本发明涉及一种新颖的 2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四 氢噻吩并 [3,2-c]吡啶盐酸盐乙酸溶剂合物和该溶剂合物� �结晶及其制备方法。 背景技术

普拉格雷（2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c 吡啶， 式 I化合物） 为新一代 ADP受体拮抗剂， 是一种新的前药类型的抗血小 板药物， 其药效要比已上市的 ADP受体拮抗药氯吡格雷强， 如对于大鼠由 ADP 诱导产生的血小板聚集， 口服普拉格雷所产生的药效比氯吡格雷强十倍 。普拉格 雷的活性代谢物血浆浓度也比氯吡格雷的活性 代谢物血浆浓度高十倍，这表明普 拉格雷具有很大的市

( I )

中国公开号 CN1452624A 的专利申请公开了一种普拉格雷的盐酸盐及马 来 酸盐， 其具有良好的口服吸收性、 代谢活性和血小板凝聚抑制作用， 毒性低， 稳 定性良好， 但是， 该普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐仍存在水溶性 较差的问题， 亟 待本领域技术人员解决。 发明内容

本申请的发明人锐意研究了普拉格雷的各种酸 加成盐及其溶剂合物，发现普 拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或该溶剂合物的结 晶具有比普拉格雷盐酸盐更好的 稳定性及溶解性， 适合药物的生产。

为实现上述目的， 本发明提供的技术方案如下：

普拉格雷盐酸盐 （Π ) 乙酸溶剂合物或其结晶。

( II )

其中，乙酸的含量为 0.1〜2mol/mol式 II化合物。优选含量为 0.5〜1.5mol/mol 式 II化合物。 最优选含量为 lmol/mol式 II化合物。

其中， 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶， 在其粉末 X-射线衍射图谱 中， 在衍射角度 (2Θ) 为 8.56° ， 10.35° ， 11.67° ， 12.42° ， 12.95° ， 14.08 ° ， 16.01 ° ， 17.43° ， 18.65° ， 23.78° ， 24.53° 和 26.00° 处具有特征峰。

普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶的制备 方法， 包括以下步骤： （a).将 式 I化合物溶解于溶剂中； （b).再向其中加入氯化氢和乙酸。

其中， 上述溶剂只要不阻碍反应， 对原料有一定的溶解度之外， 没有特别的 限定， 可以是己烷、 环己烷、 庚烷、 挥发油或石油醚等脂肪族烃类； 苯、 甲苯或 二甲苯等芳香族烃类； 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 氯苯或二氯 苯等卤代烃类； 二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 二甲氧基乙烷、 或二甘 醇二甲醚等醚类； 丙酮、 丁酮或二乙基甲酮等酮类； 乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸 丁酯等酯类； 乙酸等羧酸类； 或者乙腈或丙腈等腈类。 优选乙酸或乙酸乙酯。

普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶的制备 方法， 包括以下步骤： （a).将 式 I化合物溶解于乙酸中；（b).再向其中通入氯� �氢气体或加入含氯化氢的物质。

普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶的制备 方法， 包括以下步骤： （a).将 式 II化合物溶解于溶剂中； （b).再向其中加入乙酸。

其中， 上述制备方法还包括步骤 (c).将所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或 其结晶进行重结晶。

反应温度随试剂或溶剂等变化而变化，可以是 本领域反应时的常见温度， 只 要低于有机溶剂的沸点即可， 通常是 -20°C到 100°C， 优选 0°C到 70°C， 更优选的 为室温。

反应时间随试剂、溶剂或反应温度等变化而变 化，通常是 5分钟到 10小时， 优选 10分钟到 5小时。 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶作为有 效成分的药物。

普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶在制造 用于预防或治疗温血动物的 血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。

本发明涉及一种新颖的 2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四 氢噻吩并 [3,2-c]吡啶盐酸盐乙酸溶剂合物， 在作为上述疾病的治疗药物或预防药 物使用时， 可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋 形剂、 稀释剂等混合， 以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经 口服给药或者以注射剂或栓剂非口 服方式给药。

