本发明属于医药领域， 具体地， 涉及一种含氟的氘代 ω-二苯基脲或其盐的多 晶型物， 更具体地， 涉及 4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基）苯基]酰脲） -3-氟 -苯氧 基) -2-( Ν-Γ，Γ，Γ-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的多� ��型物。 背景技术

4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基]酰脲) -3-氟-苯氧基) -2-( Ν-Γ，Γ，Γ-三氘代甲 基 ） 吡 啶 酰 胺 （4-(4-(3-(4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenyl)ureido)3- f uorophenoxy)-2-(N- , , -trideuteromethyl)picolinamide), 结构如式 I所不。

I 式 I化合物的分子式为 C ₂₁ H ₁₂ D ₃ ClF ₄ N ₄ O ₃ ， 分子量为 485.83， 为白色至类白色 结晶性粉末； 无臭； 无味。 在二甲亚砜或二甲基甲酰胺中极易溶解， 在甲醇中略 溶， 在丙酮、 无水乙醇或冰醋酸中微溶， 在水中几乎不溶， 熔点为 224〜230°C。

式 I化合物属于抑制 raft敫酶的化合物，适用于制备治疗癌症以及� �关疾病的药 物。 但是目前用于制备相应药物的均为无定形化合 物， 尚没有开发出式 I化合物的 多晶型物。

因此， 研发式 I化合物的多晶型物的是十分必要的。 发明内容

本发明的一个目的是提供一系列 4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基]酰脲) -3-氟- 苯氧基 )-2-( Ν- Γ，Γ，Γ-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的多晶� ��物。 在本发明的第一方面中，提供了一种式 I所示化合物或其药学上可接受的盐的多 晶型物，

I

在另一优选例中， 所述药学上可接受的盐为对甲基苯磺酸盐。

在另一优选例中， 所述多晶型物为式 I所示化合物的多晶型物 I， 其中， 所述多 晶型物 I 具有 1 个或 2 个选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰： 7.224±0.2°， 和 14.507±0.2

在另一优选例中， 所述多晶型物 I还具有 1个或 2个选自下组的 X-射线粉末衍 射特征峰： 13·363±0·2 ^ο ， 17.192±0.2°, 禾卩 19·779±0·2 ^ο 。

在另一优选例中， 所述多晶型物 I具有基本如图 2a所示的 X-射线粉末衍射谱图 (X PD) 。

在另一优选例中，所述多晶型物 I的差示扫描量热法图谱在 211.8-214.1 °C有最大 峰值。

在另一优选例中， 所述多晶型物 I具有基本如图 2b所示的差示扫描量热法图谱 (DSC) 。

在另一优选例中， 所述多晶型物为式 I所示化合物的多晶型物 II， 其中， 所述多 晶型物 II 具有 1 个或多个选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰： 22.323±0.2°， 24.199±0.2°, 禾卩 24·830±0·2 ^ο 。

在另一优选例中， 所述多晶型物 II还具有 1个或多个选自下组的 X-射线粉末衍 射特征峰： 18·573±0·2 ^ο ， 21.671±0.2°, 23.507±0.2°, 和 25·166±0·2 ^ο 。

在另一优选例中，所述多晶型物 II具有基本如图 la所示的 X-射线粉末衍射谱图

(X PD) 。

在另一优选例中， 所述多晶型物 II的差示扫描量热法图谱在 196.2-198.6°C有最 大峰值。

在另一优选例中， 所述多晶型物 II具有基本如图 lb所示的差示扫描量热法图谱 (DSC) 。

在另一优选例中， 所述多晶型物为式 I所示化合物的对甲苯磺酸盐的多晶型物 III， 其中， 所述多晶型物 III具有 1个或 2个选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰： 4.476±0.2°, 禾卩 13·357±0·2 ^ο 。

在另一优选例中，所述多晶型物 III还具有 1个或多个选自下组的 X-射线粉末衍 射特征峰： 16·517±0·2 ^ο ， 18.037±0.2°, 21·786±0·2。禾卩 22·990±0·2 ^ο 。

