Oralspülung, Endo)

AG-2037 (GART-I nhibitor, Triacetyluridin (Uridin-

Pfizer) Prodrug, Wellstat)

WX-U K1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,

(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)

Inhibitor, Wilex) TransMID-107™

PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS

ProMetic LifeSciences) Biomedix)

Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-

Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)

SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-

Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)

TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches

Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)

Telik) trans-Retinsäure

PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)

Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,

Therapeutics) MAXIA)

Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-

Novartis) Förderer, ILEX Oncology)

Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-

Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)

CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-

Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)

SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-

Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)

Ceflatonin (Apoptose-

Förderer, ChemGenex)

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:

Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-

Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).

„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-d imethyl~ propanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin- düng von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α~Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat. „Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis- Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.

„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, Interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.

Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,

Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibros- pidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iro- fulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-

[diamin-platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlo rid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino- 13-desoxo-IO-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyI- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3- fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L- valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid , TDX258 und BMS188797.

Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6 H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H,12H-benzo[de]- pyrano[3',4 ^I :b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion, Lurtotecan, 7-[2- (N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'- Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9- hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylami no]ethyl]-5-[4- hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-

5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5 ,1-de]acridin- 6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxant hen-4- ylmethyljformamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-

(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2, 1 -c]chinolin-7-on und Dimesna.

Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,

Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy~4- [N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-m anno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl- L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 ,11-diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B- D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-thiosemi- carbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese- Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).

Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.

Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.

Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeichel- drüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.

Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung

a) einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I:

b) und einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel VI oder deren Säure-Additionssalze, insbesondere Hydrochloride:

worin Y' und Z jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R ⁶ und

R ⁷ jeweils unabhängig voneinander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF ₃ ,

NO ₂ oder NH ₂ bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R ⁸ und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:

ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die aus- reichen, um das Wachstum des Neoplasmas zu hemmen.

Die Kombination der Verbindungen der Formel I mit den Verbindungen der Formel VI und anderer Pentamedin-Analoga führt zu einer synergistischen Wirkung bei der Hemmung von Neoplasien. Kombinationen enthaltend die Verbindungen der Formel VI sind z.B. in WO 02058684 erwähnt.

Der Wirkungsmechanismus von Pentamidin oder seiner Derivate ist derzeit nicht eindeutig geklärt: Pentamidin oder seine Derivate hat offenbar pleiotrope Wirkungen, da es zu einer Abnahme von DNA-, RNA- und Protein- Synthese führt. Vor kurzem wurde beschrieben, dass Pentamidin ein leistungsfähiger Hemmstoff von PRL1-, -2- und 3-Phosphatasen (Pathak et al., 2002) und Tyrosinphosphatasen ist, und ihre Überexpression geht mit neoplastischen bösartigen Tumoren beim Menschen einher. Andererseits wurde beschrieben, dass Pentamidin ein Arzneimittel ist, das an die kleine DNA-Furche bindet (Puckowska et al., 2004) und das seine Wirkung über die Störung der Genexpression und/oder DNA-Synthese ausüben kann.

Experimente zeigen, dass:

- sowohl Pentamidin als auch vorzugsweise die Verbindungen der Formel I Zellen im G2/M-Zellzyklus aufhalten.

- die Kombination von Pentamidin und Verbindungen der Formel I vorzugsweise additive bis synergistische Wirkungen auf die Zeilproliferation haben.

Andere geeignete Pentamidin-Analoga umfassen Stilbamidin (G-1) und Hydroxystilbamidin (G-2) und ihre Indolanaloga (z.B. G-3):

(G-3)

Jede Amidineinheit kann unabhängig voneinander durch eine der Einheiten ersetzt werden, die vorstehend für R ⁸ und R ¹¹ definiert sind. Wie im Fall der Benzimidazole und Pentamidine, eignen sich auch Salze von Stilbamidin, Hydroxystilbamidin und ihren Indolderivaten für das erfindungsgemäße Verfahren. Bevorzugte Salze umfassen zum Beispiel Dihydrochlorid- und

Methansulfonatsalze.