这些制剂可以通过已知方法用下述添加剂进行 制造： 赋形剂（如： 乳糖、 白 糖、 葡萄糖、 甘露醇、 山梨醇等糖衍生物； 玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 α _淀粉、 糊精等淀粉衍生物； 结晶纤维素等纤维素衍生物； 阿拉伯树胶； 右旋糖酐； 普鲁 兰等有机赋形剂； 以及轻质硅胶酐、 合成硅酸铝、 硅酸钙、 硅酸铝镁等硅酸盐衍 生物； 磷酸氢钙等磷酸盐； 碳酸钙等碳酸盐等无机赋形剂）、 润滑剂 （如： 硬脂 酸、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁等硬脂酸金属盐； 滑石等）、粘合剂（如羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素等）、 崩解剂（如： 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素等）、 乳 化剂（如： 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸钙等阴离子表面活性剂； 苯扎氯铵等阳离子 表面活性剂及蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性 剂）、稳定剂（如：羟苯甲酸甲酯）、 矫味剂、 稀释剂等。

本发明提供的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或 其结晶具有更好的稳定性和 溶解性， 更有利于药物制剂制备中的应用， 且在制备工艺上也非常简便， 适于工 业化应用。

本发明所用式 I化合物为市售或根据中国公开号 CN1452624A 的专利申请 中参考例 1制得。

本发明所用式 Π化合物为市售或根据中国公开号 CN1452624A 的专利申请 中实施例 1制得。

附图说明

为能更清楚理解本发明的目的、特点和优点， 以下将结合附图对本发明的较 佳实施例进行详细描述， 其中：

图 1为本发明实施例 2产物普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物的粉末 X-射线衍 射图谱。 图 2为本发明实施例 5产物普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物的粉末 X-射线衍 射图谱。

具体实施方式

实施例 1 :

2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 盐 酸盐乙酸溶剂合物

将 2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 (式 I化合物）（2g)溶解在 16ml乙酸中， 室温搅拌下滴加含 1当量氯化氢的乙 酸溶液， 约 lOmin析出晶体， 在相同温度下搅拌 2小时。 过滤出析出的结晶， 乙 酸乙酯洗涤后， 在减压、 60°C下干燥 4小时， 得到 2.2g白色结晶标题化合物（收 率 87.3%)。 实施例 2:

2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 盐 酸盐乙酸溶剂合物

将 2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 (2g) 溶解在 8ml乙酸与 8ml乙酸乙酯的混合溶剂中， 室温搅拌下滴加含 1 当 量氯化氢的乙酸乙酯溶液， 加入少量晶种 （实施例 1所得结晶）， 在相同温度下 搅拌 2小时。过滤出析出的结晶， 乙酸乙酯洗涤后，在减压、 60°C下干燥 4小时， 得到 2.3g白色结晶标题化合物 （收率 91.3%)。 实施例 3:

2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 盐 酸盐乙酸溶剂合物

将 2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 (2g) 溶解在 16ml乙酸中， 室温搅拌下滴加含 1当量氯化氢的水溶液， 加入少 量晶种 （实施例 1所得结晶）， 在相同温度下搅拌 2小时。 过滤析出的结晶， 乙 酸乙酯洗涤后， 在减压、 60°C下干燥 4小时， 得到 2.2g白色结晶标题化合物（收 率 87.3%)。 实施例 4:

2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 盐 酸盐乙酸溶剂合物

将实施例 2所得白色结晶 0.4g溶解在 4ml乙酸中，加热至 70°C搅拌 10min， 然后自然冷却至室温继续搅拌 2小时。过滤出析出的结晶， 乙酸乙酯洗涤后， 在 减压、 60°C下干燥 4小时， 得到白色结晶标题化合物。 （0.34g， 收率 85%) 实施例 5:

2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 盐 酸盐乙酸溶剂合物

将 2-乙酰氧基 -5- (α-环丙基羰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-0 |吡淀 (200g) 溶解在 800ml乙酸与 800ml乙酸乙酯的混合溶剂中， 室温搅拌下滴加 等当量氯化氢的乙酸乙酯溶液， 加入少量晶种 （实施例 1所得结晶）， 在相同温 度下搅拌 2小时。 过滤出析出的结晶， 乙酸乙酯洗涤后， 在减压、 60°C下干燥 4 小时， 得到 235g白色结晶标题化合物 （收率 91.5%)。 效果实施例

