La présente invention a pour objet des dérivés de 1-pipérazinylacylpipéridine substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés selon la présente invention présentent une affinité pour le récepteur p75NTR des neurotrophines.

Les neurotrophines appartiennent à une famille de protéines possédant une structure et des fonctions proches et incluant le facteur de croissance nerveuse (NGF, de l'anglais Nerve Growth Factor), le BDNF, (de l'anglais Brain Derived Neurotrophic Factor), la neurotrophine-3 (NT-3, de l'anglais Neurotrophin-3), la neurotrophine-4/5 (NT-4/5, de l'anglais Neurotrophin-4/5) et la neurotrophine 6 (NT-6, de l'anglais Neurotrophin-6). Les effets biologiques de ces protéines (survie et différenciation) s'exercent par interaction avec des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (trk-A, trk-B et trk-C) (H. THOENEN, Science, 1995,270, 593-598 ; G. R. LEWIN et Y. A. BARDE, Annu. Rev. Neurosci., 1996,19, 289-317 ; M. V. CHAO, J. Neurobiol., 1994,25, 1373-1385 ; M. BOTHWELL, Annu. Rev. Neurosci., 1995,18, 223-253 ; G. DECHANT et Y. A. BARDE, Curr. Opin. Neurobiol., 1997,7, 413-418). Toutefois de nombreux travaux montrent le rôle prépondérant du récepteur p75NTR dans l'activité des neurotrophines.

Le récepteur p75NTR, récepteur de toutes les neurotrophines, est une glycoprotéine transmembranaire de la famille du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF, de l'anglais Tumor Necrosis Factor) (W. J. FRIEDMAN et L. A. GREENE, Exp. Cell.

Res., 1999,253, 131-142 ; J. MELDOSIS et al., Trends Pharmacol. Sci., 2000,21, 242-243). Plusieurs fonctions biologiques sont attribués au récepteur p75NTR : d'une part, la modulation de l'affinité des neurotrophines pour les récepteurs trk ; d'autre part, en l'absence de trk, une induction d'un signal de mort cellulaire par apoptose qui s'effectue par homodimérisation du récepteur et activation de la voie des céramides.

L'apoptose ou mort cellulaire programmée est un mécanisme physiologique d'élimination des cellules dans de nombreux tissus. En particulier, l'apoptose joue un rôle prépondérant dans l'embryogénèse, la morphogénèse et le renouvellement cellulaire. L'apoptose est un phénomène génétiquement contrôlé qui n'intervient qu'à un stade avancé et irréversible de lésion cellulaire.

De nombreux travaux montrent que l'apoptose intervient dans plusieurs pathologies du système nerveux central comme la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et d'Huntington et les

maladies à prion. De plus, la mort neuronale par apoptose intervient également très précocement après une ischémie cérébrale et cardiaque. La mort cellulaire est également un phénomène prépondérant dans l'athérosclérose, en effet on évalue à 80% les zones de nécrose dans les lésions primaires d'athérosclérose chez l'homme (M. L.

BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6 ; H. PERLMAN, Circulation, 1997, 95, 981-987). L'apoptose est également impliquée dans les mécanismes conduisant à la mort cellulaire consécutive à une ischémie-reperfusion cardiaque (H. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000,45, 630-641).

Plusieurs travaux montrent que le signal pro-apoptotique p75NTR dépendant est observé dans différents types cellulaires dont les cellules neuronales, les oligodendrocytes, les cellules de Schwann et aussi les cellules hépatiques, cardiaques et musculaires lisses (J. M. FRADE et al., Nature, 1996, 383, 166-168 ; P.

LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996, 383, 716-719 ; M. SOILU- HANNINEN et al., J. Neurosci., 1999,19, 4828-4838 ; N. TRIM et al., Am. J. Pathol., 2000, 156, 1235-1243 ; S. Y. WANG et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 1247-1258). De plus, plusieurs expériences réalisées in vivo montrent une augmentation de l'expression de p75NTR après ischémie dans des régions du cerveau et du coeur dans lesquelles une apoptose massive est enregistrée. Ces résultats suggèrent donc que p75NTR peut jouer un rôle prépondérant dans les mécanismes conduisant à la mort neuronale par apoptose post ischémie (P. P. ROUX et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887- 6896 ; J. A. PARK et al., J. Neurosci., 2000,20, 9096-9103).

Le récepteur p75NTR est décrit comme cible cellulaire du peptide Prion (V.

DELLA-BIANCA et al., J. Biol. Chem., 2001, in Press) et du peptide P-Amyloide (S.

RABIZADEH et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91, 10703-10706) et serait ainsi impliqué dans les phénomènes d'apoptose induits par ces composés. Ces résultats supportent l'hypothèse selon laquelle p75NTR jouerait un rôle important dans la mort neuronale induite par la protéine prion infectieuse (encéphalopathie spongiforme transmissible) ou par la protéine beta Amyloide (maladie d'Alzheimer).

Des études récentes suggèrent que le récepteur p75NTR jouerait également un rôle important dans la régénération axonale via sa fonction de co-récepteur du récepteur Nogo (WONG et al., Nature Neurosci., 2002,5, 1302-1308 ; Kerracher and Winton, Neuron, 2002, 36, 345-348). En effet, plusieurs protéines associées à la myéline (myelin-associated glycoprotein, MAG, Nogo-A et oligodendrocyte myelin glycoprotein OMgp) inhibent la régénération nerveuse au niveau central lors d'un traumatisme médullaire ou crânien. Ces protéines sont localisées dans la membrane des oligodendrocytes directement adjacents à l'axone et inhibent la croissance

neuritique en se liant avec une forte affinité au récepteur Nogo localisé sur la membrane axonale. Le récepteur p75NTR est associé au récepteur Nogo et impliqué dans la signalisation des effets inhibiteurs de ces protéines de la myéline vis-à-vis de la croissance axonale. De ce fait, le récepteur p75NTR joue un rôle majeur dans la régulation de la plasticité neuronale et dans les interactions neurones-glie et représente ainsi une cible thérapeutique de choix pour promouvoir la régénération nerveuse.

Au niveau périphérique, des travaux récents montrent une augmentation de l'expression de p75NTR et des neurotrophines et une apoptose massive dans des lésions d'athérosclérose. De plus, un effet pro-angiogène et vasodilateur du NGF est également enregistré. Enfin, une nouvelle forme de p75NTR tronquée dans la partie extracellulaire a été mise en évidence ainsi que son rôle majeur dans la vasculogénèse établie (D. VON SHACK et al., Nature Neuroscience, 2001, 4, 977-978). L'ensemble de ces données récentes suggèrent que p75 NTR sous forme entière ou tronquée pourrait également jouer un rôle prépondérant dans les pathologies vasculaires.

Un certain nombre de composés sont connus pour interagir avec le système trkA/NGF/p75NTR ou pour posséder une activité de type NGF. Ainsi la demande de brevet WO 00/59893 décrit des dérivés de pyrimidines substituées qui démontrent une activité de type NGF et/ou qui augmentent l'activité du NGF sur les cellules PC 12.

Les demandes de brevet WO 00/69828 et WO 00/69829 décrivent des composés polycycliques qui inhibent la liaison du NGF au récepteur p75NTR dans des cellules qui n'expriment pas le récepteur trkA. La demande WO 94/11373 décrit des dérivés de pyridazinoquinazolone qui se lient au récepteur p75NTR des neurotrophines. La demande WO 94/22866 décrit des dérivés de pyrazoloquinazolone qui se lient au NGF de manière spécifique afin d'éviter sa fixation au récepteur p75NTR mais lui permettant d'interagir avec le récepteur trk. La demande WO 01/49684 décrit des dérivés de tétrahydropyridines substitués qui possèdent une activité vis-à-vis de la modulation du TNF-alpha.

On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de 1-pipérazinylacylpipéridine qui présentent une affinité pour le récepteur p75NTR.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle :

- n est 1 ou 2 ; - Ri représente un atome d'halogène ; un radical trifluorométhyle ; un (C1-C4) alkyle ; un (C1-C4)alcoxy ; un radical trifluorométhoxy ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; - R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe-OR5 ; un groupe -CH2OR5 ; un groupe-NR6R7 ; un groupe-NRgCORg ; un groupe -NR8CONR10R11 ; un groupe -CH2NR12R13 ; un groupe -CH2NR8CONR14R15 ; un (C1-C4) alcoxycarbonyle ; un groupe -CONR16R17 ; - ou bien R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine ; - R4 représente le groupe aromatique 1, 3-thiazol-2-yle de formule : - R5 représente un atome d'hydrogène ; un (Cl-C4) alkyle ; un (C1-C4) alkylcarbonyle ; - R6 et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; - R8 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; - R9 représente un (Cl-C4) alkyle ou un groupe -(CH2)m-NR6R7; - m est 1, 2 ou 3 ; - R10 et Rll représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-C5) alkyle ; R13 peut de plus représenter un groupe -(CH2)q-OH, un groupe - (CH2) q-S-CH3 ; ou bien R12 et R13 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; - qest2ou3 ; - R14 et R15 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; - R16 et R17 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; R17 peut de plus représenter un groupe -(CH2)q-NR6R7;

- ou bien R16 et R17 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position-4-par un (Cl-C4) alkyle.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.

