Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung und eine Fertigmischung zur Verwendung in medizinischen oder dentalen Anwendungen. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein medizinisches oder dentales Produkt, dessen Verwendung sowie seine Herstellung.

Heutzutage verwendete Zahnersatzmaterialien oder Knochenersatzmaterialien, wie z.B. Keramiken oder polymere Materialien, besitzen den Nachteil, dass sie nicht biomimetisch oder bioinert sind. Mit anderen Worten unterscheiden sich die herkömmlichen Materialien in ihrer Zusammensetzung und Struktur so stark von den körpereigenen Materialien, dass durch ihren Einsatz Probleme bei der Verarbeitung und mit der Langzeitstabilität sowie der Biokompatibilität der Zahnersatzmaterialien oder Knochenersatzmaterialien entstehen. Aufgrund der unterschiedlichen Zusammensetzung und Struktur der herkömmlichen Zahnersatzmaterialien oder Knochenmaterialien zu entsprechenden natürlichen Zahn- und Knochenmaterialien können zudem Probleme durch unterschiedliche Härten der Materialien entstehen. Oftmals werden die Zahnersatzmaterialien oder Knochenersatzmaterialien somit stärker beansprucht, was zu deren hohem Verschleiß führt.

Ausgehend von diesem Stand der T echnik ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Zubereitung sowie eine Fertigmischung zur Verwendung in medizinischen oder dentalen Anwendungen bereitzustellen, die die vorstehenden Probleme nicht zeigt, und somit folglich biomimetisch bzw. bioinspiriert und damit in Zusammensetzung und Struktur den zu ersetzenden Materialien ähnlich ist. Darüber hinaus ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein medizinisches oder dentales Produkt mit verbesserter biomimetischer Zusammensetzung, Haltbarkeit und Verarbeitbarkeit sowie verbesserten mechanischen Eigenschaften bereitzustellen. Unter verbesserten mechanischen Eigenschaften kann insbesondere eine hohe Druckfestigkeit verstanden werden, die mindestens bei 50 MPa liegen soll.

Ferner ist es auch eine Aufgabe der Erfindung eine Verwendung des Produkts sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung bereitzustellen.

Die Aufgabe wird gelöst durch eine Zubereitung, die mindestens eine Calciumverbindung, die mit mindestens einer Proteinkomponente, ausgewählt aus Proteinen und Proteinhydrolysaten, gefällt ist und mindestens ein Vernetzungsmittel für die Proteinkomponente und/oder nicht abgebundenen Zement enthält.

Durch das Fällen der Calciumverbindung, die ausgewählt ist aus Calciumphosphaten, Calciumfluoriden und Calciumfluorophosphaten sowie Hydroxylderivaten und Carbonatderivaten dieser Calciumsalze, Calciumhydroxiden und Calciumoxiden, mit mindestens einer Proteinkomponente, wird ein Komposit (bzw. eine Kompositverbindung) erhalten, das sich durch eine hohe Stabilität und hohe chemische Ähnlichkeit zu körpereigenen Zahn- und Knochenmaterialien auszeichnet, da körpereigene Zahn- und Knochenmaterialien überwiegend Calciumphosphate, wie z.B. Hydroxylapatit im Zahn, und Proteinverbindungen enthalten. Das durch Fällung erhaltene Komposit zeichnet sich somit bereits durch sehr gute biomimetische Eigenschaften aus.

Die biomimetischen bzw. bioinspirierten Eigenschaften und insbesondere auch die mechanische Stabilität und Bindungsfähigkeit an körpereigene Zahn- oder Knochenmaterialien werden erfindungsgemäß dadurch gesteigert, dass die Zubereitung mindestens ein Vernetzungsmittel für die Proteinkomponente und/oder nicht abgebundenen Zement enthält. Durch das Zufügen eines Vernetzungsmittels für die Proteinkomponente kann die Struktur des Komposits nach Aktivierung des Vernetzungsmittels zusätzlich quervernetzt werden. Es entstehen weitere Verbindungen zwischen dem Bindungspartner „Proteinkomponente“ und dem Vernetzungsmittel. Hierdurch kann die mechanische sowie chemische und biologische Stabilität, und damit auch die Resistenz gegenüber dem Abbau durch Makrophagen, des erhaltenen Materials bedeutend erhöht werden. Hierbei konnten für ein aus der erfindungsgemäßen Zubereitung hergestelltes dentales Produkt Druckfestigkeiten von mindestens 50 MPa erzielt werden. Im Vergleich dazu wird in der Literatur für Enamel eine Druckfestigkeit von 62.2 ± 23.8 MPa und für Dentin eine Druckfestigkeit von 193.7 ± 30.6 MPa angegeben. Die Druckfestigkeit wird dabei wie in nachfolgender Norm angegeben bestimmt: Zahnheilkunde - Zinkoxid-Eugenolzemente und eugenolfreie Zinkoxidzemente (ISO 3107:2011); deutsche Fassung: EN ISO 3107:2011. Darüber hinaus konnte für ein aus der Zubereitung durch Vernetzung der Proteinkomponente mit einem Vernetzungsmittel, jedoch ohne Abbinden des Zements, hergestelltes dentales Produkt auch eine Härte von 70 HV0,3 erhalten werden, wobei im Vergleich dazu in der Literatur für Enamel Werte von 274.8 ± 18.1 und für Dentin Werte von 65.6 ± 3.9 angegeben werden. Die Härtemessung wurde nach Vickers HV0,3 durchgeführt: siehe „Metallische Werkstoffe - Härteprüfung nach Vickers - Teil 1 : Prüfverfahren (ISO 6507-1 :2018); Deutsche Fassung EN ISO 6507-1 :2018“.

Die Verwendung von nicht abgebundenem Zement hat einen ähnlichen Einfluss auf die mechanische Stabilität, jedoch wird die erhöhte mechanische Stabilität nicht durch Vernetzung der Proteinkomponente erzielt, sondern durch Rekristallisation der Calciumverbindung und des Zements nach Aktivierung des Zements mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser. Um eine vorzeitige Rekristallisation und damit Härtung der Zubereitung zu verhindern, wird der Zubereitung der Zement in nicht abgebundener Form zugesetzt. Dies bedeutet, dass der Zement noch nicht aktiviert ist, jedoch nach Aktivierung über die vorstehend beschriebenen Eigenschaften zur Rekristallisation und damit Restrukturierung und Verdichtung des Materials fähig ist.

Die Zubereitung ermöglicht aufgrund der enthaltenen, in Struktur und Zusammensetzung naturidentischen oder zumindest naturnahen, Verbindungen die Herstellung eines medizinischen oder dentalen Produkts mit verbesserter Biokompatibilität, Verarbeitbarkeit mit körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien und einer sehr guten Langzeitstabilität. Insbesondere ist die erfindungsgemäße Zubereitung aufgrund ihrer Eigenschaften zur Herstellung eines Zahnersatzmaterials, eines Knochenersatzmaterials, eines Wurzelkanalsealers, eines Wurzelfüllmaterials, eines retrograden Füllungsmaterials, eines Pulpaüberkappungsmaterials oder eines Perforationsverschlussmaterials besonders gut geeignet.

