本发明涉及丙烯 S史化合物， 具体涉及多酚丙烯 S史衍生物及其在药物中的 应用。

背景技术

苯基丙烯酸（肉桂酸）衍生物常以植物的天然 成分广泛分布在自然界中， 普遍都具有一定的生理活性。 在自然界中存在的， 为人们所已知的多酚肉桂 酸有如咖啡酸【（E) -3- (3， 4-二羟基苯基）丙烯酸】， 它存在于许多水果， 蔬菜 以及咖啡中， 在体外和体内都是一个有效的抗氧化剂 [1] ,皮下注射或口服咖 啡酸和它的衍生物咖啡酸苯乙酯能有效的抑制 肿瘤的生长和癌细胞的转移， 这种功效是通过抑制酶 MMP-9的活性而实现的 [2]。 人们还发现咖啡酸苯乙酯 有抗有丝分裂， 抗炎和免疫调节等生理活性 [3]。 咖啡酸、 咖啡酸苯乙酯等存 在于自然界的多酚类肉桂酸衍生物， 其两个酚羟基多处于苯环上的 3和 4位， 或者 2 , 4位， 艮少有处于 3 , 5位的衍生物。 仅在 Ipomoea asar ifol ia植物 的花中提取出了 反式 -3- (3， 5-二羟基苯基) -2-丙烯酸 [4] , 但是没有有关生 理活性的文献报道。

1， 2-二苯乙烯的衍生物大量存在于自然界的植物� ��微生物中， 其中多酚类

( Pinosylvin 3, 5-二羟基苯乙烯【5- (2 -苯基乙烯基） _1， 3-苯二酚】具有抗 真菌的活性， 是 树等针叶植物抗真菌的武器 [5]。 近几年的研究发现银^素 还有预防白血病和癌症的活性 [6]。 银松素的各种衍生物也具有各种生理活 性， 例如银松素的衍生物可以抑制前列腺素 E2 的产生 [7]。 与银松素结构很 相似的化合物还有白藜芦醇 [Resvera trol , 5- [2- (4-羟基苯基）乙烯基 ] -1， 3- 苯二酚】， 白藜芦醇最初被发现存在于红葡萄酒中 [8] , 它是人们研究的最为 深入的一个二苯乙烯的衍生物， 其各种生理活性不断地被人们所发现， 研究 和利用。 它可以降低心血管系统的发病率 [9] , 可以延长生命 [ 10] , 预防肿瘤 的形成 [11 ] , 抗氧化 [12]、 抗炎症 [1 3]。 除此之外， 白藜芦醇作为皮肤用药， 可以用于治疗湿疹、牛皮癣和粉刺 [14]。另一个 1， 2-二苯乙烯的衍生物： 5- (2- 苯基乙烯基） -2-异丙基 -1， 3-苯二酚从发光杆菌（ Photorhabdus )中分离出来， 除了具有明显的抗菌活性外， 还具有良好的治疗炎症、 牛皮癣和湿疹的活性 [15]。 上述三个 1， 2-二苯乙烯的衍生物具有一个共同的特点， 就是在一个苯 环上的两个酚羟基都是处于 1 , 3位， 这样一个特殊的分子结构布局可能在分 子生理活性方面起着重要的作用。 而这种布局和前面提到的多酚的肉桂酸衍 生物分子中， 酚羟基的 3 , 5位布局是一致的。

湿疹是一种皮肤炎症， 表现为红肿、 瘙痒、 皮疹， 常伴有溢出物、 疤痕 和皮肤损伤。 湿疹的病因与家庭遗传性过敏史有关， 在很多情况下湿疹的发 病又是环境因素的诱发的。 有研究证明遗传性过敏和染色体之间是有 4艮显著 的关联。 针对这种疾病还没有一个特别有效的药物。 目前对这一疾病的治疗 方法， 不管是外用药还是系统用药都有很明显的副作 用。 常用的外用药有激 素类药， 这类药会引起皮肤的萎缩和去色素化， 还会导致因系统吸收而导致 的副作用。 外用或者系统使用免疫抑制剂， 例如环孢菌素， FK - 506 或者其 他类似药物都会引发严重的副作用。 紫外光照射也是一种治疗湿疹的方法， 但是紫外光的照射有 ^ ]发皮肤癌的可能。