Par (Cl-C4) alkyle ou respectivement (Cl-C5) alkyle on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone ou respectivement de un à cinq atomes de carbone tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle ou tert-pentyle.

Par (Cl-C4) alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.

Particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle ; - n est 1 ; - Ri est en position-3-du phényle et représente un radical trifluorométhyle, un méthyle, un méthoxy, un radical trifluorométhoxy et R2 représente un atome d'hydrogène ; ou bien R1 est en position-3-du phényle et représente un radical trifluorométhyle et R2 est en position-4-du phényle et représente un atome de chlore ; - R3 représente un hydroxy, un méthoxy, un aminométhyle, un (méthylamino) méthyle, un (diméthylamino) méthyle ; ou bien R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine ; - R4 représente un 1, 3-thiazol-2-yle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :

1- [4-hydroxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl) - 1-pipérazinyl]-1-éthanone ; - 2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1- [4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-3, 6- dihydro-1- (2H)-pyridinyl]-1-éthanone ; 1- [4- (aminométhyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3- thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone ; - 1- [4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-hydroxy-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3- thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone ; 1- [4-hydroxy-4- (3-méthoxyphényl)-l-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-l- pipérazinyl]-1-éthanone ; 1- [4-hydroxy-4- (3-méthylphényl)-l-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-l- pipérazinyl]-1-éthanone ; - 1- [4-méthoxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)- 1-pipérazinyl]-1-éthanone ; - 1- [4-hydroxy-4- [3- (trifluorométhoxy) phényl]-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2- yl) -1-pipérazinyl] -1-éthanone ; <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [4- [(diméthylamino) méthyl] -4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone ; 1- [4- [ (méthylamino) méthyl]-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyï]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle n = 1, caractérisé en ce que : al) on fait réagir un composé de formule : dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, le chlore ou le brome de préférence, étant entendu que lorsque R3 contient une fonction hydroxyle ou amine, ces fonctions peuvent être protégées, avec un composé de formule : dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) ; bl) et, après déprotection éventuelle des fonctions hydroxyle ou amine contenues dans R3, on obtient le composé de formule (I).

Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide.

Selon un autre de ses aspects la présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle n = 2, caractérisé en ce que : a2) on fait réagir un composé de formule :

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), étant entendu que lorsque R3 contient une fonction hydroxyle ou amine, ces fonctions peuvent être protégées, avec un composé de formule : dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) ; b2) et, après déprotection éventuelle des fonctions hydroxyle ou amine contenues dans R3, on obtient le composé de formule (I).

Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide.

A l'étape al) ou à l'étape a2), lorsqu'on fait réagir un composé de formule (Ha) ou (IIb) avec un composé de formule (III), la réaction s'effectue en présence d'une base choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N, N- diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium et en l'absence ou en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. La réaction s'effectue dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N, N-diméthylformamide, le toluène ou le propan-2-ol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Eventuellement, à l'étape bl) ou à l'étape b2), la déprotection des fonctions hydroxyle ou amine contenues dans R3, s'effectue selon les méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art.

Selon une variante du procédé et lorsque R3 représente un groupe-CH2NR12Rl3 dans lequel R12 et R13 représentent chacun l'hydrogène : a3) on fait réagir un composé de formule :

dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, avec un composé de formule : dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I), pour obtenir un composé de formule : b3) on réduit le groupe cyano du composé de formule (la) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 = CH2NH2.

Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide.

A l'étape a3), la réaction entre le composé de formule (IIc) ou (IId) et le composé de formule (III) s'effectue comme précédemment décrit à l'étape al) ou a2) du procédé selon l'invention.

A l'étape b3), la réduction du groupe cyano du composé de formule (la) s'effectue selon les méthodes classiques. Ainsi, par exemple, la réduction s'effectue par hydrogénation, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney ou le rhodium sur alumine, et en présence ou en l'absence d'ammoniaque, dans un solvant tel que le méthanol, le N, N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre la température ambiante et 60°C.

Selon une autre variante du procédé et lorsque R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine on déshydrate un composé de formule :

dans laquelle R1, R2, n et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), pour obtenir un composé de formule : Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide.

La déshydratation s'effectue en utilisant par exemple un mélange acide acétique/acide chlorhydrique ou un mélange acide acétique/acide sulfurique, à une température comprise entre la température ambiante et 140°C. On peut également effectuer la réaction en utilisant l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant tel que le toluène et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR12Rl3 dans lequel R12 = H et R13 = (Cl-C5) alkyle peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 =-CH2NH2 avec un halogénure de (Cl-C5) alkyle, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N, N- diméthylformamide ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Par une réaction identique on prépare les composés de formule (I) dans laquelle R12 et R13 représentent chacun un (CI-C5) alkyle semblable ou différent.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR12Rl3 dans lequel R12 = H ou (Cl-C5) alkyle et R13 = (Cl-C5) alkyle, un groupe- (CH2) q-OH ou respectivement un groupe- (CH2) q-S-CH3, peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 =-CH2- NHR12 avec le formaldéhyde ou avec un aldéhyde de formule OHC- (Cl-C4) alkyle,

OHC- (CH2) q-1-OH ou respectivement OHC-(CH2) q l-S-CH3 ou avec une cétone correspondante, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium et en présence d'un acide tel que l'acide acétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR12Rl3 dans lequel R12 et R13 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent l'aziridine peut également se préparer par cyclisation d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un groupe-CH2NH-CH2CH2- Cl, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, et en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de potassium, dans un solvant comme l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant ; le composé intermédiaire correspondant se prépare par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = -CH2NH2 avec du chloroacétaldéhyde selon la méthode précédemment décrite.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR12Rl3 dans lequel R12 et R13 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou respectivement la morpholine peut également se préparer par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 =-CH2NH2 avec un composé de formule Hal- (CH2) 3-Hal, Hal- (CH2) 4- Hal, Hal- (CH2) 5-Hal ou, respectivement, Hal-CH2CH2-O-CH2CH2-Hal, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium et en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de potassium, dans un solvant comme l'acétonitrile, l'éthylène glycol ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NRgCONR14Rls dans lequel R8 = R14 = R15 = H peut également se préparer par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 =-CH2NH2 avec du triméthylsilylisocyanate, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivie d'une hydrolyse en milieu acide.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe-CONR16Rl7 peut également se préparer par réaction d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un carboxy avec un composé de formule HNR16Rl7 selon

les méthodes classiques du couplage peptidique ; le composé intermédiaire correspondant se prépare selon les méthodes classiques par traitement acide ou basique d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un (C1-C4) alcoxycarbonyle ou par réaction d'un composé de formule (la) avec une base forte comme un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que le toluène ou l'éthylène glycol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe-NRgCORg dans lequel Rg =- (CH2) m-NR6R7 peut également se préparer par réaction d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un groupe -NRgCO (CH2) m-Hal, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, avec un excès d'un composé de formule HNR6R7, dans un solvant tel que le dichlorométhane, l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant ; le composé intermédiaire correspondant se prépare par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = - NHRg avec un composé de formule Hal-CO- (CH2) m-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N, N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.

Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe-CH2ORS dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène peut également se préparer par traitement acide ou basique d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CHLORS dans lequel R5 représente un (Cl-C4) alkylcarbonyle.

Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.

Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques.

Les composés de formule (IIa) se préparent par réaction d'un dérivé de pipéridine de formule :

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un composé de formule : dans laquelle Hal et Hal'représentent chacun indépendamment un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N, N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.

Les composés de formule (IIb) se préparent par réaction du composé de formule (IV) avec un composé de formule : dans laquelle Hal et Hal'sont tels que définis ci-dessus, dans les conditions opératoires ci-dessus mentionnées.