1、 粉末 X-射线衍射图谱

取适量实施例 2所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶， 进行粉末 X-射线 衍射图谱。

采用 Bruker D8 ADVANCE仪测定。测定条件如下：光源： CuKa 40kV 40mA, 石墨单色器， 发散狭缝（DS): 1°； 防散射狭缝（SS): 1°； LynxEye阵列探测器， 扫描方式： θ/θ， 连续扫描； 扫描范围： 3 ° ~45 °， 扫描速度 8 min。

测定结果请见图 1和表 1。

表 1 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶的粉末 X-射线衍射数据 序 2-Theta d(A) Height 1% Area 1% FWHM 号

1 8.556 10.3257 3949 21.9 31110 15.3 0.151

2 10.350 8.5397 3260 18.1 21900 10.8 0.134 9LV0 178£9 L 86^1 SLZVZ LPVZP 9P

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6ΠΌ 6·ε 6£SL 6 1591 Ζίίξ'ί 699· 11 £ oz OAV 47 43.159 2.0943 1133 6.3 5835 2.9 0.223

48 43.514 2.0781 1118 6.2 7840 3.9 0.286

49 43.959 2.0581 1013 5.6 3853 1.9 0.160

50 44.375 2.0397 916 5.1 3091 1.5 0.190

Peak Search Report (50 Peaks, Max P/N = 64.5)

[Xl-AcOH.raw]

PEAK: 35-pts/Parabolic Filter, Threshold=3.0, Cutoff=0.1%, BG=3/1.0, Peak-Top=Summit 从图 1和表 1中可见， 实施例 2所得产物在其粉末 X-射线衍射图谱中， 在 衍射角度 (2Θ) 分别为 8.56° ， 10.35 ° ， 11.67° ， 12.42° ， 12.95 ° ， 14.08 ° ， 16.01 ° ， 17.43 ° ， 18.65 ° ， 23.78 ° ， 24.53 ° 和 26.00° 处具有特征峰。

2、 HPLC测定乙酸含量

2.1取适量实施例 2所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶。

色谱柱： 十八烷基硅烷键合硅胶， 流动相 A为乙腈； 流动相 B为 10mM磷 酸二氢钾溶液（用磷酸调节 pH至 3.0);梯度洗脱； 0-5min, 5%A， 95%B _; 5-15min, A由 5%到 60%, B由 95%到 40%； 15-20min, 60%A， 40%B _; 检测波长 210nm。

实测值： 乙酸含量为 12.8 wt %， 理论值： 乙酸含量为 12.8 wt%。

2.2取适量实施例 5所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶。

检测方法同上 （2.1方法）。

实测值： 乙酸含量为 12.92 wt %， 理论值： 乙酸含量为 12.8 wt%

3、 元素分析

3.1取适量实施例 2所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶。

氧瓶燃烧法， 醋酸银滴定氯的含量。

实测值： 氯元素的含量为 7.6%， 理论值： 氯元素的含量为 7.6wt %。

3.2取适量实施例 5所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶。

氧瓶燃烧法， 醋酸银滴定氯的含量。

实测值： 氯元素的含量为 7.45%， 理论值： 氯元素的含量为 7.6wt %

4、 溶解性分析

4.1取适量实施例 2所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶和普� �格雷盐酸 盐样品， 实验结果请见表 2。 表 2 实施例 2所得的溶剂合物与普拉格雷盐酸盐的溶解性� �较 溶剂 物质 溶解性

XI lg/10ml 0.1N 盐酸

X2 略溶 lg/44ml XI 几乎不溶 >lg/10000ml 水

X2 几乎不溶 >lg/10000ml 其中， XI为实施例 2所得的溶剂合物， X2为普拉格雷盐酸盐。

可见，实施例 2所得的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物在与人� �胃液环境接近 的 0.1当量盐酸中的溶解性比普拉格雷盐酸盐的好 。

4.2取适量实施例 5所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶和普� �格雷盐酸 盐样品， 实验结果请见表 3。