牛皮癣通常也表现为炎性疾病， 皮肤过度增生， 出现鱼鳞样结痂， 所以 又称为鱼鳞病。 患有这种疾病的人占总人口的 3 %左右。 牛皮癣的病因并不完 全清楚， 通常认为它与角化细胞功能的非正常化有关， 也与炎症或者免疫系 统的紊乱有关。 牛皮癣还存在不同的类型， 严重程度以及发病的部位也会有 所区别。 牛皮癣的治疗也有外用和系统治疗两种方法， 但是， 不管那种方法 有显著的副作用。 常用的外用药有煤焦油， 维生素 D3 , 维生素 A和激素类药 物， 但是这些治疗方法都不很理想， 而且都有很明显的副作用。 作为系统用 药的的药物有曱氨蝶呤、 环孢菌素以及其他免疫抑制剂， 还有钯、 红钌以及 抗增生药物， 所有的这些药物都有着不可忽视的毒副作用。

发明内容

本发明是借鉴了多酚肉桂酸和多酚二苯乙烯的 结构特性和生理活性等特 点， 提供一类新的多酚丙烯酸衍生物（多酚肉桂酸 衍生物）， 同时， 还提供这 类新化合物的制备方法和在药物中的应用， 这类新化合物有很显著的抗湿疹、 抗牛皮癣、 抗过敏和抗瘙痒活性。

本发明所述的通式 I化合物及其药学上可以接受的盐：

I

其巾：

选自 a) H, b )烷基、 烯基、 炔基、 环烷基或芳烷基， c)卤素;

R ₂ 和 R ₃ 各自独立选自于下面的基团：

a) H, b)烷基、 环烷基或芳烷基， c)酰基；

X选自于下面基团：

a) R ₆ , b) 0R ₇ , c) NR ₈ R ₉ ;

R ₆ 、 R ₇ 、 1 ₈ 和1 ₉ 独立选自下面的基团： a) H, b)烷基、 环烷基或芳烷基； c)芳基。

本发明所述的通式 I化合物具有双键结构的反式和顺式构型 Z或 E式的 异构体， 本发明包括化合物的全部的异构体；

优选的化合物为其中 R ₂ 和 R ₃ 为氢、 曱基和乙酰基的化合物。 特别优选的化 合物为其中 为氢和烷基。

优选的化合物实例为下面的化合物：

3- (3, 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酸；

3- (3, 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酸曱酯；

苄基-3- (3， 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酰胺；

3- (3, 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酸 - 2-苯乙基酯。

本发明的所述的通式 I 化合物可以形成盐， 包括在药学上可以接受的有 机或无机 S史碱形成的盐。

本发明所述的通式 I 化合物的制备方法， 通过下面的合成路线图所描述 的方

上述合成路线中每一步化学反应的反应条件如 下: a) 溶剂： 丙酮； 试剂： 石克酸二曱酯， 碳酸钾； 反应条件： 加热回流 24 小时,

b) 溶剂： 硝基曱烷； 试剂： 三氯化铝， 卤代烷； 反应条件： 60°C, 24小 c) 溶剂： 无水乙醚； 试剂： 四氢铝锂； 反应条件： 0°C, 2小时。

d) 溶剂： 二氯曱烷； 试剂： 吡啶铬酐盐酸盐； 反应条件： 常温， 2小时。 e) 溶剂： 吡啶； 试剂： 丙二酸； 反应条件： 70°C, 7小时。

f) 溶剂： 试剂： 亚硫酰氯， 第一步酰氯化完成后加入醇或者胺得到所要 产物。

g) 溶剂： 二氯曱烷； 试剂： 三溴化硼； 反应条件： 0°C, 24小时。

在这个路线图中所使用的方法都是有机化学反 应中的经典方法， 一个有 经验的技术人员可以按照合成路线途中所描述 的方法合成通式 I化合物。

本发明所述的通式 I 的化合物作为治疗湿疹、 牛皮癣、 过敏、 瘙痒和发 炎等与免疫、 自身免疫以及增生有关的疾病的药物或其组合 。

本发明所述的通式 I 化合物可用于包括特定的免疫、 自身免疫和炎症性 本发明的化合物的应用于包括治疗 （包括改善、 降低、 消除或治愈病源 或症状）和 /或预防（包括实质上的或完全限制、 预防或避免）与上述活性有 关的病症的药物。 这样的应用通过以下的例子说明， 但是不局限于治疗和 /或 预防以下范围的病症。