De même, on prépare les composés de formule (IIc) ou respectivement (IId) par réaction d'un composé de formule : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un composé de formule (V) ou respectivement (VI) selon les mêmes conditions opératoires que ci-dessus.

Les composés de formule (V) ou (VI) sont commerciaux, connus ou se préparent selon des méthodes connues.

Le composé de formule (III) se prépare selon des méthodes connues telles que celles décrites dans J. Org. Chem., 1953,18, 1484-1488, J. Med. Chem., 1978,21 (6), 536-542, Chem. Pharm. Bull., 1991,39 (9), 2288-2300, Tetrahedron Letters, 1998,39, 617-620 ou dans WO 97/28129.

Par exemple, on prépare un composé de formule (III) par réaction d'un composé de formule :

dans laquelle W représente l'hydrogène ou un groupe N-protecteur, avec un composé de formule : Hal-R4 (Vin) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode.

La réaction s'effectue en présence ou en l'absence de base, dans un solvant inerte tel que l'éthanol, le propan-2-ol, le n-butanol, l'acétonitrile ou le toluène et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la diisopropyléthylamine ou parmi les carbonates de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (VII). La réaction peut également s'effectuer sans solvant par chauffage du mélange des composés (VII) et (VIII) à des températures de l'ordre de 140°C à 180°C.

Le cas échéant, lorsque W représente un groupe N-protecteur, on l'élimine selon les méthodes classiques et on obtient les composés de formule (III) attendus.

Les composés de formule (VII) ou de formule (VU !) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues.

Les composés de formule (IV) sont commerciaux, connus ou se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP-0 474 561, EP-0 673 928 ou WO 96/23787.

Les composés de formule (IV) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'atome d'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (IV) eux-mêmes.

Particulièrement, on prépare un composé de formule (IV) dans laquelle R3 représente un groupe-OR5 dans lequel Rg = H par réaction d'un dérivé organomagnésien de formule : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, le brome de préférence, avec la l-benzyl-4-

pipéridinone, dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Les dérivés organomagnésiens de formule (IX) se préparent selon les méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art à partir des dérivés halogénés correspondants.

A partir des composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-OH on prépare les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-OR5 dans lequel Rs représente un (Cl-C4) alkyle ou respectivement un (Cl-C4) alkylcarbonyle par réaction d'alkylation ou respectivement d'acylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-OH et qui portent un groupe protecteur sur l'atome d'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de Ritter par action de l'acétonitrile, en milieu acide, pour préparer les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-NHCOCH3, selon la méthode décrite dans EP-0 474 561. Par hydrolyse en milieu acide fort, on prépare ensuite les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-NR6R7 dans lequel R6 = R7 = H. Selon les méthodes décrites dans EP- 0 673 928 ou WO 96/23787, on prépare les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-NR6R7 dans lequel R6 et/ou R7 représente un (Cl-C4) alkyle.

Les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-NRgCORg dans lequel Rg est un (Cl-C4) alkyle, ou bien R3 =-NRgCONRloRll, ou bien R3 =-CH2NR12Rl3 dans lequel R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle, ou bien R3 =-CH2NR8CONR14R15, ou bien R3 = (Cl-c4) alcoxycarbonyle, ou bien R3 =-CONR16Rl7 se préparent selon les méthodes décrites dans WO 96/23787.

Un composé de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2NR12Rl3 dans lequel R12 = R13 = H se prépare à partir d'un composé de formule (IVa) selon la méthode précédemment décrite pour un composé de formule (I).

Un composé de formule (IV) dans laquelle R3 =-NRgCORg dans lequel Rg = - (CH2) mNR6R7 se prépare selon la méthode précédemment décrite pour un composé de formule (I).

Un composé de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2NR12Rl3 dans lequel R12 = H ou (Cl-C5) alkyle et R13 = (Cl-C5) alkyle, un groupe- (CH2) q-OH ou un groupe- (CH2) q-S-CH3 se prépare selon la méthode précédemment décrite pour un composé de formule (I).

Un composé de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2NR12Rl3 dans lequel R12 = H et R13 =-CH3 peut également se préparer par réduction d'un composé

intermédiaire correspondant dans lequel R3 =-CH2NHCHO au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que l'éther ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Le composé intermédiaire correspondant se prépare par réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2NH2 avec le formiate d'éthyle, à une température comprise entre la température ambiante et 60°C.

Un composé de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2NR12Rl3 dans lequel R12 et R13 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine se prépare selon les méthodes précédemment décrites pour un composé de formule (I).

Un composé de formule (IV) dans laquelle R3 =-CONR16Rl7 dans lequel R16 = R17 = H peut aussi se préparer par réaction d'un composé de formule (IVa), protégé sur l'atome d'azote de la pipéridine, avec le peroxyde d'hydrogène, en présence d'une base forte comme un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire substitué, le chlorure de trioctylméthylammonium par exemple, dans un solvant tel que le toluène en mélange avec de l'eau, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (IVa) se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999,9, 3273-3276 et dans J. Med.

Chem., 1999,42 (23), 4778-4793.

A partir des composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2OH on prépare les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2OR5 dans lequel R5 représente un (Cl-C4) alkyle ou respectivement un (Cl-C4) alkylcarbonyle par réaction d'alkylation ou respectivement d'acylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (IV) dans laquelle R3 =-CH2ORs dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène se préparent par réduction d'un composé de formule (IV) dans laquelle R3 représente un méthoxycarbonyle selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (IV) dans laquelle R3 représente un (C1-C4) alcoxycarbonyle se préparent par réaction d'estérification d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un carboxy selon les méthodes connues de l'homme de l'art ; le composé intermédiaire correspondant se prépare par réaction d'un composé de formule (IVa) avec une base forte comme un hydroxyde de métal alcalin

tel que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que le toluène ou l'éthylène glycol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Au cours de l'une quelconque des étapes de préparation des composés de formule (I), ou des composés intermédiaires de formule (Ia), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV) il peut être nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels réactifs ou sensibles, tels que les groupes amine, hydroxyle ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, dans Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley et sons, 1991 ou dans Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag. L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la molécule concernée.

Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le groupe tert- butoxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, benzyle, benzhydrylidène ou benzyloxycarbonyle.

L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (Ia). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des composés de formule : dans laquelle : - n est 1 ou 2 ; - Ri représente un atome d'halogène ; un radical trifluorométhyle ; un (C1-C4) alkyle ; un (Cl-C4) alcoxy ; un radical trifluorométhoxy ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; - R4 représente le groupe aromatique 1, 3-thiazol-2-yle de formule :

à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.

Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N, N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine TFA : acide trifluoroacétique BOP : benzotriazol-l-yloxytris (diméthylamino) phosphoniumhexafluoro phosphate PyBOP : benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.

Les spectres de résonance magnétique du proton (RMN lH) sont enregistrés à 200 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s : singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; d. d :

doublet dédoublé ; t : triplet ; td : triplet dédoublé ; q : quadruplet ; m : massif ; mt : multiplet.

Les spectres RMN confirment les structures des composés.

Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse).

Pour les composés on vérifie que leur spectre de masse obtenus en mode Electrospray positif (ESI+) sont compatibles avec la masse molaire calculée.

Les spectres de masse des composés selon l'invention présentent, en général, comme pic de base l'ion moléculaire MH+.

PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formules (IV) et (IVa).

Préparation 1.1 Chlorhydrate de 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinol.

(IV), HC1 : R1 = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OH.

A) Chlorhydrate de 1-benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinol.

On chauffe à 30°C un mélange de 180 g de magnésium dans 2670 ml de THF, ajoute 33 ml d'une solution de 1670 g de 1-bromo-3- (trifluorométhyl) benzène dans 1330 ml de THF, puis lentement le reste de la solution de manière à atteindre puis à maintenir le reflux du THF, et laisse 2 heures à reflux sous agitation. On ajoute ensuite lentement une solution de 1000 g de 1-benzyl-4-pipéridinone dans 3200 ml de THF et chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel, en 30 minutes, sur une solution de 1870 g de chlorure d'ammonium dans 6700 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation à 20-25°C. Après décantation, on lave la phase organique par 5330 ml d'eau et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 5330 ml d'éther, ajoute lentement une solution de 210 g d'HCl gaz dans 800 ml de propan-2-ol en maintenant la température inférieure à 25°C, laisse 40 minutes sous agitation et essore les cristaux formés. On reprend les cristaux dans 2000 ml d'éther et essore à nouveau. On obtient 1080 g du produit attendu après recristallisation dans le mélange propan-2-ol/EtOH (70/30 ; v/v).