Noch andere Analoga sind diejenigen, die unter eine Formel fallen, die in einem der U.S.-Patente Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der U.S.Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 bereitgestellt werden, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugname aufgenommen sind. Beispielhafte Analoga umfassen 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,3-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'-methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)-phenoxy)- propan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan, 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidinp)- phenoxy)butan, 1 ,3-Bis-(4'-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'- methoxy-4 ^! -(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxim, 2,5-Bis- [4-amidinophenyl]furan-bis-O-methylamidoxim, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan-bis-O-ethylamidoxim, 2,8-Diamidinodibenzothiophen, 2,8-Bis-(N-isopropylamidino)carbazol, 2,8-Bis-(N-hydroxyamidino)carbazol, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)dibenzothiophen, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)-5,5- dioxodibenzothiophen, 3,7-Diamidinodibenzothiophen, 3,7-Bis-(N- isopropylamidino)dibenzothiophen, 3,7-Bis-(N-hydroxyamidino)-dibenzothio- phen, 3,7-Diaminodibenzothiophen, 3,7-Dibromdibenzothiophen, 3,7- Dicyanodibenzothiophen, 2,8-Diamidinodibenzofuran, 2,8-Di-(2-imidazolinyl)- dibenzofuran, 2,8-Di-(N-isopropylamidino)dibenzofuran, 2, 8-Di-(N- hydroxylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(2-imidazolinyl)dibenzofuran, 3,7-Di- (isopropylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(A-hydroxylamidino)dibenzofuran, 2,8-Dicyanodibenzofuran, 4,4'-Dibrom-2,2'-dinitrobiphenyl, 2-Methoxy-2'-

nitiO-4,4'-dibrombiphenyl, 2-Methoxy-2'-amino-4,4'-dibrombiphenyl, 3,7- Dibromdibenzofuran, 3,7-Dicyanodibenzofuran, 2,5-Bis-(5~amidino2- benzimidazolyl)pyrrol, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6- Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin, 1-Methyl-2,5-bis-(5-amidino- 2-benzimidazolyl)pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[5-(1 ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)- 2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6-Bis-(5-amidino-2-benzimidazoyl)pyridin, 2,6-Bis- ^-(I^.δ.δ-tetrahydro^-pyrimidinyl^-benzimidazolyllpyridin, 2,5-Bis-(5- amidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2- benzimidazolyl]furan, 2,5-Bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-(4-guanylphenyl)furan, 2,5-Bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethyifuran, 2,5-Di-p-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]furan, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-p- (tolyloxy)furan, 2,5-[Bis-{4-(2-imidazolinyl)}-phenyl]-3-p-(tolyloxy)furan, 2,5- Bis-{4-[5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phenyl}fura n, 2,5-Bis-[4- (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1 H-benzimidazol-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4- (4,5,6,7-tetrahydro-1 H-1 ,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-(4-N,N- dimethylcarboxhydrazidphenyl)furan, 2,5-Bis-{4-[2-(N-2- hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(N-isopropyl- amidino)phenyl]furan, 2,5-Bis-{4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}- furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan, 2,5-Bis-[2- (imidzaolinyl)phenyl]-3,4-bis-(methoxymethyl)furan, 2,5-Bis-[4-N-(dimethyl- aminoethyl)guanyl]-phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]- phenyljfuran, 2,5-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N,N- diethylaminopropyl)-guanyl]phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]- phenyljfuran, 2,5-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran, 2,5-Bis-[4-(N-isopropylamidino)phenyl]- 3-methylfuran, Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]methan, Bis-[5-(2-imidazolyl)- 2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,2- Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2- benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-

benzimidazolyl]butan, 1 ,8-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]octan, trans-1 ,2- Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethen, 1 ,4~Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2- imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-1-methyl-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]- 2,3-diethyl-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyI]-2-methyl-1 ,3-butadien, Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyljethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis- [5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]butan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -buten, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-1-methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2- ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1 -buten, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien und 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-2-methyl-1 ,3-butadien, 2,4-Bis-(4-guanylphenyl)pyrimidin, 2,4-Bis-(4-imidazolin-2-yl)pyrimidin, 2,4-Bis-[(tetrahydropyrimidinyl-2- yl)phenyl]pyrimidin, 2-(4-[N-i-Propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i- propylguanyl]phenyl)pyrimidin, 4-(N-Cyclopentylamidino)-1 ,2- phenylendiamin, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimida- zoyl]furan, 2,5-Bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1 -methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophen, 2,6-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyridin, 2,6-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]-

pyridin, 4 _I 4 ^l -Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-1 ,2-diphenylethan, 4,4 ^l -Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-dip henylfuran, 2,5- Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,7-Bis-[2-(5-N-isopropyl- amidino)benzimidazoyl]fluor, 2,5-Bis-[4-(3-(N-morpholinopropyl)carbamoyl)- phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-N,N-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N-dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3- N-methyl-3-N-phenylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3- N,N8,N11-trimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[3- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-[(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(N- 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis[4-(N-phenoxycarbonyl)- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4-fluor)-phenoxycarbonyl)amidino- phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4- methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(1- acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan und 2,5-Bis-[4-(N-(3- fluor)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan. Verfahren zur Herstellung einer der vorstehenden Verbindungen sind in den U. S. -Patenten Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der US-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 beschrieben.