表 3 实施例 5所得的溶剂合物与普拉格雷盐酸盐的溶解性� �较 测试物质 溶解性

普拉格雷盐酸盐乙

lg/10ml

0.1N 盐酸 酸合物

普拉格雷盐酸盐 略溶 lg/44ml 普拉格雷盐酸盐乙

溶解 lg/12ml 无水乙醇 酸合物

普拉格雷盐酸盐 略溶 lg/37ml 普拉格雷盐酸盐乙

几乎不溶 >lg/10000ml 水 酸合物

普拉格雷盐酸盐 几乎不溶 >lg/10000ml 结论：实施例 5所得的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物在与人� �胃液环境接近 的 0.1当量盐酸和无水乙醇中的溶解性比普拉格雷 盐酸盐的好。

5、 稳定性分析

5.1取适量实施例 2所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶和普� �格雷盐酸 盐样品， 以以下条件测试， 实验结果请见表 4。 HPLC条件：

仪器： Agilent 1100

色谱柱： Phenomenex Hyperclone 5 μ BDS C 18

流动相： 乙腈： KH ₂ P0 ₄ ( 10mM) =70： 30

柱温： 25 °C

流速： l .Oml/min

波长： 220nm

表 4实施例 2所得的溶剂合物与普拉格雷盐酸盐的稳定性� �较 条件 物质 纯度 （HPLC面积

XI 99.74

0天

X2 99.08

XI 99.62

60度 5天

X2 98.89

XI 99.36

60度 10天

X2 98.29

XI 99.46

光照 5天

X2 98.49

XI 99.47

光照 10天

X2 98.20

RH92.5% XI 99.55

5天 X2 98.39

RH92.5% XI 99.40

10天 X2 98.20

其中， XI为实施例 2所得的溶剂合物， X2为普拉格雷盐酸盐， RH为相对 湿度。

试验结果显示， 实施例 2所得的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物 （XI ) 分别 在光照、 60°C、 RH92.5%条件下均比已有的普拉格雷盐盐酸盐 （X2 ) 稳定， 更 有利于药物制剂制备中的应用。

5.2 ( 1 ) 影响因素试验

取适量实施例 5 所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物结晶和普拉 格雷盐酸盐 样品，置于敞口称量瓶内，分别在 60 V、 25 V相对湿度 RH 92.5 %下避光、 4500Lux 光下照射 5天， 10天， 以以下条件测试， 考核样品纯度和含量。 实验结果请见 表 5。

HPLC条件 仪器： Agilent 1100

色谱柱： Phenomenex Hyperclone 5 μ BDS C 18

流动相： 乙腈： KH ₂ P0 ₄ ( 10mM) =70： 30

柱温： 25 °C

流速： l .Oml/min

波长： 220nm

表 5 影响因素考核结果

纯度 （HPLC法） 3里 条件 物质

(面积归一化％) ( HPLC外标法％) 普拉格雷盐酸盐乙酸合物 99.80 99.65

0天

普拉格雷盐酸盐 99.08 99.49 普拉格雷盐酸盐乙酸合物 99.70 99.62

60度 5天

普拉格雷盐酸盐 98.89 99.30

60度 10 普拉格雷盐酸盐乙酸合物 99.43 99.41

天 普拉格雷盐酸盐 98.29 99.02

普拉格雷盐酸盐乙酸合物 99.51 99.70 光照 5天

普拉格雷盐酸盐 98.49 99.50 普拉格雷盐酸盐乙酸合物 99.49 99.68 光照 10天

普拉格雷盐酸盐 98.20 99.42

RH92.5% 普拉格雷盐酸盐乙酸合物 99.59 99.58

5天 普拉格雷盐酸盐 98.39 99.24

RH92.5% 普拉格雷盐酸盐乙酸合 99.43 99.46

10天 普拉格雷盐酸盐 98.20 99.05 其中， RH代表相对湿度。

试验结果显示，实施例 5所得的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物经影响� �素考 核分别在光照、 60°C、 RH92.5%条件下均比普拉格雷盐盐酸盐稳定， 更有利于药 物制剂制备中的应用。