B) Chlorhydrate de 4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinol.

On hydrogène, à 50°C et sous 2 bars de pression, un mélange de 1000 g du composé obtenu à l'étape précédente et 83 g de palladium sur charbon à 10 % (50 % d'humidité) dans 2910 ml d'EtOH et 2910 ml de MeOH. On filtre le catalyseur, le lave deux fois par 660 ml de MeOH et concentre sous vide le filtrat et les jus de lavages.

On reprend le résidu dans 3320 ml d'éther et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à

TA. On essore le précipité formé, le lave par 280 ml d'éther et le sèche sous vide à 40°C. On obtient 726 g du produit attendu.

Préparation 1.2 4-Méthoxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine.

(IV) : RI = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OCH3.

A) 4-Hydroxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinecarboxylate de tert-butyle.

A une solution de 20 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 80 ml de DCM on ajoute, à TA, 17,92 g de triéthylamine puis, en goutte à goutte, une solution de 16,3 g de di-tert-butyldicarbonate dans 20 ml de DCM et laisse 18 heures sous agitation à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 5 % de KHS04, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 13 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/hexane.

B) 4-Méthoxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinecarboxylate de tert-butyle.

A une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DMF et 20 ml de THF, on ajoute, par portions et à TA, 0,277 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 40 minutes sous agitation. On ajoute ensuite 1,3 g d'iodure de méthyle et laisse 2 heures sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 2 g du produit attendu sous forme d'huile jaune.

C) 4-Méthoxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine.

On laisse 1 heure sous agitation à TA, un mélange de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente et 5 ml de TFA dans 15 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution à 5 % de Na2CO3, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,7 g du produit attendu sous forme d'huile orange.

Préparation 1.3 N, N-diméthyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridineamine.

(IV) : RI = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-N (CH3) 2.

A) 1-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinol.

On refroidit au bain de glace, une solution de 20 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 (base libre) et 11,3 ml de triéthylamine dans 200 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 11 ml de bromure de benzyle et laisse une nuit sous agitation à TA.

On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de K2C03, par une solution

saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu huileux au pentane et essore le précipité formé. On obtient 17 g du produit attendu.

B) N- [l-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] acétamide.

On refroidit au bain de glace 60 ml d'H2SO4 concentré, ajoute, en goutte à goutte et en gardant la température du milieu réactionnel inférieur à 30°C, une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 120 ml d'acétonitrile et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcanilise par ajout d'une solution de NaOH concentrée et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans du DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 9,7 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétonitrile.

C) l-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridineamine.

On chauffe à 150°C pendant une nuit un mélange de 9,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 250 ml d'une solution d'HCl concentrée et 250 ml d'eau. On concentre sous vide la moitié du mélange réactionnel, alcalinise la phase aqueuse acide résultante par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 8,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) l-Benzyl-N, N-diméthyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridineamine.

A un mélange de 8,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,5 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau et 10 ml d'acide acétique dans 250 ml de THF, on ajoute, à TA et par portions, 50 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute 200 ml de MeOH, chauffe à 70°C pendant 1 heure et concentre le mélange réactionnel sous vide. On reprend le résidu par une solution de NaOH 1N, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 8,7 g du produit attendu sous forme d'huile qui se solidifie.

E) N, N-diméthyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridineamine.

On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 8,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de formiate d'ammonium et 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous vide.

On reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 4,8 g du produit attendu.

Préparation 1.4

Chlorhydrate de 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinecarbonitrile.

(IVa), HC1 : R1 = 3-CF3 ; R2 = H.

A) 2- (2, 2-diéthoxyéthyl) -4, 4-diéthoxy-2- [3- (trifluorométhyl) phényl] butanenitrile.

On laisse 5 minutes à TA sous agitation un mélange de 30 g de 3- (trifluorométhyl) phénylacétonitrile et 14,4 g d'amidure de sodium dans 400 ml de toluène, ajoute 66 ml de bromoacétaldéhyde diéthylacétal puis chauffe à 60°C pendant 3 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 26 g du produit attendu.

B) 4-Oxo-2- (2-oxoéthyl)-2- [3- (trifluorométhyl) phényl] butanenitrile.

On laisse 1 heure sous agitation à 50°C un mélange de 23,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 90 ml d'acide formique. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise immédiatement à l'étape suivante.

C) Chlorhydrate de 1-benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarbonitrile.

On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6,25 ml de benzylamine, 48,6 g de triacétoxyborohydrure de sodium et 5 gouttes d'acide acétique dans 150 ml de DCM. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 40 ml de MeOH puis chauffe à 60°C pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 18 g du produit attendu.

D) Chlorhydrate de 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinecarbonitrile.

On hydrogène pendant 3 heures, à TA et sous pression atmosphérique, un mélange de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 30 ml de MeOH. On filtre le catalyseur sur Célite# et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,5 g du produit attendu.

On peut également préparer ce composé en suivant les trois étapes ci-après : A') Bis (2-chloroéthyl) carbamate de tert-butyle.

A un mélange de 106 g de chlorhydrate de N, N-bis- (2-chloroéthyl) amine et 130 g de di-tert-butyldicarbonate dans 1500 ml de DCM, on ajoute, en goutte à goutte, à TA et en 1 heure 30 minutes, 83 ml de triéthylamine, puis laisse une nuit sous agitation à

TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide. On obtient 150 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B') 4-Cyano-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-l-pipéridine carboxylate de tert-butyle.

A une suspension de 56 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 750 ml de DMSO et 250 ml de THF, on ajoute, en goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à TA, une solution de 120 g de 3- (trifluorométhyl) phénylacétonitrile dans 250 ml de DMSO, puis, lentement, une solution de 150 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de DMSO et chauffe à 60°C pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace/H2O, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 191 g du produit attendu qui cristallise, F = 72-73°C.

C') Chlorhydrate de 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinecarbonitrile.

On laisse 4 heures sous agitation à TA un mélange de 115 g du composé obtenu à l'étape précédente, 500 ml d'une solution d'HCl 2N dans l'éther et 150 ml de MeOH.

On essore le produit cristallisé formé et le sèche. On obtient 75 g du produit attendu, F = 259°C.

Préparation 1.5 [4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinyl] méthylcarbamate de tert-butyle.

(IV) : R1 = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CH2NH-COOC (CH3) 3.

A) [l-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthylamine.

On hydrogène pendant une nuit, à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.4, 0,15 g de Nickel de Raney et 5 ml d'ammoniaque dans 20 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,45 g du produit attendu.

B) [l-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthylcarbamate de tert- butyle.

On chauffe à 40°C un mélange de 1,45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'AcOEt, ajoute 0,9 g de di-tert-butyldicarbonate puis chauffe à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,86 g du produit attendu.

C) [4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthylcarbamate de tert-butyle.

On hydrogène pendant une nuit, à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,18 g de palladium sur charbon à

10 % dans 20 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,3 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.6 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinecarboxamide.

(IV) : RI = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CONH2.

A) 1-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarboxamide.

On chauffe pendant 48 heures à 100°C un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.4, 30 ml de toluène, 30 ml d'une solution à 30 % d'H202, 30 ml d'une solution à 30 % de NaOH et 0,5 g d'aliquat 336 (chlorure de trioctylméthylammonium). On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 2,5 g du produit attendu.

B) 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinecarboxamide.

On hydrogène pendant 48 heures, à TA et sous pression atmosphérique, un mélange de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,25 g de palladium sur charbon à 10 % dans 30 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,7 g du produit attendu.

Préparation 1.7 4- [2- (Trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinol.

(IV) : Ri = 2-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OH.

A) 1-Benzyl-4- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinol.

A un mélange de 1,52 g de magnésium dans 25 ml de THF, on ajoute, en goutte à goutte et en 20 minutes, une solution de 14,25 g de 1-bromo-2- (trifluorométhyl) benzène dans 15 ml de THF et chauffe à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement au bain de glace, on ajoute, lentement, une solution de 10 g de 1- benzyl-4-pipéridinone dans 30 ml de THF et laisse 3 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de chlorure d'ammonium dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave les phases organiques jointes à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore les solvants sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 4,5 g du produit attendu.

B) 4- [2- (Trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinol.

On hydrogène, pendant une nuit, à 35°C et sous pression atmosphérique, un mélange de 4,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous vide. On obtient 2,7 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso.

Préparation 1.8 Chlorhydrate de 4-[2-(trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarbonitrile.

(IVa), HC1 : R1= 2-CF3 ; R2 = H.