Pentamidin-Metabolite eignen sich ebenfalls in der erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombination. Pentamidin wird im Körper schnell zu mindestens sieben primären Metaboliten metabolisiert. Einige dieser Metabolite haben eine oder mehrere Wirkungen mit Pentamidin gemeinsam Pentamidin- Metabolite weisen antiproliferative Wirkung auf, wenn sie mit einem Benzimidazol oder einem Analogon davon kombiniert werden.

Sieben Pentamidin-Analoga sind nachstehend gezeigt.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Verbindungen der Formel I und Formel VI oder deren Analoga und seiner Metaboliten eignen sich zur Behandlung von Neoplasmen. Eine Kombinationstherapie kann allein oder in Verbindung mit einer anderen Therapie (z.B. Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, biologische Therapie) durchgeführt werden. Zusätzlich kann eine Person, deren Risiko, ein Neoplasma zu entwickeln, größer ist, (z.B. jemand, der genetisch prädisponiert ist, oder jemand, der zuvor ein Neoplasma hatte) eine prophylaktische Behandlung erhalten, um die Neoplasmabildung zu hemmen oder zu verzögern.

Die Kombination der Kinesin-ATPase Eg5/KSP mit den Verbindungen der Formel VI, Pentamidin, seine Analoga und /der seiner Metaboliten ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung jeder Verbindung der Kombination kann unabhängig gesteuert werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung dreimal täglich oral verabreicht werden, während die zweite Verbindung einmal pro Tag intramuskulär verabreicht werden kann. Die Verbindungen können auch zusammen formuliert werden, so dass eine Verabreichung beide Verbindungen zuführt.

Die erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombinationen können auch als Komponenten eines pharmazeutischen Pakets bereitgestellt werden. Die zwei Arzneimittel können zusammen oder getrennt und in einzelnen Dosierungsmengen formuliert werden.

Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und (VI) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 bereitgestellten.

Die folgenden Beispiele sollen dem Fachmann helfen, die vorliegende Erfindung an Hand der nachstehend konkret erläuterten Experimente sowie den Ergebnissen dieser Experimente besser zu verstehen. Die Beispiele sollen jedoch nicht die vorliegende Erfindung und den durch die Patentansprüche definierten Schutzbereich einschränken. Die in den Beispielen ausgeführten Charakteristika, Merkmale, Eigenschaften, Vorteile und/oder Verwendungszwecke der in den Beispielen genannten Verbindungen können auch auf andere, nicht in den Beispielen genannte Verbindungen, Verwendungszwecke und sonstige erfindungsgemäße

Gegenstände übertragen werden, die durch die Patentansprüche umfasst sind.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.

Massenspektrometrie (MS): El (Eletronenstoß-Ionisation) M ⁺ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) ⁺ ESI (Electrospray lonization) (M+H) ⁺ APCI-MS (atmospheric pressure chemical lonization - mass spectrometry) (M+H) ⁺

Beispiele

In einem Kolben werden 9.62 g (0.4 mol) Magnesium vorgelegt, mit einem kleinem Körnchen lod versetzt und anschließend 24.7 ml (0.4 mol) Methyljodid in 200 ml wasserfreiem Diethylether langsam zugetropft. Das Gemisch beginnt dabei rasch zu Sieden. Nach beendeter Zugabe wird noch eine weitere halbe Stunde nachgerührt. Zu der vorbereiteten Lösung wird bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 20 g (0.13 mol) 5-Chlor-2-methyl- benzonitril 1 in 120 ml wasserfreiem Diethylether langsam zugetropft und nach beendeter Zugabe über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Suspension

wird auf 2 I Eiswasser gegossen, mit 800 ml 20%-iger Schwefelsäure versetzt und anschließend 1h bei 40 ⁰ C gerührt. Die Etherphase wird abgetrennt, die wässrige Phase 5 mal mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 21.2 g (95 %) 2, gelb-braunes Öl

1) 21.2 g (0.12 mol) 2 werden zusammen mit 10.09 g (0.073 mol) Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser vorgelegt und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dann wird eine Lösung aus 77.8 g (0.49 mol) Kaliumpermanganat in 1.1 1 Wasser zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht weitergekocht. Die braune Suspension wird auf etwa 50 ⁰ C abgekühlt, über Kieselgur abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das leicht gelbe, klare Filtrat wird am Rotavapor auf die Hälfte eingeengt (ca. 600 ml) und ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.