例如： 移植排斥； 器官移植期间心肌梗塞； 中风或其他原因引起的缺血 性或再灌注损伤的保护作用； 移植耐受诱导； 关节炎； 炎症性肠病； 接触性 过敏反应； 延迟性过敏反应； 牛皮癣； 湿疹； 接触性皮炎； 结膜炎； 过敏性 疾病例如呼吸性过敏（哮喘， 枯草热， 过敏性鼻炎）或皮肤过敏症； 急性炎 性反应 （例如急性呼吸困难综合症和局部缺血 /再灌注损伤）； 皮肌炎； 局限 性秃头； 慢性光化性皮炎； 系统性硬化； 再狭窄； 外科粘连； 镇定； 肺结核 和慢性炎症性肺病 （例如， 哮喘， 肺尘埃沉着病， 慢性阻塞性肺病等）。

本发明还提供所述的通式 I 化合物用于治疗和预防上述的病症， 例如特 应性的病症的药物。

本发明还提供所述的通式 I 化合物与其他治疗剂结合的应用。 可将为本 领域技术人员所知的其他治疗剂 ,例如环孢菌素 A,维生素 A,维生素 D3 , FK506 和雷帕霉素等与本发明的化合物一起在本发明 中使用。 在使用本发明时， 这 样的其他治疗剂可能在本发明化合物给药之前 ， 或给药的同时， 或在给药之 后使用， 也可以与本发明化合物一起做成组合制剂使用 。

本发明还提供包括至少一种能够以有效治疗上 述病症的通式 I 化合物和 一种药学上可以接受的载体或稀释剂的药物组 合物。 过使用常规的固体或液体载体或稀释剂， 以及一类适合于所需要的给药方式 的药物添加剂 （例如， 赋形剂， 粘合剂， 防腐剂， 稳定剂， 调味剂等等）根 据药物制剂领域众所周知的工艺加以配制。

含有本发明的化合物的药物组合可以为以适合 于全身性， 口服和 /或局部 使用的形式。 例如， 药物组合物可能为一 "无菌注射水溶液" 或 "油脂性乳 化液" 的形式， 该注射液或乳化液可根据已知的技术使用适宜 的药学上可以 接受的分散剂和 /或表面活性剂配制。 在可以使用的可接受的赋形剂和溶液中 可以是水， 格林溶液和等渗氯化钠溶液。

对与直肠给药的药物也可以将通式 I 的化合物以 "栓剂" 的形式配制。 这些组合物可以通过将药物与一种适宜的无刺 激的赋形剂混合制备， 该赋形 剂在常规温度下为固体， 但在直肠温度下为液体， 因此在直肠中融化译放出 药物， 这样的材料为可可脂和聚乙二醇。

对于口服的制剂可为片剂， 锭剂， 糖锭， 水溶液或油溶液， 可分散性粉 剂或粒剂， 乳剂， 硬的或软的胶嚢， 或糖浆剂。 口服用途的组合物可以根据 任何本领域已知的制备药物组合物的方法制备 。 片剂中含有活性组分与适合 与制造片剂的无毒药学上可以接受的赋形剂的 混合物， 这些赋形剂可以是例 如惰性稀释剂， 如碳酸钙， 碳酸钠， 乳糖， 磷酸钙或磷酸钠； 造粒和崩解剂， 如玉米淀粉或海藻酸； 粘合剂， 如淀粉， 凝胶或阿拉伯胶； 以及润滑剂， 如 硬脂酸镁， 硬脂酸或滑石粉。

本发明的药物组合物还可以是水包油的乳化剂 形式。 油相可以是一种植 物油， 例如橄榄油或花生油， 或一种矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。 适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂， 例如大豆， 卵磷脂， 和来源与脂肪酸 和己糖醇酸酐的酯或偏酯。 这些制剂还可能含有緩释剂， 防腐剂， 调味剂和 着色剂。

对于局部使用， 可以使用含式 I 化合物的乳膏， 油膏， 凝胶物， 溶液或 悬浮液等等。 这样的局部用药制剂的制备已经是药物制剂领 域中非常成熟的 技术。 对于局部用药， 这些化合物也可以做成粉剂或喷雾剂。

计量水平在每天约 0. 01-200 毫克 /千克体重， 可有效用于治疗上述指明 的病症， 或者每个患者可以每天约 0. 5毫克至约 10克的计量给药。 对与特殊 的病人的特定计量水平将取决于许多因素， 包括年龄， 健康状况， 性别， 饮 食， 给药时间， 给药途径， 排泄速度， 药物组合和受到治疗的特定疾病及严 重程度。 具体实施方式 所述的通式 I 化合物的制备方法， 通过下面的合成路线图所描述的方法 来合成：