Die Unteransprüche beinhalten vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung.

Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung ist der nicht abgebundene Zement ausgewählt aus Calciumsilikatzement, Calciumphosphatzement sowie Mischungen daraus. Calciumsilikatzemente und Calciumphosphatzemente zeichnen sich durch eine hochgradige strukturelle Ähnlichkeit zu körpereigenen Zahn- und Knochenmaterialien aus. Calciumphosphatzemente sind zudem aufgrund ihrer ferner hohen chemischen Ähnlichkeit zu körpereigenen Zahn- und Knochenmaterialien besonders bevorzugt. Weiter vorteilhaft ist die Calciumverbindung ausgewählt aus Ca(H ₂ PC> ₄ ) ₂ xH ₂ 0, wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, CaHPCUxhhO, wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, 038(HR0 ₄ )2(R04)4·5H ₂ 0, Ca ₃ (P0 ₄ ) ₂ , Ca ₁₀ (PO ₄ )6(OH) ₂ , Ca ₁₀ (PO ₄ )6F ₂ , (Ca ₁₀ -aM _a ) [(P0 ₄ ) ₆ -bYb] [(OH) _2-C X _C ] mit M= Na ⁺ , Sr ²⁺ , Mg ²⁺ , Ba ²⁺ ,Pb ²⁺ ; Y= HP0 ₄ ² , C0 ₃ ² ; X= P, CI , H ₂ 0; wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 10, b eine ganze Zahl von 0 bis 6 und c eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Ca(OH)2 und CaO. Die vorstehend genannten Calciumverbindungen bilden stabile Komposite mit einer Proteinkomponente, die mit Vernetzungsmittel einfach und stabil vernetzbar und mit Zement sehr gut rekristallisierbar sind. Aufgrund ihrer chemischen Ähnlichkeit zu körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien sind Phosphatgruppen-haltige Calciumverbindungen unter den vorstehenden Calciumverbindungen besonders bevorzugt.

Eine weitere vorteilhafte Weiterbildung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Proteinkomponente ausgewählt ist aus Kollagen, Keratin, Weizenprotein, Reisprotein, Sojaprotein, Mandelprotein und Hydrolysaten davon. Die vorstehenden Proteinkomponenten sind hoch biokompatibel und zeichnen sich somit durch eine hohe Verträglichkeit aus. Zudem kann die zu einem Komposit führende Fällungsreaktion mit einer Calciumverbindung sehr einfach herbeigeführt werden und es werden stabile Komposite erhalten. Unter den vorstehend genannten Proteinkomponenten wird Gelatine bevorzugt verwendet, da Gelatine gut verfügbar ist und besonders stabile Komposite ergibt. Zudem kann Gelatine sehr einfach durch ein Vernetzungsmittel weiter vernetzt werden.

Aufgrund hoher Vernetzungsdichten, was zu hohen Härtewerten von etwa 72 HV0,3 führt, und sehr guter Verarbeitbarkeit ist das Vernetzungsmittel vorzugsweise ausgewählt aus Transglutaminase, Sortase A, Tyrosinase, Laccase, Peroxidase, Lysiloxidase, Aminoxidase, Glutaraldehyd, (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid/N-Hydroxysucc inimid, Genipin, Kaffeesäure, Hexamethylendiisocyanat, Proanthocyanidin und Formaldehyd. Transglutaminase hat sich aufgrund ihrer hervorragenden vernetzenden Eigenschaften, insbesondere bei Verwendung von Gelatine als Proteinkomponente, als besonders vorteilhaft herausgestellt.

Besonders geeignete Vernetzungsgrade der Proteinkomponente lassen sich durch die vorteilhafte Weiterbildung erhalten, in der der Gehalt an Vernetzungsmittel mehr als 0 bis 25 Masse%, insbesondere mehr als 0 bis 10 Masse% und insbesondere mehr als 0 bis 4 Masse%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung beträgt.

Insbesondere für Anwendungen der Zubereitung im Sichtbereich, ist es ferner von Vorteil, wenn die Zubereitung eingefärbt und damit farblich auf ihren Bestimmungsort abgestimmt ist. Hierzu enthält die Zubereitung vorteilhafterweise mindestens ein Pigment. Das Pigment ist insbesondere ausgewählt aus Oxiden, Hydroxiden oder Oxyhydroxiden von Eisen, Titan oder Zink und beliebigen Mischungen daraus, da sich diese anorganischen Pigmente durch eine sehr gute Verträglichkeit und ferner durch eine Inertheit gegenüber den erfindungswesentlichen Inhaltsstoffen der Zubereitung auszeichnen. Daneben kann die Zubereitung zur Verbesserung der Röntgensichtbarkeit Röntgenopaker enthalten.

Zur Mineralisierung bzw. Remineralisierung von insbesondere körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien, kann die Zubereitung ferner vorteilhaft mindestens ein wasserlösliches Fluorid, insbesondere NH4F, KF oder NaF, enthalten, wobei der Gehalt an wasserlöslichem Fluorid insbesondere mehr als 0 bis 10 Masse% und insbesondere mehr als 0 bis 5 Masse%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung beträgt.

Im Lichte einer weiteren Stabilisierung der Struktur der Zubereitung, kann diese ferner vorteilhaft Casein enthalten, wobei der Gehalt an Casein insbesondere mehr als 0 bis 30 Masse%, insbesondere mehr als 0 bis 15 Masse%, und insbesondere mehr als 0 bis 5 Masse%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung beträgt.

Besonders gute biomimetische bzw. bioinspirierte Eigenschaften lassen sich erzielen, wenn die Zubereitung eine Kombination aus Transglutaminase als Vernetzungsmittel und Casein enthält.

Ebenfalls erfindungsgemäß wird auch eine Fertigmischung zur Verwendung in medizinischen oder dentalen Anwendungen beschrieben. Besonders bevorzugte Anwendungen sind hierbei die Herstellung eines Zahnersatzmaterials, eines Knochenersatzmaterials, eines Wurzelkanalsealers, eines Wurzelfüllmaterials, eines retrograden Füllungsmaterials, eines Pulpaüberkappungsmaterials oder eines Perforationsverschlussmaterials. Die Fertigmischung enthält mindestens eine Calciumverbindung, die ausgewählt ist aus Calciumphosphaten, Calciumfluoriden und Calciumfluorophosphaten und Hydroxylderivaten und Carbonatderivaten dieser Calciumsalze, Calciumhydroxiden und Calciumoxiden, die mit mindestens einer Proteinkomponente, ausgewählt aus Proteinen und Proteinhydrolysaten, gefällt ist, so dass ein Komposit erhalten wird, mindestens ein Lösungsmittel, und hierunter insbesondere Wasser, und mindestens ein Vernetzungsmittel für die Proteinkomponente und/oder abgebundenen und/oder nicht abgebundenen Zement.