2) Die Lösung wird auf ca. 90 ⁰ C erwärmt, mit 2N HCl neutralisiert (pH 8) und anschließend eine heiße Lösung aus 16 g (0.12 mol) Hydraziniumsulfat und 5.4 g (0.135 mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 2 h unter Rückfluss weitergerührt. Die Lösung wird am Rotavapor auf etwa die Hälfte eingeengt, dabei fällt ein Feststoff aus. Dieser wird abgesaugt und mit etwas Wasser nachgewaschen. Aus dem alkalischem Filtrat wird mit konz. HCl ein weiteres Kristallisat ausgefällt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Beide Kristallisate werden vereinigt.

Ausbeute: 7.6 g (27 %) 3, farbloser Feststoff

7.6 g (33 mmol) 3 werden in 350 ml Ethanol suspendiert und unter Rühren portionsweise mit 17.6 ml (0.33 mol) konz. Schwefelsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ca. 600 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum bei 40 ⁰ C getrocknet. Ausbeute: 8.06 g (90 %) 4, farblose Kristalle

7.58 g (29.99 mmol) 4 und 10.26 g (31.49 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 150 ml Acetonitril (ACN) vorgelegt und mit 3.74 ml (31.49 mmol) Benzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und mit jeweils ca. 20 ml ACN und Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch 1x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der

Rückstand wird mit Petrolether digeriert, abgesaugt, mit Petrolether nachgewaschen und anschließend im Vakuum bei 35 ⁰ C getrocknet. Ausbeute: 9.21 g (84 %) 5, farbloser Feststoff

2.5 g (7.29 mmol) 5 und 414 mg (10.94 mmol) Natriumborhydrid werden in 40 ml Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 405 mg (3.65 mmol) Calciumchlorid in 10 ml Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 20-25 ⁰ C gerührt, mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 1N HCl auf pH 2-3 gebracht. Die wässrige Lösug wird 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 1x mit ges. NaHCO ₃ -Lösung, 1x mit Wasser und 1x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert u. eingedampft. Ausbeute: 2.2 g (100 %) 6, farbloser Feststoff

273 mg (0.91 mmol) 6 werden in 7 ml Dichlormethan (DCM) gelöst und mit 252 μl (1.82 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend wird eine Lösung von

78 μl (1 mmol) Methansulfonylchlorid in 2.5 ml DCM zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt, 3x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (40 g Kieselgel, Eluent: Petrolether/Ethylacetat 8:2 - 7:3 in 60 min) gereinigt.

Ausbeute: 233 mg (66 %) 7, farbloser Feststoff 43 mg (15 %) 8, farbloser Feststoff

0.1 mmol 7 werden zusammen mit Kaliumcarbonat (1 Äquivalent) vorgelegt, mit einer Lösung des entsprechenden Amins (3 Äquivalente) in ACN versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung bei Ramtemperatur oder 45 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 1N NaOH auf pH 9-10 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird noch 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (4 g Kieselgel, Eluent: DCM/MeOH 7,5% + 0,1%NH ₃ ) gereinigt.

9a: Umsetzung mit N,N-Dimethylethylendiamin (R-i, R ₂ = CH ₃ , n = 2) 1 h bei 45 ⁰ C; Ausbeute: 53 %, farbloses Öl

9b: Umsetzung mit N,N-Dimethylpropylendiamin (R-i, R ₂ = CH ₃ , n = 3) 1.5 h bei Raumtemperatur; Ausbeute: 37 %, farbloses Öl

9c: Umsetzung mit N-BOC-ethylendiamin (Ri = BOC, R ₂ = H, n = 2) 1 h bei 45 ⁰ C; Ausbeute: 85 %, farbloses Öl

9d: Umsetzung mit N-BOC-propylendiamin (Ri = BOC, R ₂ = H, n = 3) 1 h bei 45 ⁰ C; Ausbeute: 72 %, farbloses Öl

0.06 mmol 9a-d werden unter Rühren in 750 μl DCM gelöst, mit Triethylamin

(1.1 Äquivalente) versetzt und Benzoylchlorid (1.1 Äquivalente) zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird bis zur vollständigen Umsetzung bei

Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt, 3x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und eingedampft.