在另一优选例中， 所述多晶型物 III具有基本如图 3a所示的 X-射线粉末衍射谱 图。

在另一优选例中， 所述多晶型物 III的差示扫描量热法图谱在 239.5-241.7°C有最 大峰值。

在另一优选例中，所述多晶型物 III具有基本如图 3b所示的差示扫描量热法图谱。 在另一优选例中， 所述式 I化合物的对甲苯磺酸盐为 1/1对甲苯磺酸盐， 其中， 式 I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为 1 : 1。

在本发明的第二方面中，提供了本发明的第一 方面所述的多晶型物的用途，用于 制备抑制磷酸激酶 (如 raf激酶)的药物组合物。

在另一优选例中， 所述的药物组合物用于治疗和预防癌症。

在本发明的第三方面中， 提供了一种药物组合物， 它包含：

(a) 本发明的第一方面所述的多晶型物； 和

(b) 药学上可接受的载体。

在本发明的第四方面中，提供了一种本发明的 第一方面所述的多晶型物的制备方 法， 它包括步骤： 将式 I所示化合物或式 I所示化合物的药学上可接受的盐在惰性溶 剂中重结晶， 从而得到本发明的第一方面所述的多晶型物。

在另一优选例中， 所述多晶型物 I的制法， 包括步骤： 将上述制得的多晶型物 II 在甲醇中重结晶， 从而得到所述多晶型物 I。

在另一优选例中， 所述多晶型物 III的制法， 包括步骤： 将上述制得的多晶型 物 I和对甲苯磺酸在惰性溶剂中重结晶， 从而得到所述多晶型物 III。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合 ，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 附图说明

图 la显示了实施例 1的多晶型物 II的 X-射线粉末衍射图。

图 lb显示了实施例 1的多晶型物 II的差示扫描量热法图。

图 lc显示了实施例 1的多晶型物 II的 NMR图。

图 2a显示了实施例 2的多晶型物 I的 X-射线粉末衍射图。 图 2b显示了实施例 2的多晶型物 I的差示扫描量热法图。

图 2c显示了实施例 2的多晶型物 I的 NMR图。

图 3a显示了实施例 3的多晶型物 III的 X-射线粉末衍射图。

图 3b显示了实施例 3的多晶型物 III的差示扫描量热法图。

图 3c显示了实施例 3的多晶型物 III的 NMR图。 具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究， 意外地发现了 4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基) 苯基]酰脲) -3-氟-苯氧基) -2-( Ν-Γ，Γ，Γ-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的多� ��多晶 型物，所述多晶型物纯度高， 且非常稳定，适合用于制备抑制磷酸激酶 (如 raft敫酶) 的药物组合物， 从而更有利于治疗癌症等疾病。 此外， 本发明的多晶型物在分装 等药品制造过程中， 不易扬起， 易收集， 不易造成浪费， 且有助于保护操作人员 的身体健康。 在此基础上， 发明人完成了本发明。 如本文所用， "式 I化合物"是指结构式如 I所示的 4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯 基]酰脲) -3-氟-苯氧基) -2-( Ν-Γ，Γ，Γ-三氘代甲基)吡啶酰胺。 多晶型物

固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存 在。 在结晶形式的情况下， 分 子定位于三维晶格格位内。 当化合物从溶液或浆液中结晶出来时， 它可以不同的 空间点阵排列结晶 （这种性质被称作"多晶型现象"） ， 形成具有不同的结晶形式 的晶体， 这各种结晶形式被称作"多晶型物"。 给定物质的不同多晶型物可在一个 或多个物理属性方面 （如溶解度和溶解速率、 真比重、 晶形、 堆积方式、 流动性 和 /或固态稳定性） 彼此不同。 结晶

可以通过操作溶液， 使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过， 从而完成生产 规模的结晶。 这可以通过多种方法来完成， 例如， 在相对高的温度下溶解化合物， 然后冷却溶液至饱和极限以下。 或者通过沸腾、 常压蒸发、 真空干燥或通过其它 的一些方法来减小液体体积。 可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶 解度 的溶剂或这样的溶剂的混合物， 来降低感兴趣化合物的溶解度。 另一种可选方法 是调节 pH 值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请 参见 Crystallization, 第 三版， J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd. , 1993, ISBN 075061 1294。