上述合成路线中每一步化学反应的反应条件如 下：

a) 溶剂： 丙酮； 试剂： 石克酸二曱酯， 碳酸钾； 反应条件： 加热回流 24 小时。

b) 溶剂： 硝基曱烷； 试剂： 三氯化铝， 卤代烷； 反应条件： 60°C , 24小 时。

c) 溶剂： 无水乙醚； 试剂： 四氢铝锂； 反应条件： 0°C, 2小时。

d) 溶剂： 二氯曱烷； 试剂： 吡啶铬酐盐酸盐； 反应条件： 常温， 2小时。 e) 溶剂： 吡啶； 试剂： 丙二酸； 反应条件： 70°C , 7小时。

f) 溶剂： 试剂： 亚硫酰氯， 第一步酰氯化完成后加入醇或者胺得到所要 产物。 g) 溶剂： 二氯曱烷； 试剂： 三溴化硼； 反应条件： 0°C, 24小时.

合成实施例 1: 3， 5-二曱氧基苯曱酸曱酯

在 300毫升丙酮中加入浓度为 0.1摩尔的 3， 5-二羟基苯曱酸 15.4克、浓 度为 0.3摩尔的硫酸二曱酯 38克和浓度为 0.5摩尔的碳酸钾 70克， 所形成 的体系在良好搅拌条件下加热回流 15小时。 停止加热后过滤除去固体， 滤液 减压蒸馏除去丙酮， 残留物用 1: 6的乙酸乙酯： 石油醚结晶， 得到产物 3， 5- 二曱氧基苯曱酸曱酯 18 克， 产率 94 %。 1HNMR ( CDC13, pm ) 54.2 ( s, 6H ) , 4.6 (s, 3H) , 6. 3 ", 1H, J=2.2Hz ) , 1. 2 (d, 2H, J=2.2Hz) ₀ MS: 197 (M+l )。

合成实施例 2: 3， 5-二曱氧基 _4-异丙基苯曱酸曱酯

向溶解有浓度为 0.1摩尔的 3， 5-二曱氧基苯曱酸曱酯 20克和浓度为 0.11 摩尔的二溴丙烷 14克的硝基曱烷溶液中加入无水三氯化铝 20克， 所形成的 溶液在 80°C加热搅拌 24小时， 减压蒸出溶剂， 残留物溶解在 500毫升乙酸乙 酯中， 用 500毫升水洗涤 3次， 有机溶液用无水硫酸钠干燥后， 减压蒸出溶 剂， 残留物用硅胶柱色谱纯化产物， 洗脱液 1: 10 的乙酸乙酯： 石油醚， 得 到 3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯曱酸曱酯 17克， 产率： 65%。 1画 R (CDC13, ppm) δΐ.61 ( d, 6H, J = 7.1Hz ), 3.66 ( hept, 1H, J = 7.1Hz ), 3.88 ( s, 6H), 3.94 ( s, 3H), 7.25 ( s, 2H )。 MS: 239 (M+l)。

合成实施例 3: 3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苄醇

在 500毫升无水乙醚中悬浮四氢铝锂 2.26克（ 0.07摩尔），在 0°C, 有良 好搅拌的条件下， 向这个悬浮液中滴加 3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯曱酸曱酯 24克 （0.1摩尔）在 100毫升乙醚中的溶液。 滴加完后^^应体系自然升温 到室温， 继续搅拌 30分钟后加入 5毫升饱和食盐水淬灭过剩的四氢铝锂。 滤 除固体后， 减压蒸出溶剂， 残留物在曱醇-水（8: 2)体系中重结晶， 得到 3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苄醇 18克, 产率： 86%。 1HNMR (CDC13, m ) δΐ.33 (d, 6H, J=7.1Hz ) ， 3.65 (hept, 1H, J=7.1Hz), 3.86 (s, 6H) , 4.70(s, 1H), 6.62 (s， 2H) , MS: 211 (M+l)。