10a: aus 9a (R ₁ , R ₂ = CH ₃ , n = 2) ; 1 h; Ausbeute: 91 %, farbloses Öl

10b: aus 9b (Ri, R ₂ = CH ₃ , n = 3); 30 min; Aufreinigung durch

Chromatographie (RP-18 Säule); Ausbeute: 61 %, farbloses Öl

10c: aus 9c (R ₁ = BOC, R ₂ = H, n = 2); 30 min; Ausbeute: 85 %, farbloses Öl

1Od: aus 9d (R ₁ = BOC, R ₂ = H, n = 3); 1 h; Ausbeute: 88 %, farbloses Öl

Die Verbindungen 10c,d werden in DCM gelöst, mit Trifluoressigsäure (30 Äquivalente) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter NaHCO ₃ -Lösung extrahiert. Die organische Phase wird 1x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (4 g Kieselgel, Eluent: DCM/MeOH 5,5% + 0,1% NH ₃ ). 11a: aus 10c (n = 2); Ausbeute: 75 %, farbloser Feststoff 11b: aus 10d (n = 3); Ausbeute: 82 %, farbloses Öl

Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen weitere erfindungsgemäße Verbindungen erhalten.

Beispielsweise werden die folgenden Verbindungen (12, 13) vorteilhaft gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata erhalten:

Die gemäß vorstehendem Reaktionsschema erhaltene Verbindung 12 kann durch HPLC-Chromatografie (Säule: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6; Gradient 5,5 min./Fluss: 2,75 ml (90:10 - 0:100 (H ₂ O + 0,01 Vol-% TFA : CH ₃ CN + 0,01 Vol-% TFA)); Wellenlänge 220 nm; Retensionszeit: 3,33 min) und durch Massenspektroskopie (ESI-MS: M + 1 = 618) charakterisiert werden.

Die gemäß vorstehendem Reaktionsschema erhaltene Verbindung 13 kann durch HPLC-Chromatografie (Säule: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6; Gradient 5,5 min./Fluss: 2,75 ml (90:10 - 0:100 (H ₂ O + 0,01 Vol-% TFA : CH ₃ CN + 0,01 Vol-% TFA)); Wellenlänge 220 nm; Retensionszeit: 1 ,93 min) und durch Massenspektroskopie (ESI-MS: M + 1 = 467) charakterisiert werden.

Die Charakterisierung der gemäß den vorstehenden Beispielen erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen kann vorzugsweise zusätzlich durch korrelierende ¹ H- und/oder ¹³ C-NMR-spektroskopische Daten belegt werden.

Beispeil A: Assay I

Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z. B. über die Eg5-ATPase Aktivität, die über eine enzymatische Regeneration des Produkts ADP zur ATP mittels Pyruvatkinase (PK) und anschließender Kopplung an eine NADH-abhängige Laktat-Dehydrogenase (LDH) Reaktion gemessen wird, erfolgen. Durch die Kopplung an die NADH- abhängige LDH kann die Reaktion über die Änderung der Extinktion bei 340 nm verfolgt werden. Die Regeneration des ATP gewährleistet gleichzeitig,

dass die Substratkonzentration konstant bleibt. Die Extinktionsänderungen pro Zeiteinheit werden graphisch analysiert und eine lineare Regression im visuell linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.

Beispiel B: Assay Il

Die Kombination aus dem Antiprotozoikum Pentamidin und den Inhibitoren der Kinesin-ATPase Eg5/KSP führt zu verstärkter hemmender Wirkungen bei Zellproliferationstests mit der Kolon-Karzinom-Zelllinie HCT116. Eg5-Inhibitoren stören die ATPase-Aktivität und hemmen den Verlauf des Zellzyklus aufgrund eines Fehlers bei der Trennung der Spindelpole.

Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen der Formel VI und/oder Arzneimitteln der Tabelle I kann in Kombinations-Assays wie folgt gezeigt werden:

10 ³ bis 10 ⁴ Zellen einer definierten Zeil-Linie (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231, etc.) werden pro Vertiefung in einer 96-weil Mikrotiterplatte ausgesät und über Nacht unter Standardbedingungen kultiviert. Für die Substanzen der zu testenden Kombination wurden 10-50 mM Stocklösungen in DMSO vorbereitet. Verdünnungsreihen (i.d.R. 3-fach Verdünnungsschritte) der einzelnen Substanzen wurden in Form einer Pipettierschemas (s. Schema unten), unter Konstanthaltung einer DMSO Endkonzentration von 0,5 % (v/v) miteinander kombiniert. Die Zellen wurden am nächsten Morgen mit den Substanzgemischen versetzt und für weitere 48 Stunden unter

Kulturbedingungen inkubiert. Am Ende der Kultivierung erfolgte eine Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wurde die Absorption bei 550 nm spektralphotometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen herangezogen werden.

Schema

Verbindunαen der Formel I

1 2 8 9 10 11 12

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:

Beispiel C: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel D: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel E: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I ₁ 9,38 g NaH ₂ PO ₄ ■ 2 H ₂ O, 28,48 g Na ₂ HPO ₄ • 12 H ₂ O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel F: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel G: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicherweise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel H: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel I: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel J: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.