A) 4-Cyano-4- [2- (trifluorométhyl) phényl]-l-pipéridinecarboxylate de tert-butyle.

A une suspension de 9 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 125 ml de DMSO et 125 ml de THF, on ajoute, en goutte à goutte et à TA, une solution de 20 g de 2- (trifluorométhyl) phénylacétonitrile dans 50 ml de DMSO, puis, lentement, une solution de 25 g du composé obtenu à l'étape A'de la Préparation 1.4 dans 70 ml de DMSO et chauffe à 60°C pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 16 g du produit attendu.

B) Chlorhydrate de 4- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinecarbonitrile.

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 150 ml d'éther chlorhydrique 2N et 20 ml de MeOH. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 2,3 g du produit attendu.

Préparation 1.9 4- [3- (Trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarboxylate de méthyle, chlorhydrate.

(IV), HC1 : R1 = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-COOCH3.

A) Acide 1-benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarboxylique.

On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.4 et 4,25 g de KOH en pastilles dans 80 ml d'éthylène glycol. Après refroidissement à TA, on ajoute 100 ml d'eau, acidifie à pH = 6,5 par ajout d'une solution d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 3,9 g du produit attendu, F = 243°C.

B) 1-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarboxylate de méthyle, chlorhydrate.

On chauffe à 60°C pendant 3 heures un mélange de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 50 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 100 ml de MeOH et chauffe une nuit à 60°C. On concentre sous vide et obtient 4 g du produit attendu, F = 230°C.

C) 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinecarboxylate de méthyle, chlorhydrate.

On hydrogène pendant une nuit, à TA et sous pression atmosphérique, un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,4 g de palladium sur

charbon à 10 % dans 200 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 2,5 g du produit attendu.

Préparation 1.10 Acétate de [4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthyle.

(IV) : R1 = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CH2-O-CO-CH3 A) 4- [3- (Trifluorométhyl) phényl]-1, 4-pipéridinedicarboxylate de 1-(tert-butyl)-4- méthyle.

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 7 g du composé obtenu à la Préparation 1.9, 5,33 g de di-tert-butyldicarbonate et 3,5 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 9,3 g du produit attendu.

B) 4- (Hydroxyméthyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinecarboxylate de tert- butyle.

On refroidit à 0°C un mélange de 9,27 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'éther, ajoute 1 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et laisse 4 heures sous agitation à 0°C. On ajoute au mélange réactionnel une solution saturée de NH4Cl, filtre les sels minéraux, extrait le filtrat à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 5,5 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>C) 4- [ (Acétyloxy) méthyl] -4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-l-pipéridinecarboxylate de tert-butyle.

On refroidit à-70°C un mélange de 5,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute 1,1 ml de chlorure d'acétyle et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute de la glace au mélange réactionnel, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 6 g du produit attendu.

D) Acétate de [4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthyle.

On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente et 30 ml de TFA dans 50 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu par de la glace puis par une solution à 10 % de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 4,5 g du produit attendu.

Préparation 1.11 4- [4- (Trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinol.

(IV) : R1 = 4-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OH.

A) 1-Benzyl-4- [4- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinol.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.7 à partir de 1,55 g de magnésium dans 25 ml de THF, une solution de 14,25 g de 1-bromo-4- (trifluorométhyl) benzène dans 15 ml de THF et une solution de 10 g de 1-benzyl-4-pipéridinone dans 30 ml de THF. On obtient 7,3 g du produit attendu.

B) 4- [4- (Trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinol.

On hydrogène, pendant 2 heures, à 30°C et sous pression atmosphérique, un mélange de 4,8 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous vide. On obtient 2,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso.

Préparation 1.12 Chlorhydrate de 4- (4-chlorophényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

(IVa), HC1 : R1 = 4-C1 ; R2 = H.

A) 4- (4-Chlorophényl)-4-cyano-1-pipéridinecarboxylate de tert-butyle.

A une suspension de 4,4 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 300 ml de THF, on ajoute rapidement à TA 7,51 g de 4-chlorophénylacétonitrile, puis 12 g de bis (2-chloroéthyl) carbamate de tert-butyle, chauffe à 40°C pendant 28 heures puis laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium au mélange réactionnel, concentre le THF sous vide, extrait la phase aqueuse restante à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12 g du produit obtenu que l'on utilise tel quel.

B) Chlorhydrate de 4- (4-chlorophényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

On chauffe à 40-50°C pendant 3 heures un mélange de 18 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de MeOH et 20 ml d'une solution d'HCl concentrée.

On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend deux fois le résidu au MeOH et évapore chaque fois le solvant sous vide. On obtient 5,85 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone.

Préparation 1.13 4- (3-Méthylphényl)-4-pipéridinol.

(IV) : R1 = 3-CH3 ; R2 = H ; R3 =-OH- A) 1-Benzyl-4- (3-méthylphényl)-4-pipéridinol.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.7 à partir de 1,55 g de magnésium dans 25 ml de THF, une solution de 11 g de 3-bromotoluène dans 15 ml de THF et une solution de 10 g de 1-benzyl-4-

pipéridone dans 30 ml de THF. On chromatographie le produit obtenu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 14,5 g du produit attendu.

B) 4- (3-Méthylphényl)-4-pipéridinol.

On hydrogène pendant 48 heures, à 25°C et sous pression atmosphérique, un mélange de 14,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous vide. On obtient 8,9 g du produit attendu.

Préparation 1.14 4- (3-Méthoxyphényl)-4-pipéridinol.

(IV) : R1 = 3-OCH3 ; R2 = H ; R3 =-OH.

A) 1-Benzyl-4- (3-méthoxyphényl)-4-pipéridinol.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.7 à partir de 1,55 g de magnésium dans 25 ml de THF, d'une solution de 12 g de 3-bromoanisole dans 15 ml de THF et d'une solution de 10 g de 1-benzyl-4- pipéridone dans 30 ml de THF. On chromatographie le produit obtenu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (97/3 ; v/v) à (95/5 ; v/v). On obtient 13,7 g du produit attendu.

B) 4- (3-Méthoxyphényl)-4-pipéridinol.

On hydrogène pendant 48 heures, à 25°C et sous pression atmosphérique, un mélange de 13,7 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous vide. On obtient 10,8 g du produit attendu.

Préparation 1.15 Chlorhydrate de N- [4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinyl] acétamide.

(IV), HC1 : Rl = 3-CF3 ; R2 = 4-C1 ; R3 =-NHCOCH3.

A) 1-Benzyl-4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinol.

On laisse 2 jours sous agitation à TA un mélange de 15 g de 4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinol, 8,3 g de K2CO3 et 7,18 ml de bromure de benzyle dans 80 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 14,6 g du produit attendu.

B) N- [l-Benzyl-4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] acétamide.

On refroidit au bain de glace 30 ml d'H2S04 concentré, ajoute, en goutte à goutte et une température inférieure à 15°C, une solution de 7,98 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml d'acétonitrile et laisse 2 jours sous agitation à 15°C. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par ajout de NaOH en pastilles, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide pour obtenir un solide impur (7,86 g). On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (97/3 ; v/v) à (95/5 ; v/v). On obtient 4,26 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 198-199°C.

C) Chlorhydrate de N- [4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] acétamide.

On laisse 15 minutes sous agitation à TA un mélange de 3,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,05 g de K2CO3 dans 25 ml de DCM, puis refroidit au bain de glace, ajoute, en goutte à goutte, une solution de 1,2 ml de chloroformiate de 1- chloroéthyle dans 5 ml de DCM et laisse 2 heures sous agitation à 4°C. On filtre un insoluble, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu au MeOH et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu par 80 ml de MeOH, chauffe à reflux pendant 15 minutes et évapore le solvant sous vide. On obtient 2,7 g du produit attendu.

D) 4- (Acétylamino)-4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinecarboxylate de tert-butyle.

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 2,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,9 ml de DIPEA et 1,64 g de di-tert-butyldicarbonate dans 20 ml de DCM. On concentre sous vide et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 1,4 g du produit attendu.

E) Chlorhydrate de N- [4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] acétamide.

A une suspension de 1,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de dioxane, on ajoute 4 ml d'une solution d'éther chlorhydrique 2N et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel et obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 1.16 Chlorhydrate de 4- [3- (trifluorométhoxy) phényl]-4-pipéridinol.

(IV), HC1 : R1 = 3-OCF3 ; R2 = H ; R3 =-OH.