合成实施例 4: 3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯曱醛

向悬浮有吡啶铬酐 43克（0.2摩尔） 的二氯曱烷 200毫升的体系中加入 3, 5-二曱氧基 -4-异丙基苄醇 21克（ 0.1摩尔）在 50毫升二氯曱烷中的溶液， 形成的反应体系搅拌 1 小时后， 加入 600毫升乙醚， 然后让反应溶液通过硅 酸镁柱子， 得到淡黄色液体， 减压蒸出溶剂后， 残留物在乙酸乙酯-石油醚 体系中结晶， 得到 3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯曱醛 17克， 产率 82%。 1H匪 R (CDC13, ppm) 51.32 ( d, 6H, J=7.2Hz ) , 3.68 (hept, 1H, J=7.2Hz) , 3.92 (s, 6H), 7.12 (s, 2H ), 9.96 ( s, 1H)。 MS: 209 (M+l)。

合成实施例 5·· 3- (3， 5-二曱氧基 _4-异丙基苯基）丙烯酸

在 200毫升吡啶中溶解 3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯曱醛 21克（ 0.1摩尔）， 丙二酸 11克（ 0.11摩尔）和哌啶 2毫升， 所形成的溶液在 70°C加热， 搅拌 8 小时， 待反应体系冷却至室温后， 緩慢加入 6N的盐酸 500毫升， 再加入 500 毫升乙酸乙酯萃取产物， 有机相用 6N的盐酸 500毫升洗涤两次， 水 500毫升 洗涤一次， 经无水石 S史钠干燥后， 减压蒸出溶剂， 残留物用曱醇-水（8: 2) 混合体系结晶， 得到 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酸 23克， 产率 93 %。 1画 R(CDC13, ppm)51.23 (d, 6H ) , 3.60 (hept, 1H), 3.82 (s, 6H) , 6.4 (d, 1H), 6.71 (s, 2H), 7.75 (d, 1H)。 MS: 251 (M+l)。

合成实施例 6: 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酰氯

在 100毫升亚硫酰氯中溶解 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酸 25 克（ 0.1摩尔）， 所形成的溶液加热回流 2小时。 加热完成后， 蒸出亚石克酰氯， 加入 50毫升干燥曱苯， 再加压蒸出曱苯， 以此带出残留的亚石克酰氯。 残留物 为 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酰氯， 不作进一步纯化处理。

合成实施例 7: 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酸曱酯

在 100毫升无水四氢呋喃中溶解 2克在合成实施例 6中得到的酰氯（ 7.5 毫摩尔）， 向此溶液中加入 2毫升无水曱醇， 反应体系搅拌加热回流 1小时后 蒸出溶剂， 残留物经硅胶柱色谱纯化， 洗脱液为乙酸乙酯-石油醚（1: 20) 体系， 得到 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酸曱酯 1.3克， 产率 65%。 1HNMR (CDC13, m ) δΐ.24 ( d, 6H ) , 3.61 (hept, 1Η), 3.80(s, 3H) , 3.83 ( s, 6H), 6.36 (d, 1H), 6.64 (s, 2H) , 7.70 (d, 1H)。 MS: 265 (M+l ) ₀

合成实施例 8: 3-(3，5-二曱氧基 _4-异丙基苯基）丙烯酸 -2-苯基乙酯 在 100毫升无水四氢呋喃中溶解 2克在合成实施例 6中得到的酰氯（ 7.5 毫摩尔）， 向此溶液中加入 1克 2-苯基乙醇（16毫摩尔）， 反应体系搅拌加 热回流 1 小时后蒸出溶剂， 残留物经硅胶柱色谱纯化， 洗脱液为乙酸乙酯- 石油醚（ 1: 20)体系， 得到 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酸 -2 -苯 基乙酯 1.7克， 产率 52%。 1HNMR (CDC13, m) δΐ.22 ( d, 6H) , 3.03 ( t, 2Η) , 3.62 (hept, 1H), 3.83 ( s, 6H ), 4.38 (t, 2H) , 6.34 (d, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.26 (m, 5H) , 7.68 (d, 1H)。 MS: 355 (M+l ) ₀

合成实施例 9: 氮 -苄基 -3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酰胺 在 100毫升无水四氢呋喃中溶解 1克在合成实施例 6中得到的酰氯（ 7.5 毫摩尔）， 向此溶液中加入 1克苄胺 ( 18.7毫摩尔）， 反应体系搅拌加热回流

1小时后蒸出溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯� �，洗脱液为乙酸乙酯-石油醚（ 1:

15)体系， 得到 3- (3， 5-二曱氧基 -4-异丙基苯基）丙烯酰苄胺 1.6 克， 产率 62%。 1HNMR (CDC13, m ) 51.23 ( d, 6H ), 3.62 (hept, 1H) , 3.83 ( s, 6H ), 4.41 (d, 2H) , 5.86 (br s， 1H), 6.38 (d, 1H), 6.65 (s, 2H) , 7.71 (d, 1H)。 MS: 340 (M+l )。

合成实施例 10: 3- (3， 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酸

将 3-( ³ ， ⁵ _二曱氧基 _ ⁴ _异丙基苯基）丙烯酸 ² .5克（ 0.01摩尔）溶解在 100毫升二氯曱烷中， 并将此溶液冷却到 0°C, 在此温度下緩慢滴加 1毫升三 溴化硼在 10毫升二氯曱烷中的溶液。 滴加完后， 保持在该温度下搅拌 24小 时。 在 0°C緩慢加入 200毫升水， 产物用 200毫升乙酸乙酯萃取， 并用 200毫 升 2N盐酸洗涤两次， 200水洗涤一次。 有机相用无水硫酸钠干燥后， 减压蒸 出溶剂， 残留物用乙酸乙酯-石油醚（2: 8)结晶， 得到 3- (3， 5-二羟基 -4- 异丙基苯基）丙烯酸 1.8克， 产率 81%。 1H醒 R CCD30D, ppm) δΐ.25 ( d, 6H ), 3.50 (hept, 1H) , 6.25 (d, 1H), 6.45 ( s, 2H ) , 7.42 (d, 1H) ₀ 13CNMR ( CD30D, ppm) 519.5, 24.2, 106.2, 116.2, 123.8, 132.3, 145.7, 156.5, 169.5。 MS: 223 (M+l )。

合成实施例 11: 3- (3， 5-二羟基 _4-异丙基苯基）丙烯酸曱酯

合成方法与合成实施例 10 完全相同， 3- (3， 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙 烯酸曱酯的产率为 85% , 结晶用溶剂为乙酸乙酯-石油醚（ 1: 9)。 1H醒 R (CDC13, ppm) 51.35 ( d, 6H ), 3.45 (hept, 1H) , 3.80 ( s, 3H ) , 5.35 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.55 (s, 2H) , 7.55 (d, 1H)。 MS: 237 (M+l ) ₀

合成实施例 12: 3- (3， 5-二羟基 _4-异丙基苯基）丙烯酸曱酯 -2 -苯基乙 酯

合成方法与合成实施例 10 完全相同， 3- (3， 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙 烯酸 -2 -苯基乙酯的产率为 80%, 结晶用溶剂为乙酸乙酯-石油醚（1: 9)。 1HNMR (CDC13, ppm) δΐ.32 ( d, 6H ) , 3.02 ( t, 2H ) , 3.50(hept, 1H), 4.32 (t,

2H)， 6.34 (d, 1H)， 6.62 (s， 2H) , 7.23 (m， 5H)， 7.60 (d, 1H)。 MS: 327 ( M+l )。

合成实施例 13: 氮 -苄基 -3- (3， 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酰胺 合成方法与合成实施例 10完全相同， 氮 -苄基 -3- (3， 5-二羟基 -4-异丙基 苯基）丙烯酰胺的产率为 72%,结晶用溶剂为乙酸乙酯-石油醚（2: 8)。 1H醒 R (CDC13, ppm) δΐ.34 ( d, 6H ), 4.38 (d, 2H) , 5.80 (br s， 1H), 6.36 (d, 1H),

6.65 (s, 2H), 7.29 (m, 5H ), 7.42 (d, 1H)。 MS: 312 (M+l ) ₀

本发明所述通式 I化合物的生物学实验

对于下列生物学活性的测试的实验是本领域已 经建立好的和已知， 所以 在此仅提供简约的描述。

1. 通式 I化合物体内抗炎活性的测试；

体内抗炎活性是用标准的鼠浮肿动物模型证明 的。 简要地， 将 Balb/c老 鼠分为几个组， 每组 4只；

第一组向每个老鼠的右耳涂抹 20微升 0.01 % (w/v )佛波醇 -12-豆蔻酸 -13-乙酸脂 (TPA, 一种引发炎性浮肿的试剂）；

第二组在向每个老鼠的右耳涂抹 20微升 0.01% (w/v) TPA后在同一耳 朵上涂抹商用抗炎化合物骨化三醇 20微升 ( 2 %的乙醇溶液）；

其余的组在向每个老鼠的右耳涂抹 20微升 0.01% (w/v) TPA后在同一 耳朵上涂抹本发明化合物 20微升 ( 2 %的乙醇溶液）；

两个小时后测试老鼠耳朵的厚度以确定老鼠耳 朵的浮肿程度并与只用 TPA的组进行比较， 得出每种测试的本发明的化合物对浮肿的抑制 率。 如表 1 所概括， 本发明的通式 I化合物具有^ [艮强的抗炎活性。