Unter der erfindungsgemäßen Fertigmischung wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Mischung verstanden, die direkt für die Verarbeitung, also für die entsprechend vorgesehene Anwendung, vorbereitet ist. Die Fertigmischung muss zeitnah verarbeitet werden und ist im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Zubereitung nicht beliebig lange bevorratbar. Dies liegt insbesondere an dem Inhaltsstoff „Lösungsmittel“, der in der Fertigmischung enthalten ist. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Das Wasser kann dabei entionisiertes oder destilliertes oder bidestilliertes Wasser sein, das beispielsweise auch als MilliQ-Wasser bezeichnet wird.

Im Übrigen sind die Inhaltsstoffe der Fertigmischung mit denjenigen der vorstehend beschriebenen, bestimmungsgemäß eingesetzten Zubereitung vergleichbar, mit der Ausnahme, dass die Fertigmischung nicht abgebundenen Zement und/oder abgebundenen Zement alternativ oder additiv zu mindestens einem Vernetzungsmittel enthalten kann. Durch das Abbinden des Zements erhöht sich die Stabilität und Festigkeit. Somit können durch die Verwendung von abgebundenem Zement die Stabilität und Festigkeit der zu einem medizinischen oder dentalen Produkt umformenden Fertigmischung verbessert werden. Der abgebundene Zement entsteht dabei bei Kontakt mit einem geeigneten Lösungsmittel, und insbesondere durch das der Fertigmischung zugefügte Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäße Fertigmischung ist einfach und unkompliziert verarbeitbar und kann in beliebige medizinische oder dentale Produkte umgeformt bzw. in entsprechende körpereigene Fehlstellen oder Kavitäten eingepasst werden. Durch die in der Fertigmischung enthaltenen, in Struktur und chemischer Zusammensetzung körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien ähnelnden Inhaltsstoffe, wird ein hoch biokompatibles und darüber hinaus biomimetisches bzw. bioinspiriertes Produkt erhalten, das sich sehr gut und dauerhaft stabil mit körpereigenen Zahnoder Knochenmaterialien verbinden lässt.

Die für die erfindungsgemäße Zubereitung beschriebenen Vorteile, vorteilhaften Effekte und Weiterbildungen finden auch Anwendung auf die erfindungsgemäße Fertigmischung. Folglich wird in Bezug auf die vorteilhaften Weiterbildungen der Fertigmischung auch ergänzend Bezug genommen auf die vorteilhaften Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitung.

Somit sind auch in der erfindungsgemäßen Fertigmischung Calciumsilikatzement, Calciumphosphatzement sowie Mischungen aus diesen Zementen aufgrund der hohen strukturellen Ähnlichkeiten zu körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien bevorzugt, wobei Calciumphosphatzement aufgrund der zusätzlichen chemischen Ähnlichkeit zu körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien besonders bevorzugt ist.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung ist die Calciumverbindung ausgewählt aus Ca(H ₂ PC> ₄ ) ₂ xH ₂ 0, wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, CaHPCLxFhO, wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, Ca ₈ (HP04)2(P04)45H ₂ 0, Ca ₃ (PC>4)2, Cai ₀ (PO4)6(OH) ₂ , Caio(P04)eF2, (Caio- _a M _a ) [(P0 ₄ ) ₆ -bYb] [(OH) _2-C X _c ] mit M= Na ⁺ , Sr ²⁺ , Mg ²⁺ , Ba ²⁺ ,Pb ²⁺ ; Y= HR0 ₄ ² , C0 ₃ ² ; X= P, CL, H2O; wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 10, b eine ganze Zahl von 0 bis 6 und c eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Ca(OH)2 und CaO, da diese Calciumverbindungen stabile Komposite bilden, die mit Vernetzungsmittel einfach und stabil vernetzbar und mit Zement sehr gut rekristallisierbar sind. Aufgrund ihrer chemischen Ähnlichkeit zu körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien, sind Phosphatgruppen-haltige Calciumverbindungen unter den vorstehenden Calciumverbindungen besonders bevorzugt.

Ebenfalls vorteilhaft ist die Proteinkomponente ausgewählt aus Kollagen, Keratin, Weizenprotein, Reisprotein, Sojaprotein, Mandelprotein und Hydrolysaten davon und ist insbesondere Gelatine. Die vorstehenden Proteinkomponenten sind, wie bereits ausgeführt, hoch biokompatibel und zeichnen sich somit durch eine hohe Verträglichkeit aus. Zudem kann die zu einem Komposit führende Fällungsreaktion mit einer Calciumverbindung sehr einfach herbeigeführt werden und es werden stabile Komposite erhalten. Gelatine ist hierunter aufgrund ihrer guten Verfügbarkeit und der Bildung besonders stabiler Komposite besonders bevorzugt. Zudem kann Gelatine sehr einfach durch ein Vernetzungsmittel weiter vernetzt werden.

Weiter vorteilhaft ist das Vernetzungsmittel ausgewählt aus Transglutaminase, Sortase A, Tyrosinase, Laccase, Peroxidase, Lysiloxidase, Aminoxidase, Glutaraldehyd und (1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, Genipin, Kaffeesäure, Hexamethylendiisocyanat, Proanthocyanidin und Formaldehyd, wobei der Gehalt an Vernetzungsmittel insbesondere mehr als 0 bis 25 Masse%, insbesondere mehr als 0 bis 10 Masse% und insbesondere mehr als 0 bis 4 Masse%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Fertigmischung, beträgt. Die vorstehend genannten Vernetzungsmittel lassen einen hohen Vernetzungsgrad besonders einfach einstellen und ihre Verarbeitbarkeit ist sehr gut.

Des Weiteren erfindungsgemäß wird auch ein medizinisches oder dentales Produkt (im Folgenden „Produkt“ genannt) beschrieben, das insbesondere zur Verwendung als Zahnersatzmaterial, als Knochenersatzmaterial, als Wurzelkanalsealer, als Wurzelfüllmaterial, als retrogrades Füllungsmaterial, als Pulpaüberkappungsmaterial oder als Perforationsverschlussmaterial geeignet ist, und sich durch eine sehr gute Verträglichkeit durch hohe biomimetische bzw. bioinspirierte Eigenschaften und damit durch dauerhaft gute mechanische, chemische und biologische Eigenschaften, insbesondere eine lang anhaltende Stabilität und sehr gute Verbindungseigenschaften mit körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien auszeichnet. Zudem ist das erfindungsgemäße Produkt sehr gut biokompatibel. Das erfindungsgemäße Produkt enthält mindestens eine Calciumverbindung, die ausgewählt ist aus Calciumphosphaten, Calciumfluoriden und Calciumfluorophosphaten und Hydroxylderivaten und Carbonatderivaten dieser Calciumsalze, Calciumhydroxiden und Calciumoxiden, die mit mindestens einer Proteinkomponente, ausgewählt aus Proteinen und Proteinhydrolysaten, gefällt ist, wodurch ein Komposit der Calciumverbindung und der Proteinkomponente erhalten wird. Zudem ist die Proteinkomponente durch mindestens ein Vernetzungsmittel für die Proteinkomponente vernetzt und/oder ist die gefällte Calciumverbindung mit Zement abgebunden. Der Abbindegrad kann dabei beliebig eingestellt sein. Das erfindungsgemäße Produkt kann durch Vernetzen und/oder Abbinden der erfindungsgemäßen Fertigmischung erhalten werden.