假如期望盐的形成与结晶同时发生， 如果盐在反应介质中比原料溶解度小， 那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结 晶。 同样， 在最终想要的形式比反 应物溶解度小的介质中， 合成反应的完成可使最终产物直接结晶。

结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种 接种于结晶介质中。 另外， 许 多结晶方法使用上述策略的组合。 一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解 在溶剂中， 随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂， 以使体系正好在饱和水平 之下。 此时， 可加入所需形式的晶种 (并保持晶种的完整性)， 将体系冷却以完成 结晶。

如本文所用， 术语"室温"一般指 4-30 °C， 较佳地指 20±5 °C。 本发明的多晶型物

如本文所用， 术语"本发明的多晶型物"包括式 I化合物或其盐 （如对甲苯磺 酸盐） 多晶型物， 还包括式 I化合物的不同多晶型物。

优选地， 为式 I化合物的多晶型物 I或多晶型物 II， 或式 I化合物的 1/1对甲 苯磺酸盐的多晶型物 III， 其中， 式 I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为 1 : 1。 多晶型物的鉴定和性质

本发明在制备式 I化合物的多晶型物后， 采用如下多种方式和仪器对其性质 进行了研究。

X射线粉末衍射

测定晶型的 X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。 例如使用 Rigaku D/max 2550VB/PC型号的 X射线粉末衍射仪， 以 2°每分钟的扫描速度，采用铜辐 射靶获取图谱。

本发明的式 I化合物的多晶型物， 具有特定的晶型形态， 在 X-射线粉末衍射 ( X PD ) 图中具有特定的特征峰。

(1) 多晶型物 I

所述多晶型物 I具有 1个或 2个选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰： 7.224±0.2°， 禾口 14.507±0.2 在另一优选例中， 所述多晶型物 I还具有 1个或多个选自下组的 X-射线粉末衍 射特征峰： 13·363±0·2 ^ο ， 17.192±0.2°, 禾卩 19·779±0·2 ^ο 。

在另一优选例中，所述多晶型物 I具有基本如图 2a所示的 X-射线粉末衍射谱图。 (2) 多晶型物 II

所述多晶型物 II 具有 1 个或多个选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰： 22·323±0·2 ^ο ， 24·199±0·2 ^ο ， 禾卩 24·830±0·2 ^ο 。

在另一优选例中， 所述多晶型物 II还具有 1个或多个选自下组的 X-射线粉末衍 射特征峰： 18·573±0·2 ^ο ， 21.671±0.2°, 23.507±0.2°, 和 25·166±0·2 ^ο 。

在另一优选例中，所述多晶型物 II具有基本如图 la所示的 X-射线粉末衍射谱图。

(3) 多晶型物 III

所述多晶型物 III具有 1个或 2个选自下组的 X-射线粉末衍射特征峰： 4.476±0.2°， 和 13.357±0.2

在另一优选例中，所述多晶型物 III还具有 1个或多个选自下组的 X-射线粉末衍 射特征峰： 16·517±0·2 ^ο ， 18.037±0.2°, 21·786±0·2。禾卩 22·990±0·2 ^ο 。

在另一优选例中， 所述多晶型物 III具有基本如图 3a所示的 X-射线粉末衍射谱 图。 示差扫描量热分析

又称"差示量热扫描分析" (DSC)， 是在加热过程中， 测量被测物质与参比物之 间的能量差与温度之间关系的一种技术。 DSC图谱上的峰位置、 形状和峰数目与 物质的性质有关， 故可以定性地用来鉴定物质。 本领域常用该方法来检测物质的 相变温度、 玻璃化转变温度、 反应热等多种参数。

DSC测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用 NETZSCH DSC 204 F1差 示扫描量热计， 以 10°C每分钟的升温速率， 从 25°C升温至 250°C， 获得晶型的 DSC扫描图谱。

本发明的式 I化合物的多晶型物， 在差示量热扫描分析 （DSC ) 图中具有特 定的特征峰。

(1) 多晶型物 I

所述多晶型物 I的差示扫描量热法图谱在 211.8-214.rC有最大峰值。 在另一优选例中， 所述多晶型物 I具有基本如图 2b所示的差示扫描量热法图谱 (DSC) 。