表 1. 本发明部分通式 I化合物的体内抗炎活性结果： 治疗化合物 浮肿抑制率％

3- (3, 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酸 91

3- (3, 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酸甲酯 68

骨化三醇 41

2.本发明通式 I化合物用于治疗人体湿疹药物的实施例

湿疹的在一定程度上表现为炎症， 但是引起湿疹病症的原因很复杂， 与 免疫和自身免疫系统也有关系， 目前还没有艮好的动物实验模型， 所以本实 验是以患有湿疹病症的自愿病人为实验对象。 治疗釆用的是局部治疗方法， 即外用药方法。 制剂釆用霜剂， 活性成分即本发明化合物 3- (3， 5-二羟基 -4- 异丙基苯基）丙烯酸， 含量为 1 % , 使用方式为每天在患处涂抹一次， 连续用 药 4 周为一疗效判断周期。 本实施例中的受试对象被要求在受试前停止使 用 任何其它治疗用药物两个星期。 本实施例中参与的自愿者有 18名， 本发明的 化合物在治疗这 18名自愿者的有效率为 100 % , 治愈率在 80 %以上， 下面以 三个典型例子加以说明。

志愿患者 1 , 女， 49 岁， 在腰腹部即背部有手掌大小的红斑各一块， 还 伴有红疹。 病灶处的瘙痒感很明显， 经医院大夫诊断为过敏性湿疹， 可能是 由于患者使用哈慈五行针引起的。 患者使用过多种外用药， 但是没有一种药 有明显的治疗效果。 志愿患者 1 在使用了含有本发明化合物的霜剂后， 瘙痒 艮快就消失了， 发红的炎症在连续用药四天后消失， 连续用药一周后病灶完 全消失， 皮肤完全回复正常， 只留下一些皮肤色素。

志愿患者 2 , 男， 26 岁， 在胳膊上有一红斑水肿区域， 上有丘疹、 水泡 等， 因为瘙痒引起抓挠而造成皮损， 有溢出物及糜烂。 曾用过激素类药物， 有一定的效果， 但是没有本质的改善。 在志愿患者 2 在使用了含有本发明化 合物的霜剂后， 瘙痒也是艮快就消失了， 病症在连续 5 天用药后有了明显的 改善， 在用药 10天后大片的红肿已经消失， 只残留少量的丘疱疹， 而且继续 用药四周后， 病灶基本消失， 皮肤恢复正常。

志愿患者 3 , 男， 35 岁， 在小腿正面一部分皮肤表现为粗糙、 结痂， 有 抓痕， 部分皮肤红肿， 有丘疹。 这位患者已有 5 年的病史， 用过各种皮肤用 药和系统性药物， 病情都没有明显的好转， 在志愿使用本发明药物之前已基 本上放弃了治疗， 只是不时涂抹一些润肤霜。 志愿患者 3在使用了含有本发 明化合物的霜剂后， 瘙痒同样很快就消失了， 经过连续 4 周使用含有本发明 化合物的霜剂后， 皮肤结痂已经消失， 病灶面积在缩小， 部分皮肤回复正常， 病情有明显的好转。

3.本发明通式 I化合物用于治疗人体牛皮癣药物的实施例

牛皮癣是一种非常难于治疗的皮肤疾病， 发病的因素 ^[艮复杂， 与炎症、 细胞增生、 免疫和自身免疫等都有关系， 但是至今还没有完全破解其发病的 原因和治疗的有效办法。 牛皮癣也是没有有效的动物实验模型可供研究 ， 因 此， 在志愿患者身上做实验是唯一有效判断药物对 牛皮癣有效性的方法。 治 疗釆用的是局部治疗方法， 即外用药方法。 制剂釆用霜剂， 活性成分即本发 明化合物 3- (3， 5-二羟基 -4-异丙基苯基）丙烯酸， 含量为 1 %。 使用方式为每 天在患处涂抹一次， 连续用药 4 周为一疗效判断周期。 本实施例中的受试对 象被要求在受试前停止使用任何其它治疗用药 物两个星期。 本实施例中参与 的自愿者有 15名， 本发明的化合物在治疗这 15名自愿者的有效率为 85 % , 治愈率在 50 %以上， 下面以三个典型例子加以说明。