Demgemäß wird in Bezug auf die Vorteile, vorteilhaften Effekte und Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Produkts Bezug genommen auf die erfindungsgemäße Fertigmischung.

Vorteilhaft ist der Zement ausgewählt aus Calciumsilikatzement, Calciumphosphatzement sowie Mischungen daraus.

Ferner wird für das medizinische oder dentale Produkt vorteilhaft eine Calciumverbindung verwendet, die ausgewählt ist aus Ca(H ₂ PC> ₄ ) ₂ xH ₂ 0, wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, CaHPCUxFhO, wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, CasCHPCUMPCUKSFhO, Ca3(PC>4)2, Ca ₁₀ (PO ₄ )6(OH) ₂ , Ca ₁₀ (PO ₄ )6F ₂ , (Ca ₁₀ -aM _a ) [(P0 ₄ ) ₆ -bYb] [(OH) ₂ -cX _c ] mit M= Na ⁺ , Sr ²⁺ , Mg ²⁺ , Ba ²⁺ ,Pb ²⁺ ; Y= HPCU ² , CO3 ² ; X= F , CI , H2O; wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 10, b eine ganze Zahl von 0 bis 6 und c eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Ca(OH)2 und CaO.

Zudem ist weiter vorteilhaft die Proteinkomponente ausgewählt aus Kollagen, Keratin, Weizenprotein, Reisprotein, Sojaprotein, Mandelprotein und Hydrolysaten davon und ist insbesondere Gelatine. Darüber hinaus ist das Vernetzungsmittel vorzugsweise ausgewählt aus Transglutaminase, Sortase A, Tyrosinase, Laccase, Peroxidase, Lysiloxidase, Aminoxidase, Glutaraldehyd und (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid/N- Hydroxysuccinimid, Genipin, Kaffeesäure, Hexamethylendiisocyanat, Proanthocyanidin und Formaldehyd, wobei der Gehalt an Vernetzungsmittel insbesondere mehr als 0 bis 25 Masse%, insbesondere mehr als 0 bis 10 Masse% und insbesondere mehr als 0 bis 4 Masse%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des medizinischen oder dentalen Produkts beträgt. Unter den vorstehend genannten Vernetzungsmitteln ist Transglutaminase besonderes bevorzugt.

Weiter erfindungsgemäß wird die Verwendung des vorstehend offenbarten medizinischen oder dentalen Produkts als Füllmaterial zum Auffüllen von Zahndefekten und/oder Knochendefekten beschrieben. Ebenfalls erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen oder dentalen Produkts beschrieben. Das medizinische oder dentale Produkt kann wie das vorstehend offenbarte erfindungsgemäße medizinische oder dentale Produkt und hierunter insbesondere als Zahnersatzmaterial, als Knochenersatzmaterial, als Wurzelkanalsealer, als Wurzelfüllmaterial, als retrogrades Füllungsmaterial, als Pulpaüberkappungsmaterial oder als Perforationsverschlussmaterial eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß umfasst das Verfahren einen Schritt des Bildens einer Kompositverbindung aus mindestens einer Calciumverbindung, die ausgewählt ist aus Calciumphosphaten, Calciumfluoriden und Calciumfluorophosphaten und Hydroxylderivaten und Carbonatderivaten dieser Calciumsalze, Calciumhydroxiden und Calciumoxiden, und mindestens einer Proteinkomponente, die ausgewählt ist aus Proteinen und Proteinhydrolysaten. Die Kompositverbindung, oder kurz gesagt, das Komposit, wird somit durch Fällen der mindestens einen Calciumverbindung mit der mindestens einen Proteinkomponente erhalten.

Im Anschluss daran erfolgt ein Schritt des Vernetzens der Kompositverbindung mit mindestens einem Vernetzungsmittel und/oder ein Schritt des Abbindens der Kompositverbindung mit nicht abgebundenem Zement. Als Vernetzungsmittel wird dabei ein Vernetzungsmittel für die Proteinkomponente verwendet, das folglich mit der Proteinkomponente quervernetzende Verbindungen erzeugt, die die Struktur des entstehenden medizinischen oder dentalen Produkts verstärken und somit die mechanische, chemische und biologische Stabilität erhöhen. Das Abbinden der Kompositverbindung mit nicht abgebundenem Zement erfolgt insbesondere durch Zugabe eines Lösungsmittels, wie insbesondere Wasser, wodurch ein Rekristallisieren des Zements und je nach Zusammensetzung, auch der Calciumverbindung initiiert wird, wodurch ebenfalls die Struktur des medizinischen oder dentalen Produkts verbessert und seine mechanische Stabilität erhöht wird.

Das Verfahren ist einfach und ohne hohen technischen Aufwand umsetzbar und ermöglicht die Herstellung eines biomimetischen und damit eines in Hinsicht der chemischen Zusammensetzung und der Struktur einem körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterial ähnlichen medizinischen oder dentalen Produkts mit sehr guter Biokompatibilität, hoher mechanischer und dauerhaft guter Stabilität und sehr guter Verbindbarkeit mit körpereigenen Zahn- oder Knochenmaterialien.

Die für die erfindungsgemäße Zubereitung, die erfindungsgemäße Fertigmischung und das erfindungsgemäße medizinische oder dentale Produkt beschriebenen Vorteile, vorteilhaften Effekte und Weiterbildungen finden auch Anwendung auf das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines medizinischen oder dentalen Produkts.

Demnach ist der Zement vorzugsweise ausgewählt aus Calciumsilikatzement, Calciumphosphatzement sowie Mischungen daraus und ist insbesondere Calciumphosphatzement.

Nachfolgend wird eine allgemeine Herstellungsvorschrift zur Herstellung eines Apatit-gelatine- Komposits im Sinne der vorliegenden Erfindung angegeben. Hierzu wird das Apatit-Gelatine- Komposit durch Mischen mindestens eines wasserlöslichen Calciumsalzes mit mindestens einem wasserlöslichen Phosphat in Gegenwart eines Proteins hergestellt, wobei ein molares Verhältnis von Ca zu P von 1,5 zu 1 bis 1 ,67 zu 1 eingestellt wird, wobei das wasserlösliche Phosphat insbesondere NaH ₂ P0 ₄ H ₂ 0 ist und wobei das wasserlösliche Calciumsalz insbesondere CaCL ist.

Beispiele

Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich %-Angaben auf Masse%. Des Weiteren wird unter „PO ₄ “ „Phosphat“ (PO ₄ ³ ) verstanden.