(2) 多晶型物 II

所述多晶型物 II的差示扫描量热法图谱在 196.2-198.6°C有最大峰值。

在另一优选例中， 所述多晶型物 II具有基本如图 lb所示的差示扫描量热法 图谱 （DSC ) 。

(3) 多晶型物 III

所述多晶型物 III的差示扫描量热法图谱在 239.5-241.7°C有最大峰值。

在另一优选例中，所述多晶型物 III具有基本如图 3b所示的差示扫描量热法图谱。 核磁共振

也可采用核磁共振 (NMR)来辅助确定晶型结构， 其测定方法在本领域中是已知 的。 本发明优选地采用 Bruker Avance III plus-400 MHz。

活性成分

如本文所用， 术语"活性成分"或"活性化合物"指本发明的多� �型物， 即式 I所 示的化合物的多晶型物， 当然包括其药学上可接受的盐的多晶型物。 所述药学上 可接受的盐， 例如但不限于对甲基苯磺酸盐。 药物组合物和施用方法

由于本发明的多晶型物具有优异的对磷酸激酶 (KinaseM列如 rafi敫酶的抑制活 性， 因此本发明的多晶型物以及含有本发明的多晶 型物为主要活性成分的药物组 合物可用于治疗、 预防以及缓解由对磷酸激酶 (KinaseM列如 raft敫酶介导的疾病。 根据现有技术， 本发明的多晶型物可用于治疗以下疾病： 癌症、 心血管疾病、 肥 胖病、 糖尿病等等。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的 本发明的多晶型物及药学上 可以接受的赋形剂或载体。 其中"安全有效量"指的是： 化合物 （或多晶型物） 的 量足以明显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-2000mg本发明的多晶型物 /剂， 更佳地， 含有 10-200mg本发明的多晶型物 /剂。 较佳地， 所述的"一剂"为一个胶囊或药片。

"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶 物质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在 此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成 分以及它们之间相互惨和， 而不明 显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载 体部分例子有纤维素及其衍生物 (如 羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等)、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 (如 硬脂酸、 硬脂酸镁)、 硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等)、 多 元醇 (如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等)、 乳化剂 (如吐温 ®)、 润湿剂 (如十二垸 基硫酸钠)、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无热原水等。

本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没 有特别限制， 代表性的施用方 式包括 (但并不限于)： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下)、 和局 部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在这些 固体剂型中， 活性成分与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合， 如柠檬酸钠或 磷酸二钙， 或与下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚 乙烯基吡咯垸酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡 醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二垸基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如 肠衣和其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性 成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一 部分中释放。 可采用的包埋组分的 实例是聚合物质和蜡类物质。 必要时， 活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多 种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的 乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或 酊剂。 除了活性成分外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释 剂， 如水 或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙 二醇、 1，3-丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 娇味剂和香料。

除了活性成分外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八垸醇、 聚氧 乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受 的无菌含水或无水溶液、 分散 液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液 的无菌粉末。 适宜的含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜 的混合物。

用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括 软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂 和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可 接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂， 或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明的多晶型物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给 药。

使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需 要治疗的 哺乳动物 (如人)， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量 ， 对于 60kg体重 的人而言， 日给药剂量通常为 l〜2000mg， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还应 考虑给药途径、 病人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明的主要优点有：

1. 提供了一系列新颖的 4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基）苯基]酰脲) -3-氟 -苯氧 基) -2-(Ν-Γ，Γ，Γ-三氘代甲基)吡啶酰胺或其盐的 多晶型物， 其中， 包括式 I化合物 的多晶型物 I和多晶型物 II， 以及式 I化合物的对甲基苯磺酸盐的多晶型物 III。

2. 还提供了所述多晶型物的用途， 可用于制备抑制磷酸激酶 (如 raft敫酶)的药 物组合物， 从而用于治疗癌症等疾病。 下面结合具体实施， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通 常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和 份数按重量计算。 本发明所用原料若非特别说明， 均市售可得。 实施例 1