志愿患者 1 , 女， 33岁， 背部有大约 100平方厘米面积牛皮癣病灶区， 表现为皮肤红肿、 增厚、 粗糙并有结痂和脱屑， 瘙痒感强烈。 曾用过多种外 用药和口服药， 但没有一种药有明显的效果。 在停止用药两周后开始使用含 有本发明药物的药膏， 在用药的当天， 瘙痒感就消失了， 第二天皮肤红肿就 有所减轻， 病情一天比一天好转， 连续用药 4个星期后牛皮癣病灶完全消失， 只留下一些皮肤色素。

志愿患者 2 , 女， 42 岁, 在左右大腿到小腿都有大面积牛皮癣， 外观与 志愿患者 1所患有的病症类似， 在大腿正面有一块面积超过 200平方厘米的 牛皮癣被作为药物处理的对象， 含有本发明药物的药膏只在这块牛皮癣的正 中间不超过 100平方厘米的范围内使用， 每天涂抹一次， 连续涂抹 4周后， 涂抹药膏的地方皮肤已经完全恢复正常， 在这块皮肤的周围， 没有涂抹过的 地方皮肤状况也有明显的好转， 显示出这个药膏的疗效向周围扩散的作用。

志愿患者 3 , 男， 51 岁， 头部有分散的， 钱币大小的斑块状牛皮癣， 已 有 5 年的病史， 使用过各种内服和外用药， 均没有明显的效果。 在使用了含 有本发明药物的药膏后， 瘙痒的感觉很快就消失了， 斑块红肿的现象在用药 的初期减轻^ ί艮快， 但是前几天过去后， 病情的减轻比较緩慢， 连续用药 4 周 后， 病情有明显的好转， 但是没有出现斑块完全恢复正常的情况， 如果继续 用药， 病情可以得到进一步改善。

牛皮癣是一与炎症， 免疫 /自身免疫及细胞增生有关的疾病， 本发明的化 合物对牛皮癣有很明显的疗效， 因此， 本发明的化合物除了有抗炎和免疫调 节的功能外， 还可能有抑制细胞增生的作用。

4.本发明的通式 I化合物用于人体消炎和抗过敏药物的实施例

在虫咬皮炎中蚊虫叮咬引起的皮炎是最常见的 。 蚊虫通过其口器刺伤皮 肤， 其唾液或毒液侵入皮肤， 由于蚊虫的唾液或毒腺的浸出液中含有多种抗 有时人体被蚊虫叮咬后全身出现了红肿的包， 不易被叮咬到的部位也出现了 这种包， 这就是过敏反应。 约有 20多人自愿使用了含有本发明化合物的药膏 来处理蚊虫叮咬所造成的发炎和过敏， 有效率达到 100%。 蚊虫叮咬后产生的 瘙痒在用药 1分钟内就消失了， 蚊虫叮咬后产生的红肿在 5分钟内消失。 在 蚊虫叮咬后马上涂抹药膏就不会出现瘙痒和红 肿。

5. 本发明的通式 I化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性分析

Lck 是一个蛋白酪氨酸激酶， 它通过 T-细胞的抗原受体活化 T-细胞 [16] ,因此 Lck的抑制剂就是一种潜在的用于治疗与 T-细胞非正常活化有关 的一些疾病。 这些疾病包括可归类于免疫和自身免疫疾病， 例如炎症（包括 结肠炎， 风湿性关节炎， 血管球性腎炎）， 肺胀纤维化， 牛皮癣， 皮肤过敏， 动脉硬化， 过敏性哮喘等等 [17]。

化合物对 Lck 的抑制活性有标准的分析方法， 可参见专利文献 [18] , 分 析结果列于下表 2.

表 2. 本发明部分化合物蛋白激酶 Lck抑制活性

从表 2的数据可以看出表中的三个化合物对于蛋白� �酶 Lck都有一定程 度的抑制活性， 虽然湿疹， 牛皮癣， 发炎以及过敏这些疾病的病因并非完全 与 Lck激酶相关， 但是本发明的化合物对 Lck的抑制活性在某种程度上说明 了本发明化合物对上述疾病治疗的有效性。 参考文献：

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