1. Herstellung eines Komposits bzw. einer Kompositverbindung

1.1 Herstellung von Calciumphosphat-Proteinkomponente-Kompositen:

Im Folgenden werden Beispiele zur Herstellung von Calciumphosphat-Proteinkomponente- Kompositen, also von mit einer Proteinkomponente gefälltem Calciumphosphat, angegeben. Beispielhaft wird Gelatine als Proteinkomponente verwendet, jedoch können auch andere, wie z.B. die vorstehend offenbarten Proteinkomponenten verwendet werden.

Beispiel 1: Apatit-Gelatine-Komposit:

Es wurden mehr als 0 bis 25 g, insbesondere 3 g Gelatine in 500 ml H2O bei 45°C gelöst und danach auf 25°C gekühlt. Das Lösen der Gelatine (allg.: Proteinkomponente) kann allgemein in einem Temperaturbereich oberhalb von 0°C bis etwa 70°C erfolgen. 45°C haben sich als optimal herausgestellt, um schnell eine gleichmäßig gelöste Gelatinelösung zu erhalten. Im Anschluss daran wurden 22,05 g CaCl ₂ -2H ₂ 0 (0,15 mol) zugefügt, wobei allgemein die Menge an CaCl ₂ -2H ₂ 0 im gesamten Lösungsbereich von CaCL variiert werden kann, solange das molare Verhältnis von Ca zu PO ₄ auf 1 ,5 zu 1 bis 1 ,67 zu 1 eingestellt wird. Anschließend wurde der pH-Wert der Lösung auf pH 9 eingestellt, wobei allgemein der pH-Wert 7 bis 11 betragen kann, um am Ende Apatit zu erhalten. Die Lösung wurde für etwa 30 Minuten gerührt, wodurch eine Anlagerung der gelösten Ionen an die Gelatine stattfand. Es fand so zu sagen eine Prästrukturierung statt.

Parallel dazu wurde eine zweite Lösung aus 12,42 g NaH ₂ P0 ₄ -H ₂ 0 (90 mmol) in 250 ml H2O hergestellt. Auch hier war das molare Verhältnis von Ca zu PCL insofern variabel, als dass es in einem Bereich von 1,5 zu 1 bis 1 ,67 zu 1 lag. Diese zweite Lösung wurde der ersten Lösung bei durch 1 M NaOH konstant gehaltenem pH zutitriert, und zwar etwa 3 ml/min (möglich sind 0,1 ml bis etwa 20 ml/min). Nach Beendigung der Zugabe wurde bei konstantem pH weitere 24 h (möglich sind allgemein auch 2 h bis 365 Tage) gerührt, dann abzentrifugiert und viermal mit 55°C H2O gewaschen. Daraufhin wurden die Proben entweder gekühlt zur direkten Verwendung gelagert, lyophilisiert oder zur Härtemessung bei 50°C getrocknet.

Die hier erhaltenen Partikel hatten, solange sie gefriergetrocknet waren, eine plättchenartige Struktur mit einer Dicke von wenigen Nanometern und einer Ausdehnung von unter 100 nm. Es wurde ein weißes Pulver erhalten.

Wurden die Plättchen bei erhöhter Temperatur getrocknet sowie vernetzt, kollabierten diese Plättchen und verbanden sich, wodurch die gewünschte dentinähnliche Struktur entstand. Hierbei wurde ein festes zahnähnliches Material erhalten. Ohne Vernetzung der Proteinkomponente hatte das erhaltene Material eine Härte von ca. 25-30 HV0,3. Bei Vernetzung mit Transglutaminase sowie Casein konnte eine Härte von bis zu 72 HV0,3 erzielt werden.

Der Proteingehalt konnte hierbei in einem sehr großen Bereich variiert werden.

Die Härtemessung wurde jeweils nach Vickers HV0,3 durchgeführt: siehe „Metallische Werkstoffe - Härteprüfung nach Vickers - Teil 1 : Prüfverfahren (ISO 6507-1 :2018); Deutsche Fassung EN ISO 6507-1 :2018“.

Beispiel 2: Octacalciumphosphat (OCP)-Gelatine Komposit:

Die Synthese der OCP-Gelatine-Komposite wurde nach dem gleichen Prinzip wie die Synthese des Apatit-Komposits durchgeführt. Der Unterschied bestand hierbei in der Reihenfolge der Zugabe von Calcium und Phosphat sowie deren molarem Verhältnis. So wurden hier im Standardverfahren 3 g Gelatine (ebenfalls variabel von mehr als 0 bis etwa 25 g) bei 45°C in 500 ml H2O gelöst und danach auf Raumtemperatur gekühlt. Danach wurden 12,42 g NaH ₂ P0 ₄ -H ₂ 0 (90 mmol) zugegeben (die Menge an NaH ₂ P0 ₄ -H ₂ 0 kann im gesamten Lösungsbereich von NaH ₂ P0 ₄ -H ₂ 0 variiert werden, solange das molare Verhältnis von Ca zu PO4 immer auf 1 ,33 zu 1 eingestellt wird), der pH auf 7 eingestellt (der pH-Wert kann im Bereich von 5 bis 7,5 variiert werden, um am Ende Octacalciumphosphat zu erhalten) und 30 Minuten zur Prästrukturierung gerührt, wodurch eine Anlagerung der gelösten Ionen an die Gelatine stattfand.

Parallel wurde eine zweite Lösung bestehend aus 17,64 g CaCh^hhO (0,12 mol) in 250 ml H2O hergestellt (wie oben beschrieben, im Verhältnis zu PCL variabel) und bei durch Zugabe von 1 M NaOH konstantem pH 7 (der pH-Wert kann im Bereich von pH 5 bis 7,5 variiert werden), die Calciumchloridlösung zur Phosphatlösung mit 3 ml/min zutitriert (variabel von 0,1 bis20 ml/min). Danach wurde die Lösung entweder direkt abzentrifugiert sowie gewaschen oder 24 h zur Reifung gerührt (variabel zwischen 1 h bis 365 Tagen) und dann abzentrifugiert/gewaschen sowie nach Wunsch gefriergetrocknet. Hier wurden beim Gefriertrocknen Partikel mit einer Dicke von wenigen nm und einer Ausdehnung von mehreren hundert nm erhalten, welche in Form eines weißen Pulvers Vorlagen.

Beim Trocknen durch erhöhte Temperatur wurde hier kein hartes Material erhalten.

Der Proteingehalt konnte sehr gut eingestellt werden.