( 2 ) 加速试验和长期稳定性试验

将实施例 5所得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物密闭于铝� �包装袋内，置恒温 箱中， 温度为 40°C， 相对湿度为 75%， 加速 3个月、 6个月， 采用上述 HPLC 条件考核样品的纯度； 将普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物密闭于铝塑包 装袋内， 置 恒温箱中， 温度为 25 V， 相对湿度为 60%下室温条件下放置 3个月、 6个月和 12个月， 采用上述 HPLC条件考核样品的纯度和含量， 结果如下表 6。

表 6 加速试验和长期稳定性试验考核结果

试验结果显示，实施例 5所得的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物经加速� �验 (40 V/75% RH)和长期稳定性 (25 °C/60% RH)条件下均具有良好的稳定性， 适合于药 物制剂的制备。

6、 制剂制备例

采用实施例 5所制得普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物进行制� �处方和溶出度研 究。

处方 原辅料名称 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物 12.6g (相当于普拉格雷 10g)

微晶纤维素 175

乳糖 22.5

羧甲基淀粉钠 10.0

硬脂酸镁 1.0 得上述处方中主药和辅料，通过过 100目筛，压片机压片，制成每片约 220mg 片剂。

上述实施例所得片剂与已上市的普拉格雷盐 酸盐片剂（Efient™批号： A594158, Lilly公司生产）进行三种不同介质（0.1mol/l盐� �溶液、 pH4.5醋酸 -醋酸钠缓冲 液、 pH6.8的磷酸盐缓冲液） 中溶出量对比研究。 结果见下表 7: 表 7 自制片剂与已上市 Efient™片剂在 0.1 mol/1盐酸溶液中的溶出度比较 溶出量 Q ( % )

片剂批号

3分钟 5分钟 10分钟 20分钟 30分钟

Efient 74.1 79.5 85.0 88.4 88.9 自制片剂 80.2 85.5 88.3 88.9 90.3

表 8 自制片剂与上市 Efient™片剂在 pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液中的溶出度比 较

溶出量 Q ( % )

片剂批号

3分钟 5分钟 10分钟 20分钟 30分钟

Efient 15.6 18.5 27.8 35.5 38.6 自制片剂 30.6 41.3 45.8 49.3 49.5 表 9自制片剂与上市 Efient™片剂在 pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度比较 溶出量 Q ( % )

片剂批号

3分钟 5分钟 10分钟 20分钟 30分钟

Efient 6.5 12.4 14.3 16.1 16.4 自制片剂 18.6 30.3 38.6 41.5 41.8 结果显示：

在三种溶出介质中， 自制普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物片剂在 O.lmol/L盐酸 溶液中，溶出速率明显比上市盐酸盐片剂 Efient ^TM 溶出速率快，溶出度基本一致; 自制普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物片剂在 pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液和 pH6.8的磷 酸盐缓冲液中， 溶出速率和溶出度均显著优于上市盐酸盐片剂 Efient ^TM

结论：溶出度试验提示普拉格雷盐酸盐乙酸溶 剂合物片剂具有更好的溶出速 率和溶出度。

7、 动物药物代谢动力学对比研究结果

将 6只雄性比格犬按体重随机分为 2组，采用两周期双交叉设计 (Two-period Crossover Design) ， 禁食 12h后， 灌胃给予受试制剂 (制剂制备例 6)所制得普拉 格雷盐酸乙酸溶剂合物 1片（含普拉格雷 10mg)或参比制剂（Efient™) 1片（含 普拉格雷 10mg)，清洗期 1周后两组分别交叉给予另一种制剂。每次服� �后 12.0h 内多点采集血样， 离心分离出血浆。 用 LC-MS/MS法测定普拉格雷代谢物和内标 的峰面积， 以面积比计算血浆中药物浓度， 将血浆浓度相关数据用 DAS 2.1.1软 件进行分析。 计算出相关的药代动力学参数并对两制剂的生 物等效性进行评价。 结果如下：

从比格犬的药代试验结果可以看出： 自制普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物片的 半衰期 t _1/2 比参比制剂片 （Efient™片） 略短， 达峰值 略高； 达峰时间 略短、 血药浓度 -时间曲线下面积 AUC值基本相当，提示普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂 合物可能 存在比普拉格雷盐酸盐起效更快的优势。