4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基】酰脲) -3-氟-苯氧基) -2-( -1',1',1'-三氘代甲基) 吡啶酰胺的多晶型物 II

将 50g 的 4-氯 -2-吡啶甲酸甲酯溶于 250mL四氢呋喃的三口瓶中，分别加入 31g 氘代甲胺盐酸盐与 80g的无水碳酸钾， 25°C搅拌 20小时后加入 250mL水和 lOOmL甲 基叔丁基醚， 搅拌分层， 分液， 水相用 lOOmL甲基叔丁基醚萃取， 合并有机相并 干燥， 减压除去溶剂得到浅黄色 4-氯 -N-氘代甲基吡啶 -2-甲酰胺的液体 48g。

将 15g的叔丁醇钾悬浮于 50mL的 N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，在 0〜5度下缓慢 滴加的 3-氟 -4-氨基 -苯酚 （16g) 的 N，N-二甲基乙酰胺 （50mL) 溶液， 在室温下搅 拌 20分钟， 升温至 100°C并缓慢滴加 4-氯 -N-氘代甲基吡啶 -2-甲酰胺（17g) 的 N，N- 二甲基乙酰胺 （50mL) ， 滴加完毕后继续搅拌 0.5小时， 冷却至 25°C， 向反应液 中加入 500mL的乙酸乙酯稀释并搅拌 0.5小时， 过滤除去无机盐， 用 500mL的水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 向粗品中加入 lOOmL的乙醇并回流打浆 2 小时， 冷却至 25°C过滤得到褐色的 4- ( 4-氨基 -3-氟-苯氧基） -N-氘代甲基吡啶 -2- 甲酰胺固体 20g。

在 25°C下， 将 13g 的 4-氯 -3-三氟甲基苯基异氰酸酯溶于 70mL乙酸乙酯中， 并 将 14g 的 4- ( 4-氨基 -3-氟-苯氧基） -N-氘代甲基吡啶 -2-甲酰胺的 350mL乙酸乙酯 溶液缓慢滴加至上述溶液中， 25 °C搅拌 20小时， 反应完毕过滤并用 20mL的乙酸乙 酯洗涤两遍， 得到 13g的浅褐色固体。

取样经 1H NMR、 X-射线粉末衍射、 DSC等检测证明，所述固体为标题化合物。 1H NM ( DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.06-7.10(m, 1H)， 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1H)， 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1H)， 7.43(d, J = 2.4Hz, 1H)， 7.63(m, 2H), 8.14(br, 1H) 8.17(t, J = 8.8Hz, 1H)， 8.53(d, J = 5.6Hz, 1H)， 8.75(d, J = 1.6Hz, 1H)， 8.78(br, 1H)， 9.54(br, 1H).

其 X-射线粉末衍射图见图 la， 各个峰的参数如表 1所示， 差示扫描量热法图 (DSC)见图 lb， 1H NMR的图谱见 lc。

表 1

峰号 2Θ(°) 峰高 相对强度 (1%) 峰号 2Θ(°) 峰高 相对强度 (1%)

1 6.627 907 3.81 22 24.199 23808 100.00

2 9.828 31 16 13.09 23 24.830 1 1204 47.06

3 10.778 1495 6.28 24 25.166 3926 16.49

4 11.388 3255 13.67 25 26.548 1805 7.58 5 12.336 4600 19.32 26 28.327 1 1 17 4.69

6 12.938 860 3.61 27 29.173 2725 1 1.45

7 13.267 1910 8.02 28 30.004 3103 13.03

8 13.599 3263 13.71 29 31.580 1732 7.27

9 14.230 2782 1 1.69 30 31.974 940 3.95

10 14.761 2998 12.59 31 32.726 1747 7.34

1 1 15.451 3245 13.63 32 33.869 1276 5.36

12 15.969 1245 5.23 33 34.071 1255 5.27

13 17.032 1270 5.33 34 34.819 970 4.07

14 17.745 2310 9.70 35 36.795 1 1 13 4.67

15 18.573 5092 21.39 36 37.305 993 4.17

16 19.067 21 15 8.88 37 38.213 802 3.37

17 19.974 2053 8.62 38 38.845 890 3.74

18 21.671 6374 26.77 39 39.498 914 3.84

19 22.323 12716 53.41 40 40.583 1069 4.49

20 23.054 2736 1 1.49 41 42.617 813 3.41

21 23.507 5938 24.94 42 43.823 779 3.27

实施例 2

4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基】酰脲) -3-氟-苯氧基) -2- (7V-l',l',l'-三氘代甲基) 吡啶酰胺的多晶型物 I