Beispiel 3: Brushit-Gelatine-Komposit:

Es wurden 3 g Gelatine (variabel von mehr als 0 bis 25 g) in 500 ml H2O bei 45°C gelöst und danach auf 25°C gekühlt (Temperaturen zwischen 0 und 70°C sind ebenfalls möglich), woraufhin eine Zugabe von 17,64 g CaCl ₂ -2H ₂ 0 (0,12 mol) (die Menge an CaCl ₂ -2H ₂ 0 kann im gesamten Lösungsbereich von CaCL variiert werden, solange das molare Verhältnis von Ca zu PO ₄ immer auf 1 zu 1 eingestellt wird) mit anschließender pH-Wert Einstellung auf pH 5 (kann im Bereich von pH 2 bis 5 variiert werden, um am Ende Brushit zu erhalten) erfolgte. Anschließend wurde die Lösung zur Prästrukturierung eine halbe Stunde lang gerührt.

Parallel dazu wurde eine zweite Lösung aus 16,598 g NaH ₂ P0 ₄ -H ₂ 0 (0,12 mol) in 250 ml H2O hergestellt (wie oben beschrieben, im Verhältnis zu Ca variabel), welche nach Ablauf der Prästrukturierungsphase mit 3ml/min (variabel von 0,1 bis 20 ml/min) bei durch 1 M NaOH konstant gehaltenem pH zutitriert wurde. Die Reihenfolge der Zugabe von Ca oder PO4 kann hierbei auch vertauscht stattfinden, das heißt, dass auch NaH2P04-H20 vorgelegt und CaCL zutitriert werden kann. Nach Beendigung der Zugabe wurde bei konstantem pH weitere 24 h (variabel zwischen 1 h und 365 Tagen) gerührt, dann abzentrifugiert und viermal mit 55°C H2O gewaschen. Daraufhin wurden die Proben entweder gekühlt gelagert oder gefriergetrocknet.

Es wurden größere Plättchen mit einer Dicke von mehreren hundert nm und einer Ausdehnung von 10 bis 100 pm erhalten. Beim Gefriertrocknen sowie beim Trocknen durch erhöhte Temperatur wurde ein Pulver erhalten.

Der Gelatinegehalt war deutlich geringer. Erhalten wurden nur Gehalte bis 5 Masse%. Beispiel 4: Amorphes Calciumphosphat (ACP)-Gelatine Komposit:

Es wurden 3 g Gelatine (variabel von mehr als 0 bis 25 g) in 500 ml H2O bei 45°C gelöst und danach auf 25°C gekühlt (andere Temperaturen zwischen 0 und 70°C sind ebenfalls möglich), woraufhin eine Zugabe von 24,51 g CaCh-ZhhO (0,167 mol) (die Menge an CaCh-ZhhO kann im gesamten Lösungsbereich von CaCL variiert werden) mit anschließender pH Einstellung auf pH 10 (kann im Bereich von pH 2 bis 12 variiert werden, um am Ende ACP zu erhalten) mit folgendem halbstündigem Rühren zur Prästrukturierung durchgeführt wurde.

Parallel dazu wurde eine zweite Lösung aus 13,799 g NaH ₂ P0 ₄ -H ₂ 0 (0,10 mol) in 250 ml H2O hergestellt (das Verhältnis von Ca zu PO4 ist hierbei im molaren Verhältnis von 1,2 zu 1 bis 2,2 zu 1 variabel), welche nach Ablauf der Prästrukturierungsphase mit 6 ml/min (variabel von 4 bis 30 ml/min) bei durch 1 M NaOH konstant gehaltenem pH zutitriert wurde. Die Reihenfolge der Zugabe von Ca oder PO4 kann hierbei auch in umgekehrter Reihenfolge stattfinden, was bedeutet, dass auch NaH ₂ P0 ₄ -H ₂ 0 vorgelegt und CaCL zutitriert werden kann. Nach Beendigung der Zugabe wurde direkt abzentrifugiert und viermal mit 55°C H2O gewaschen. Daraufhin wurden die Proben entweder lyophilisiert oder zur Härtemessung bei 50°C getrocknet.

Erhalten wurden sehr wenig definierte, teilweise kugelförmige Strukturen, welche beim Gefriertrocknen ein weißes Pulver ergaben.

Beim normalen Trocknen fand eine Umwandlung hin zum Apatit statt, was ein festes zahnähnliches Material ergab.

Der Gelatinegehalt konnte sehr gut eingestellt werden. Es wurden Gehalte von 0 bis 30 Masse% erreicht.

2. Herstellung von medizinischen oder dentalen Produkten am Beispiel von biomimetischen Zahnzementen/ biomimetischen Füllungsmaterialien

Allgemeines Herstellungsverfahren beim Einsatz von Calciumphosphatzementen:

Zur Herstellung biomimetischer Zahnzemente im Sinne der Erfindung wurden unterschiedliche Calciumverbindungen, ausgewählt aus Calciumphosphatphasen, in Kombination mit den vorher beschriebenen Calciumphosphat-Gelatine-Kompositen eingesetzt, um durch die Kombination von calciumreichen Phasen und calciumarmen Phasen eine Rekristallisation hin zu einer Apatitphase mit einer biomimetischen Struktur zu erreichen.

Parallel zur durch die anorganische Phase ausgelösten Aushärtung der Zementmaterialien wurde hierbei noch eine zusätzliche Aushärtung durch Vernetzen der enthaltenen Gelatine (Proteinkomponente) mit verschiedenen Vernetzern, im besonderen Maße mit Transglutaminase in Verbindung mit Casein, durchgeführt. Dieser zweite zusätzliche Vernetzungsschritt trug neben der Abbindereaktion durch Rekristallisation maßgeblich zu den guten mechanischen, chemischen und biologischen Eigenschaften sowie der hervorragenden Langzeitstabilität des Zahnfüllungsmateriales bei. Figur 2 gibt einen Überblick über die erreichten Härten von mit unterschiedlichen Vernetzern vernetzten Kompositen.

In einem typischen Experiment wurden verschiedene Calciumsalze mit unterschiedlichen Calciumanteilen, sowie phosphathaltige Salze (alle in Tabelle 1 genannten Salze können dabei in allen möglichen Zusammensetzungen Verwendung finden) vermengt, so dass ein molares Verhältnis von Calcium zu Phosphat von 1,5 zu 1 bis 1,67 zu 1 eingestellt wurde, wobei das Verhältnis von 1,67 zu 1 bevorzugt war, da dieses dem Verhältnis in reinem Apatit entspricht.

Die Salze wurden dabei durch Mahlen in verschiedenen Partikelgrößen zwischen 100 pm und 1 nm eingesetzt, um hierüber Reaktionsgeschwindigkeiten und Eigenschaften der Materialien zu verändern. Zusätzlich zu den eingesetzten Salzen der Calciumphosphate wurde hierbei noch ein Anteil an zuvor synthetisiertem Calciumphosphat-Komposit zugesetzt und dieses daraufhin während dem Aushärten mit einem Vernetzer zur Ausbildung eines organischen stützenden Netzwerkes vernetzt. Zusätzlich war hierbei auch immer der Zusatz weiterer Additive möglich, um damit die Struktur zum Beispiel durch Entschäumen oder den Zusatz von Fluorid zu verbessern oder die Röntgensichtbarkeit durch das Zumengen von z.B. Röntgenopakern, zu erhöhen sowie das Produkt der Zahnfarbe mit einem Farbstoff anzupassen.