A) Chlorhydrate de 1-benzyl-4- [3- (trifluorométhoxy) phényl]-4-pipéridinol.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.7 à partir de 2 g de magnésium dans 25 ml de THF, d'une solution de

20 g de 1-bromo-3- (trifluorométhoxy) benzène dans 15 ml de THF et d'une solution de 13 g de 1-benzyl-4-pipéridone dans 30 ml de THF. On forme le chlorhydrate du produit obtenu dans une solution d'éther chlorhydrique 2N. On obtient 24,4 g du produit attendu.

B) Chlorhydrate de 4- [3- (trifluorométhoxy) phényl]-4-pipéridinol.

On laisse 4 heures sous agitation à TA un mélange de 24 g du composé obtenu à l'étape précédente, 16 g de formiate d'ammonium et 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu par une solution d'éther chlorhydrique 2N et essore le précipité formé. On obtient 6,2 g du produit attendu, F = 145-146°C.

Préparation 1.17 [ [4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridin-4-yl] méthyl] carbamate de tert-butyle méthyle ; (IV) : R1 = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CH2N (CH3) -COOC (CH3) 3 A) N, N-bis- (2-chloroéthyl) benzylamine.

On refroidit au bain de glace un mélange de 150 g de chlorhydrate de N, N-bis- (2- chloroéthyl) amine et 100 ml de bromure de benzyle dans 1000ml de DMF, puis ajoute en goutte à goutte, 120ml de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait 3 fois à l'éther, sèche les phases organiques sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On obtient 113 g du produit attendu.

B) Chlorhydrate de 1-benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarbonitrile.

A une suspension de 23, 24 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 100 ml de DMSO et 100 ml de THF, on ajoute, en goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à TA, une solution de 50 g de 3- (trifluorométhyl) phénylacétonitrile dans 150 ml de DMSO et laisse 15 minutes sous agitation. On ajoute ensuite, en 1 heure, une solution de 62,43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150ml de DMSO et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute un mélange glace/eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 1000 ml d'EtOH chaud, laisse 48 heures sous agitation à TA et essore le produit cristallisé formé. On obtient 50 g du produit attendu.

C) [1-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthylamine.

On dissout 30 g du composé obtenu à l'étape précédente dans une solution de NaOH à 10 %, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le

solvant sous vide. On reprend le produit sous forme de base libre dans 500 ml de MeOH et 30ml d'une solution d'ammoniaque à 20 %, on ajoute 3 g de nickel de Raney (g) et hydrogène pendant une nuit à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous-vide. On obtient 27 g du produit attendu.

D) [ [l-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinyl] méthyl] formamide.

On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente et 300 ml de formiate d'éthyle, puis chauffe à 60°C pendant 6 heures et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl à 10 %, lave la phase aqueuse acide à l'éther, ajoute de la glace et alcalinise par ajout d'une solution de NaOH à 10%, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (100/4 ; v/v). On obtient 20 g du produit attendu.

E) [[l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthyl] méthylamine.

A une suspension de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 400 ml d'éther, on ajoute à TA 20 g du composé obtenu à l'étape précédente puis laisse 16 heures sous agitation à TA. On ajoute ensuite successivement 3 rnl d'eau, 3 ml de NaOH à 30 % et 1 ml d'eau et laisse sous agitation. On filtre les sels minéraux sur Célite, décante le filtrat, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 18 g du produit attendu.

F) [ [l-Benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényll-4-pipéridinyl] méthyl] méthylcarbamate de tert-butyle.

On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 18 g du composé obtenu à l'étape précédente et 9,6 g de di-tert-butyldicarbonate dans 300ml de DCM. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 21g du produit attendu.

G) [4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridin-4-yl] méthyl] carbamates de tert-butyle méthyle.

On hydrogène pendant 12 heures, à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 21 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat.

On obtient 16 g du produit attendu.

Préparation 1.18 Chlorydrate de 4- (3-chlorophényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

(IVa), HCl : Rl=3-Cl ; R2 = H.

A) 4- (3-Chlorophényl)-4-cyanopipéridine-1-carboxylate de tert-butyle.

A une suspension de 15,8 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 400 ml de DMSO, on ajoute, goutte à goutte à TA, sous atmosphère inerte, une solution de 30 g de 3-chlorophénylacétonitrile dans 200 ml de THF, puis une solution de 45,5 g de bis (2-chloroéthyl) carbamate de tert-butyle dans 200 ml de DMSO et chauffe à 60°C pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM.

On obtient 33 g du produit attendu.

B) Chlorydrate de 4- (3-chlorophényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

On laisse 3 heures sous agitation à TA un mélange de 6,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 100ml d'une solution d'éther chlorhydrique 2N et 20ml de MeOH. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 4,65 g du produit attendu, F = 198°C.

Préparation 1.19 Chlorhydrate de 4- (3-méthoxyphényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

(IVa), HC1 : R1 = 3-OCH3 ; R2 = H.

A) 4- (3-Méthoxyphényl)-4-cyanopipéridine-1-carboxylate de tert-butyle.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.8 à partir de 16,3 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 400 ml de DMSO, de 30 g de 3-méthoxyphénylacétonitrile dans 150 ml de THF et de 47 g de bis (2-chloroéthyl) carbamate de tert-butyle dans 100 ml de DMSO. On obtient 54 g de produit attendu.

B) Chlorhydrate de 4- (3-méthoxyphényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 48 g du composé obtenu à l'étape précédente, 300ml d'une solution d'éther chlorhydrique 2N et 50ml de MeOH. On essore le précipité formé et obtient 30,5 g du produit attendu, F = 172°C.

Préparation 1.20 4- (Azétidin-1-ylcarbonyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine.

A) Chlorhydrate de 4- (chloroformyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine.

On chauffe à 60°C pendant 2 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape A de la préparation 1.9 et 10 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de DCM.

On concentre sous vide et obtient 1,05g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 4- (Azétidin-1-ylcarbonyl)-l-benzyl-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 1,05 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,283 g d'azétidine et 1, 15 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM. On ajoute une solution saturée de K2CO3 au mélange réactionnel, extrait au DCM, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 0,43 g du produit attendu.

C) 4- (Azétidin-1-ylcarbonyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine.

On hydrogène pendant une nuit, à 25°C et sous pression atmosphérique, un mélange de 0,43 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de palladium sur charbon à 10 % et 20 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 0,33 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

2. Préparations des composés de formule (II) Préparation 2.1 2-Chloro-1- [4- [3-(trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-1-éthanone.

(lIa) : R1 = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = H ; Hal = Cl.

On refroidit au bain de glace un mélange de 2,5 g de 4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine et 4 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,85 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse d'HCl 1N, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.2 2-Chloro-1- [4-hydroxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-1-éthanone.

(IIa) : R1 = 3-CF3 ; R2=H ; R3=-OH ; Hal = Cl.

A un mélange de 5 g du compose obtenu à la Préparation 1.1 et 10 ml de DIPEA dans 40 ml de DCM, on ajoute, goutte à goutte et à TA, 1,63 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 5,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.3

1- [4-Hydroxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-2-propèn-1-one.

(IIb) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OH.

On refroidit au bain de glace un mélange de 5 g du composé obtenu à la Préparation 1. 1 et 8 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute, en goutte à goutte, 2,07 ml de chlorure de 3-bromopropionyle et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de K2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (98,5/1, 5 ; v/v) à (97/3 ; v/v). On obtient 4,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.4 2-Chloro-1- [4-méthoxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-1-éthanone.

(IIa) : Rl = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OCH3 ; Hal = Cl.

A un mélange de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 et 1,4 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute, goutte à goutte et à TA, 0,3 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse d'HCl 1N, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.5 2-Chloro-1- [4- (diméthylamino)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-1- éthanone.

(IIa) : R1= 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-N (CH3) 2 ; Hal = Cl.

On refroidit au bain de glace un mélange de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 et 1 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,35 ml de chlorure de 2-chloroacétyle, et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de K2CO3, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide. On obtient 1,4 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.6 1- (2-Chloroacétyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarbonitrile.

(IIc) : R1= 3-CF3 ; R2 = H ; Hal = Cl.

A un mélange de 4,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 base libre et 2,7 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute, en goutte à goutte et à TA, 1,5 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute au mélange réactionnel une solution d'HCl à 10 %, décante, lave la phase organique par

une solution de NaOH à 10 %, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On obtient 3,42 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 120°C.

Préparation 2.7 [1- (2-Chloroacétyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthylcarbamate de tert-butyle.

(IIa) : R1= 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CH2NHCOOC (CH3) 3, ; Hal = Cl.