将 500mg的实施例 1制备的多晶型物 II加入 20ml的丙酮中， 搅拌溶解澄清， 室 温下， 滴加 15ml的水， 析出固体， 搅拌 30分钟， 过滤， 得到的固体用 10ml的水洗 涤， 30°C真空干燥 16小时。 取样经 1H NMR、 X-射线粉末衍射、 DSC等检测证明， 得到标题化合物 200mg。

1H NM ( DMSO-d6, 400 MHz )： δ 7.06-7.10(m, 1H), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1H)， 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1H)， 7.43(d, J = 2.4Hz, 1H)， 7.63(m, 2H), 8.14(br, 1H)， 8.17(t, J = 8.8Hz, 1H)， 8.53(d, J = 5.6Hz, 1H)， 8.75(d, J = 1.6Hz, 1H)， 8.78(br, 1H)， 9.54(br, 1H).

其 X-射线粉末衍射图见图 2a， 各个峰的参数如表 2所示， 差示扫描量热法图 (DSC)见图 2b， 1H NMR的图谱见 2c。

表 2

实施例 3

4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基】酰脲) -3-氟-苯氧基) -2-(Ν-1',1',1'-三氘代甲基) 吡啶酰胺 1/1对甲苯磺酸盐的多晶型物 III

将实施例 2制得的多晶型物 I ( 10g)悬浮于 150mL的乙醇中， 加入 1.4g的对甲苯 磺酸一水合物， 升温至 80°C至澄清， 过滤， 将滤液加热回流至澄清， 加入 3.4g对 甲苯磺酸一水合物的 10mL乙醇溶液， 恒温搅拌 30min， 自然降温至 25 °C， 过滤得 到 12g的标题化合物。 取样检测 1H NMR、 X-射线粉末衍射、 DSC：。

由核磁数据可知， 式 I化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为 1 : 1。

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"(HI 'jq)S I '(HI 's)e9"6 '(HI 'ΖΗ8 = 'Ρ)90·6 '(HI 'S)88"8 '(HI 'zH9"S =Γ 'Ρ)19"8 XHZ '∞)ΐΓ8-ΐΓ8 '(H ^L^L-WL HZ 8 =f ⁱ V)li'L HZ 8 =f ⁱ V)ii'L XiiZ ^OVL-ZZL '(He '^)£VL-60'L '(He 's)o -¾： ( ^Z HW OOt '9P-OSWa)¾WNH!

£1

£t£SLO/£lOZSLJ/∑Jd 99699l/CT0Z OAV 24 24.907 1786 5.56 50 41.875 1844 5.74

25 25.597 1690 5.26 51 44.363 1403 4.37

26 26.087 1486 4.62 实施例 4 4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基】酰脲) -3-氟-苯氧基) -2-(Ν-1',1',1'- 三氘代甲基)吡啶酰胺的多晶型物 I的稳定性

在经过 1-6个月的加速试验 （试验条件 40°C、 75% H) 后， 结果表明： 多晶 型物 I的晶型十分稳定； 且相比较新制备的 （0月） 多晶型物 I而言， 多晶型物 I中杂 质含量变化小于 15 %。 实施例 5 药物组合物

4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基]酰脲) -3-氟-苯氧基) -2-(Ν-Γ，Γ，Γ-三氘代甲基) 吡啶酰胺的多晶型物 1(实施例 2) 20g

淀粉 140g

微晶纤维素 60g

按常规方法， 将上述物质混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 1000颗胶囊。 可见， 本发明所述的多种多晶型物均非常稳定， 非常适合用于药物组合物。 且本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中 ， 不易扬起， 易收集， 不易造成浪 费， 且有助于保护操作人员的身体健康。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改 ， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。