Tabellel: Übersicht der Verbindungen zur Herstellung von Calciumphosphat-Gelatine- Kompositen sowie Zahnzementen aus Calciumphosphatzementen und Komposit.

Beispiel 5: Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von nassen Apatit-

Gelatine-Kompositen:

Bei der Herstellung eines biomimetischen Zahnzements unter Verwendung von nassen Apatit- Gelatine-Kompositen, wurde so vorgegangen, dass calciumhaltige sowie phosphathaltige Salze in einem molaren Verhältnis von Ca/P0 ₄ von 1,667 zu 1 trocken vermengt oder zusammen vermahlen wurden. Zusätzlich zum Einsatz der Calcium- oder Phosphatsalze konnte hierbei noch ein Anteil an fluoridhaltigen Salzen oder carbonathaltigen Salzen hinzugefügt werden, um Fluorapatit-substituierten oder Carbonat-substituierten Apatit zu erhalten. Nach dem Vermengen aller trockenen Materialien wurde daraufhin eine Menge an nassem Apatit-Gelatine-Komposit (in unterschiedlichen Zusammensetzungen hinsichtlich Protein- und Wassergehalt) und wenn nötig Wasser zugegeben, um eine verarbeitbare Paste zu erhalten. Durch die Zugabe von Wasser wurde die Reaktion zwischen den eingesetzten Salzen hin zum Apatit sowie die Aushärtung des gesamten Materials ausgelöst.

Parallel zur Zugabe des Kompositmaterials konnte der Einsatz von Gelatine-vernetzenden Mitteln (siehe Figur 2) in unterschiedlichen Anteilen eine zusätzliche Aushärtung des Kompositmaterials erzielen und so die Materialeigenschaften weiter verbessert werden.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von nassen Apatit-Gelatine-Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10pm wurden zusammen mit 0,042g CaO (0,75mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) zusammen trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,233g nassem Apatit-Gelatine-Komposit (Wassergehalt 75%; Proteingehalt 5%; Apatitgehalt 20%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (beispielsweise „Ultrafiltration“ aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,15 ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang zusammen im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und je nach Partikelgröße innerhalb von 5 bis 60 Minuten aushärtendes (nach ISO 6876:2012) biomimetisches Füllungsmaterial mit einem anfänglichen pH-Wert von 12 ergab. Bei diesem Prozess konnten Druckfestigkeiten von bis zu 51 MPa bei der Bestimmung nach ISO 9917-1 :2007(E) erreicht werden. Weiterhin konnten Löslichkeiten von unter 3% sowie Fließfähigkeiten von 16mm bis 21mm (je nach Wasserzugabe) (ISO 6876:2012) erreicht werden.

Beispiel 6: Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von gefriergetrockneten Apatit-Gelatine-Kompositen:

Das Vorgehen hierbei war prinzipiell dasselbe, wie bei den nassen Apatit-Gelatine- Kompositen, nur, dass hierbei die Vermengung und Vermahlung aller trockenen Komponenten vor der Zugabe von Wasser stattfinden konnte, da durch das getrocknete Komposit noch keine Zementierung der Calciumsalze und Phosphatsalze ausgelöst wurde. Die Reaktion wurde dann erst durch die Zugabe von Wasser ausgelöst, wodurch eine gute Lagerfähigkeit der Zementmischung entstand.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von gefriergetrockneten Apatit-Gelatine-Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10pm wurden zusammen mit 0,042g CaO (0,75mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,04g gefriergetrocknetem Apatit-Gelatine Komposit (Proteingehalt 20%; Apatitgehalt 80%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (z.B. „Ultrafiltration“ aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,3 ml H2O 20 Sekunden lang zusammen im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial ergab.

Beispiel 7: Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von nassen

Octacalciumphosphat-Gelatine-Kompositen:

Zur Herstellung eines biomimetischen Zahnzements auf Basis von nassen Octacalciumphosphat-Gelatine-Kompositen wurden zuerst der anorganische Anteil, sowie Gelatine- und Wassergehalt der Komposite bestimmt. Auf Basis der so erhaltenen Calcium- und Phosphatanteile (bei OOP: Ca/P0 ₄ =1,33 zu 1) im Verhältnis zu Gelatine und Wasser, ließ sich daraufhin der Einsatz von calciumhaltigen und phosphathaltigen Salzen so einstellen, dass innerhalb der gesamten Zementzusammensetzung ein molares Calcium zu Phosphat Verhältnis von 1,5 zu 1 bis 1 ,67 zu 1 erhalten wurde, wobei 1,67 zu 1 in einem Standardexperiment zu bevorzugen war (hierbei ließ sich das Verhältnis von Calciumverbindung zu Proteinkomponente im gesamten Bereich variieren). Verfahrenstechnisch wurde hierbei so vorgegangen, dass alle trockenen Calciumsalze sowie Phosphatsalze und mögliche zugesetzte fluor- oder carbonathaltige Salze, entweder vor deren Vermengung oder danach vermahlen wurden. Der Vermengung der trockenen Bestandteile folgte daraufhin der Zusatz der nassen Kompositmaterialien sowie, falls zum Erreichen der gewünschten Viskosität notwendig, Wasser sowie ein Gelatinevernetzer. Die gesamte Masse wurde daraufhin noch einmal gut vermengt und konnte dann anschließend als Füllungsmaterial appliziert werden.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von nassen Octacalciumphosphat-Gelatine-Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10pm wurden zusammen mit 0,044g CaO (0,97mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,25g nassem OCP-Gelatine-Komposit (Wassergehalt 75%; Proteingehalt 5%; Octacalciumphosphatgehalt 20%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,15 ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang zusammen im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial mit einem anfänglichen pH-Wert von 12 ergab.

Beispiel 8: Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von gefriergetrockneten Octacalciumphosphat-Gelatine-Kompositen:

Das Vorgehen bei der Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von gefriergetrockneten OCP-Gelatine-Kompositen war vom Prinzip her mit dem der nassen OCP- Gelatine-Komposite vergleichbar. Auch hier wurde der Anteil an OCP an der Gesamtmasse des Komposites bestimmt, um die Zugabe an calcium- und phosphathaltigen Salzen zu bestimmen, mit welchen am Ende das molare Verhältnis von Ca zu PO4 von 1,5 bis 1,67 zu 1 erhalten wurde. Der Unterschied zu den nassen Kompositen war der, dass zum Start der Reaktion Wasser zugegeben wurde.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von gefriergetrockneten Octacalciumphosphat-Gelatine-Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10pm wurden zusammen mit 0,044g CaO (0,97mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,06g gefriergetrocknetem OCP-Gelatine Komposit (Proteingehalt 20%; Octacalciumphosphatgehalt 80%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,3 ml H O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang zusammen im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial mit einem anfänglichen pH-Wert von 12 ergab.