On refroidit au bain de glace un mélange de 4,95 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 et 6,8 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 1,65 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2C03, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de K2C03, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.8 1- (2-Chloroacétyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarboxamide.

(IIa) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CONH2 ; Hal = Cl.

A un mélange de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.6 et 0,37 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et 10 ml de dioxane, on ajoute, goutte à goutte et à TA, 0,21 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,82 g du produit attendu, F = 195-198°C.

Préparation 2.9 2-Chloro-1- [4-hydroxy-4- [2- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-1-éthanone.

(IIa) : Rl = 2-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OH ; Hal = Cl.

On refroidit au bain de glace un mélange de 1,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.7 et 1 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0,65 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, concentre sous vide le DCM, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.10 1-(2-Chloroacétyl)-4-[2-(trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinecarbonitrile.

(IIc) : R1 = 2-CF3 ; R2 = H ; Hal = Cl.

A un mélange de 2,1 g du composé obtenu à la Préparation 1. 8 et 2 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute, à TA, 0,6 ml de chlorure de 2- chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl à 10 %, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de K2CO3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 2,3 g du produit attendu.

Préparation 2. 11 Acétate de [1- (2-chloroacétyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthyle.

(IIa) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CH2OCOCH3 ; Hal = Cl.

On refroidit à 0°C un mélange de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 et 0,46 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute 0,27 ml de chlorure de 2- chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation à 0°C. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,9 g du produit attendu.

Préparation 2.12 2-Chloro-1- [4-hydroxy-4- [4- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl)-1-éthanone.

(IIa) : RI = 4-CF3 ; R2 = H ; R3 =-OH ; Hal = Cl.

On refroidit au bain de glace un mélange de 1,2 g du composé obtenu à la Préparation 1.11 et 1,2 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 0, 38 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide.

On obtient 1,36 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 2.13 2-Chloro-1- [4- (4-chlorophényl)-4-hydroxy-1-pipéridinyl]-1-éthanone.

(IIa) : Ri = 4-C1 ; R2 = H ; R3 =-OH ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.12 à partir de 4- (4-chlorophényl)-4-pipéridinol (commercial) et de chlorure de 2- chloroacétyle.

Préparation 2.14 1- (2-Chloroacétyl)-4- (4-chlorophényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

(IIc) : R1 =4-C1 ; R2 = H ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 1.12 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 2.15

2-Chloro-1- [4-hydroxy-4- (3-méthylphényl)-l-pipéridinyl]-l-éthanone.

(Ha) : Ri = 3-CH3 ; R2 = H ; R3 =-OH ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 1.13 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 2.16 2-Chloro-1- [4-hydroxy-4- (3-méthoxyphényl)-1-pipéridinyl]-1-éthanone.

(IIa) : Rl = 3-OCH3 ; R2 = H ; R3 =-OH ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 1.14 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 2.17 2-Chloro-1- [4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-hydroxy-1-pipéridinyl]-1- éthanone.

(IIa) : R1 = 3-CF3 ; R2 = 4-C1 ; R3 =-OH ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir de 4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinol et de chlorure de 2- chloroacétyle.

Préparation 2. 18 N- [1- (2-Chloroacétyl)-4- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] acétamide.

(IIa) : R1 = 3-CF3 ; R2 = 4-C1 ; R3 =-NHCOCH3 ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.2 à partir du composé obtenu à la Préparation 1.15 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 2.19 2-Chloro-1- [4-hydroxy-4- [3- (trifluorométhoxy) phényl]-1-pipéridinyl]-1- éthanone.

(IIa) : R1 = 3-OCF3 ; R2 = H ; R3 =-OH ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 1.16 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 2.20 [ [1- (2-chloroacétyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl] méthyl] méthyl- carbamate de tert-butyle.

(lia) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 =-CH2N (CH3) COOC (CH3) 3 ; Hal = Cl.

On refroidit à-40°C une solution de 14 g du composé obtenu à la Préparation 1.17 et 5,5 ml de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute lentement 3,1 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la

phase organique au tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 15,33 g du produit attendu.

Préparation 2.21 1- (2-chloroacétyl)-4- (3-chlorophényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

(IIc) : Rl=3-Cl ; R2 = H ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 1. 18 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 2.22 1- (2-chloroacétyl)-4- (3-méthoxyphényl)-4-pipéridinecarbonitrile.

(IIc) : R1= 3-OCH3 ; R2 = H ; Hal = Cl.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 1.19 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 2.23 4- (Azétidin-1-ylcarbonyl)-1- (2-chloroacétyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] pipéridine.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.1 à partir du composé obtenu à la Préparation 1.20 et de chlorure de 2-chloroacétyle.

Préparation 3.1 Dichlorhydrate de 1- (1, 3-thiazol-2-yl) pipérazine.

A) 4- (1, 3-Thiazol-2-yl)-1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle.

On chauffe pendant 4 jours à reflux un mélange de 5 g de 1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle, 4,4 g de 2-brom-1, 3-thiazole et 7,4 g de K2CO3 dans 50 ml d'EtOH.

On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, évapore sous vide l'EtOH, extrait la phase aqueuse résultante à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de K2CO3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 5 g du produit attendu après précipitation à froid dans le mélange DCM/hexane et essorage, F = 114-116°C.

B) Dichlorhydrate de 1- (1, 3-thiazol-2-yl) pipérazine.

On laisse 7 heures sous agitation à TA un mélange de 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente et 50 ml d'une solution d'HCl 2N dans l'éther en ayant ajouté au préalable un minimum de DCM puis de MeOH jusqu'à dissolution du mélange réactionnel. On concentre sous vide et obtient 2,35 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

EXEMPLE 1 : Composé N° 1 1- [4-Hydroxy-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-<BR> <BR> yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone.

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.2, 0,376 g du composé obtenu à la Préparation 3.1, 0,297 g d'iodure de potassium et 1,15 g de K2CO3 dans 30 ml d'acétonitrile. On ajoute une solution à 5 % de K2C03 au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DMC/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 157-158°C.

EXEMPLE 2 : Composé N° 2 Dioxalate de 2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1- [4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -3, 6-dihydro-1-(2H)-pyridinyl]-l-éthanone.

On chauffe à 100°C pendant 1 heure un mélange de 0,35 g du composé N° 1 obtenu à l'Exemple 1,3 ml d'une solution d'HCl à 35 % et 6 ml d'acide acétique. On ajoute une solution à 5 % de K2CO3 au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend 0,21 g du produit obtenu dans l'éther, ajoute 0,086 g d'acide oxalique, triture et essore le précipité formé. On obtient 0,254 g du produit attendu, F = 132-133°C.

EXEMPLE 3 : Composé N° 3 Trichlorhydrate de 1- [4- (aminométhyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1- pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone.

A) 1- [2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl] acétyl]-4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4- pipéridinecarbonitrile.

On laisse une nuit sous agitation à TA, un mélange de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 2.6, 0,44 g du composé obtenu à la Préparation 3.1, 0,58 g de K2CO3 et 0,35 g de KI dans 20 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 0,57 g du produit attendu.

B) Trichlorhydrate de 1- [4- (aminométhyl)-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1- pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone.

On hydrogène pendant une nuit, à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 0,57 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,05 g de nickel de Ranee 5 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque et 20 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v) puis par le mélange DCM/MeOH/H2O (100/5/0, 5 ; v/v/v). On reprend le résidu par une solution d'HCl 2N dans l'éther, concentre sous vide, reprend le résidu dans l'acétone et essore le précipité formé. On obtient 0,05 g du produit attendu, F > 232°C.

Spectre de masse : MH+ = 468,4.

RMN1H : 250 MHz : DMSO-d6 : 8 (ppm) : 1,8 à 2,4 : mt : 4H ; 2,9 à 4,2 : m : 14H ; 4,4 : dd : 2H ; 4,6 à 5,7 : m échangeable : H échangeables ; 7, 0 : d : 1H ; 7,3 : d : 1H ; 7,6 à 7,9 : m : 4H ; 8,0 : se : 3H échangeables.

EXEMPLE 4 : Composé N° 9 1- [4- [ (Diméthylamino) méthyl] -4- [3-(trifluorométhyl) phényl]-1-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone.

A une solution de 0,65 g du composé N° 3 dans 10 ml de THF, on ajoute 0,5 ml d'acide acétique puis, à TA, pendant 5 heures et par portions, 1 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau, 2,38 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute 50 ml de MeOH et chauffe à 80°C pendant 1

heure 30 minutes. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution à 5 % de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (92/8 ; v/v). On obtient 0,16 g du produit attendu sous forme d'huile épaisse.

RMN'H : DMSO-d6 : 8 (ppm) : 1,7 : mt : 2H ; 1,9 : s : 6H ; 2,1 : mt : 2H ; 2,4 : s : 2H ; 2,5 : m : 4H ; 2,9 : mt : 1H ; 3, 0 à 3, 5 : m : 7H ; 3, 8 : mt : 2H ; 6,8 : d : 1H ; 7, 1 : d : 1H ; 7, 5 à 7, 8 : m : 4H.

EXEMPLE 5 : Composé N° 10 1- [4- [ (Méthylamino) méthyl]-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-1-pipéndinyï]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone.

A) [ [1- [2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl] acétyl]-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4- pipéridinyl] méthyl] carbamate de tert-butyle méthyle.

On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.20, 0,23 g du composé obtenu à la Préparation 3.1, 0,184 g d'iodure de potassium et 0,3 g de K2CO3 dans 20 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 0,6 g du produit attendu.

RNW'H : DMSO-d6 : 8 (ppm) : 1,1-1, 4 : 2s : 9H ; 1,6-2, 5 : m : 7H ; 2,6-4, 15 : m : 14H ; 4,2-4, 6 : dd : 2H ; 7,0 : d : 1H ; 7,3 : d : 1H ; 7,5-7, 9 : m : 4H.

B) 1- [4- [ (Méthylamino) méthyl]-4- [3- (trifluorométhyl) phényl]-l-pipéridinyl]-2- [4- (1, 3-thiazol-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-éthanone.

A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH, on ajoute 20 ml d'une solution d'éther chlorhydrique 2N et laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 0,4 g du produit attendu.

RMN1H : DMSO-d6 + TFA : 5 (ppm) : 1,8-2, 5 : m : 4H ; 3,0-4, 1 : m : 17H ; 4,2- 4,6 : dd : 2H ; 6,9 : d : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,6-7, 8 : m : 4H.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.

Dans ce tableau : - la valeur R3 = double liaison signifie que R3, ensemble avec l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine, forme une double liaison, comme illustré dans l'Exemple 2.

- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, n-Pe et i-Pe représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle et isopentyle.

TABLEAU I Composés n RI R2 R3 R4 F°C ; Sel N° Solvant de cristallisation ; + 1 1 3-CF3 H-OH Su 157-158 DCM/éther iso N 2 1 3-CF3 H Double liaison S 132-133 ; \ dioxalate N éther 3 1 3-CF3 H-CH2NH2 SX 3 HC1 ; > 232 cétone N 468, 4 4 1 3-CF3 4-C1-OH/1 186-187 (a) jj DCM/MeOH N 489, 2

5 1 3-OCH3 H-OH S 154-155 DCM/éther iso (U) N- 6 1 3-CH3 H-OH S 147-149 \ 1 DCM/éther iso (c) _ 7 1 3-CF3 H-OMe S 169-185 ; HC1 ether (d) N- 8 1 3-OCF3 H-OH S 114-116 S] heptane/éther iso (e) _ 9 1 3-CF3 H-CH2NMe2 s N 10 1 3-CF3 H-CH2NHMe S- N Spectre RMN'H du composé N° 7 : DMSO-d6 : 8 (ppm) : 1,6 à 2,2 : 2mt : 4H ; 2,9 : s : 3H ; 2, 9 à 4, 7 : m : 14H ; 7,0 : d : 1H ; 7,3 : d : 1H ; 7, 5 à 7, 9 : m : 4H.

(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.17 et du composé de formule (III) correspondant.

(b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.16 et du composé de formule (III) correspondant.

(c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.15 et du composé de formule (III) correspondant.

(d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.4 et du composé de formule (III) correspondant.

(e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.19 et du composé de formule (III) correspondant.

Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études biochimiques.

Culture cellulaire : La souche SH-SY-5Y (neuroblastome humain) est cultivée classiquement dans un milieu de culture DMEM (de l'anglais Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, France) contenant du SVF (5%) (serum de veau foetal) (Boehringer Mannheim, Germany), du pyruvate de sodium (1 mM), de l'anti-PPLO (5 ml) (agent anti

mycoplasme : Tylocine préparée dans une solution saline normale, 6000 ug/ml), de la gentamycine (O. lmg/ml) et de la glutamine (4 mM) dans des flacons de culture recouvert de collagène (Becton Dickinson, France).

La souche mère SK-N-BE (neuroblastome humain) et le clone Bep 75 exprimant le récepteur p75NTR humain (SK-N-BE Bep 75) sont cultivés classiquement dans un milieu de culture DMEM contenant du SVF (5%), du pyruvate de sodium (1 mM), de l'anti-PPLO (5 ml), de la gentamycine (0. lmg/ml) et de la glutamin (4 mM).

Etude de la liaison du 125I NGF au récepteur P75 NTR L'étude de la liaison du 125 1 NGF (le facteur de croissance neuronale radio marqué à l'iode-125) est réalisée sur une suspension cellulaire des deux souches SH- SY-5Y et SK-N-BE Bep 75 en accord avec la méthode décrite par Weskamp (Neuron, 1991,6, 649-663). La liaison non spécifique est déterminée par la mesure de la liaison totale après une heure de pré-incubation avec les cellules à 37°C en présence de NGF non-radio marqué (1 nom). La liaison spécifique est calculée par différence entre la mesure de la liaison totale et la mesure de liaison non-spécifique. Les expériences de compétition sont réalisées en utilisant une concentration en 125I NGF de 0.3 nM. Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de la fixation de 125 1 NGF au récepteur p75NTR des composés selon l'invention sont faibles et varient de 10-6 à 10-1 lM.

Mesure de l'apoptose : Les cellules (souches de neuroblastomes humains SH-SY-5Y et SK-N-BE Bep 75) sont installées dans des boîtes de Pétri de 35 mm de diamètre (Biocoat collagen I, (105 cellules/puits) dans un milieu de culture DMEM contenant 5 % de SVF durant 24H. Le milieu de culture est ensuite éliminé, les cellules sont rincées avec du PBS (de l'anglais Dulbecco's Phosphate buffered saline) et soit du milieu frais contenant 5% de SVF soit du milieu contenant du NGF à la concentration de 10 ng/ml est ajouté en présence ou non des composés selon l'invention. Les taux d'apoptose sont mesurés 48 heures après les traitements dans le cas de la souche SH-SY-5Y et 24 heures après dans le cas de la souche SK-N-BE Bep 75 par quantification des histones cytoplasmiques associés aux fragments d'ADN (cell death detection ELISA, Boehringer Mannheim, Germany). Les taux d'apoptose sont exprimés en quantité d'oligonucléosomes/105 cellules DS. Chaque valeur correspond à la moyenne de 9 points expérimentaux répartis dans 3 expériences indépendantes. Les composés de formule (I) présentent une activité inhibitrice de l'apoptose induite par le NGF avec des CI50 qui varient de 10-6 à 10-1lM.

Ainsi la fixation des composés selon l'invention au récepteur p75NTR se traduit d'une part au niveau biochimique par l'inhibition de la dimérisation du récepteur

induit par les neurotrophines et d'autre part au niveau cellulaire par l'inhibition de l'effet proapoptotique médié par le récepteur p75NTR.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie où le récepteur p75NTR est impliqué.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).

Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utilisés, chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de différentes affections p75NTR dépendantes telles que les maladies neurodégénératives centrales et périphériques comme la démence sénile, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, le syndrôme de Down, les maladies à prion, l'amnésie, la schizophrénie ; la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques ; les affections cardiovasculaires comme les dommages cardiaques post-ischémiques, les cardiomyopathies, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie cardiaque, l'infarctus cérébral ; les neuropathies périphériques (d'origine diabétique, traumatisme ou iatrogène) ; les dommages au nerf optique et à la rétine ; les traumatismes de la moëlle épinière et les traumatismes crâniens ; l'athérosclérose ; les sténoses ; la cicatrisation ; l'alopécie.

Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des cancers comme celui du poumon, de la thyroïde, du pancréas, de la prostate, de l'intestin grêle et du colon, du sein, dans le traitement des tumeurs, des métastases et des leucémies.

Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement des douleurs chroniques neuropathiques et inflammatoires et dans le traitement des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde.

Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des fractures osseuses, dans le traitement ou la prévention des maladies osseuses comme l'ostéoporose.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.

Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou

hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention : 50, 0 mg Mannitol : 223, 75 mg Croscaramellose sodique : 6, 0 mg Amidon de mais : 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2, 25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.