Beispiel 9: Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von nassen Brushit-

Gelatine-Kompositen:

Zur Herstellung eines auf nassen Brushit-Gelatine-Kompositen basierenden Zahnzementes wurde, wie bei den zuvor beschriebenen Zementen auf OCP Basis, der Gehalt an Calcium, Phosphat, Gelatine, sowie Wasser bestimmt, um basierend auf diesem Ergebnis die Zugabe der weiteren calcium- sowie phosphathaltigen Salze zu berechnen, um am Ende wieder das molare Verhältnis von Calcium zu Phosphat von 1 ,5-1 ,667 zu 1 sowie eine geeignete Viskosität im endgültigen Zementmaterial zu erhalten. Brushit hatte dabei ein molares Verhältnis von Ca/P0 ₄ von 1 zu 1. Durch das durch die weiteren Salze auf Apatit eingestellte Verhältnis wurde erreicht, dass neben der Umwandlung der Salze zum Apatit, das Komposit ebenfalls zum Apatit umgewandelt wurde, wodurch eine direkte Verbindung der anorganischen Komponenten durch das gesamte System erreicht wurde. Parallel konnten hier auch die Materialeigenschaften durch die Zugabe von fluor- oder carbonathaltigen Salzen weiter verbessert werden. Um ebenfalls ein Netzwerk der organischen Komponente der Gelatine oder allgemein der Proteinkomponenten, zu erhalten, war ebenfalls der Einsatz von Vernetzern der Proteinkomponente, welcher parallel während der Zugabe der wässrigen Komponente erfolgte, von Vorteil für die Bildung eines möglichst beständigen Zahnzementmaterials.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von nassen Brushit-Gelatine-Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1 bis 10pm wurden zusammen mit 0,052g CaO (0,97mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,25g nassem Brushit-Gelatine-Komposit (Wassergehalt 80%; Proteingehalt 1%; Octacalciumphosphatgehalt 19%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,15 ml H O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang zusammen im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial mit einem anfänglichen pH-Wert von 12 ergab. Beispiel 10: Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von gefriergetrockneten Brushit-Gelatine-Kompositen:

Bei Zahnzementen auf Basis von gefriergetrockneten Brushit-Gelatine-Kompositen wurde im gleichen Maße verfahren, wie für die nasse Variante. Nach der Bestimmung des Gelatinegehaltes der trockenen Komposite wurde eine passende Mischung der Calcium- sowie Phosphatsalze ausgewählt und diese trocken miteinander vermengt, um damit die Umwandlung des Brushitanteils zum Apatit zu erreichen. Auch hier konnte die Zugabe von fluorid- oder carbonathaltigen Salzen zu einer weiteren Verbesserung der Zementeigenschaften führen, gefolgt von der Zugabe von Wasser, um eine geeignete Viskosität zu erzielen. Zur Verbesserung der Eigenschaften der Zemente war es hier ebenfalls von Vorteil, dem trockenen Material einen Vernetzer vor Zugabe des Wassers beizumengen.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von gefriergetrockneten Brushit-Gelatine-Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10pm wurden zusammen mit 0,052g CaO (0,97mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,05g gefriergetrocknetem Brushit-Gelatine Komposit (Proteingehalt 5%; Brushitgehalt 95%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,3 ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang zusammen im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial mit einem anfänglichen pH-Wert von 12 ergab.

Beispiel 11 : Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von nassen amorphen Calciumphosphat-Gelatine-Kompositen:

Da amorphe Calciumphosphate einen sehr breiten Bereich an Calcium zu Phosphat Verhältnissen von 1,2 zu 1 bis zu 2,2 zu 1 abdecken können, wurde hier für jedes neu synthetisierte Komposit genau die Zusammensetzung hinsichtlich Calcium, Phosphat, Proteinkomponente sowie Wasser bestimmt, um aufbauend auf diesen Ergebnissen die weiteren eingesetzten calcium- sowie phosphathaltigen Salze abzustimmen, mit welchen ein Verhältnis von Calcium zu Phosphat von 1,5-1 ,667 zu 1 eingestellt wurde. Durch den Wassergehalt der Komposite sowie zusätzlich zugesetztes Wasser konnte eine geeignete Viskosität eingestellt werden. Durch den Zusatz der weiteren calcium- und phosphathaltigen Salze und deren Einstellung auf das zu Apatit passende Verhältnis, konnte so eine Kristallisation der amorphen Kompositphase zum Apatit ausgelöst und damit einhergehend eine Aushärtung des Zementes erreicht werden. Auch der Zusatz von fluoridhaltigen Salzen konnte die Umwandlung hin zum Fluorapatit beschleunigen.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von nassen amorphen Calciumphosphat-Gelatine Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10pm wurden zusammen mit 0,042g CaO (0,75mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,233g nassem amorphem Calciumphosphat-Gelatine-Komposit (Wassergehalt 80%; Proteingehalt 4%; Calciumphosphatgehalt 16%, Ca/PÜ4 Verhältnis 1,67 zu 1) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (z.B. „Ultrafiltration“ aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,15 ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial ergab.

Beispiel 12: Herstellung von biomimetischen Zahnzementen auf Basis von gefriergetrocknetem amorphen Calciumphosphat-Gelatine-Kompositen:

Bei Zahnzementen auf Basis von gefriergetrockneten amorphen Calciumphosphat-Gelatine- Kompositen wurde im gleichen Maße verfahren, wie für die nasse Variante. Nach der Bestimmung des Gelatinegehaltes der trockenen Komposite wurde eine passende Mischung der Calcium- sowie Phosphatsalze ausgewählt und diese trocken miteinander vermengt. Dieser Mischung konnte hierbei ebenfalls ein Zusatz von fluoridhaltigen oder carbonathaltigen Salzen zugefügt werden, gefolgt von der Zugabe von Wasser, um eine geeignete Viskosität einzustellen. Zur Verbesserung der Eigenschaften der Zemente war es hier ebenfalls von Vorteil, dem trockenen Material einen Gelatinevernetzer vor Zugabe des Wassers beizumengen.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des biomimetischen Zahnzementes auf Basis von gefriergetrockneten amorphen Calciumphosphat-Gelatine-Kompositen im Folgenden:

0,7g a-Tricalciumphosphat (2,26 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10 pm wurden zusammen mit 0,042g CaO (0,75mmol) sowie 0,0252g NaF (0,6 mmol) zusammen trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,04g gefriergetrocknetem amorphem Calciumphosphat-Gelatine-Komposit (Proteingehalt 20%; Calciumphosphatgehalt 80%; Ca/PÜ4 Verhältnis 1,67 zu 1) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (z.B. „Ultrafiltration“ aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,3 ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial ergab.

Beispiel 13: Herstellung von Zementen auf Basis von Calciumphosphat-Gelatine Kompositen sowie Calciumsilikaten

Zur Aushärtung der erhaltenen Calciumphosphat-Gelatine-Komposite unter Bedingungen, wie sie in der Mundhöhle eines Menschen vorzufinden sind, wurden diese mit Calciumsilikat enthaltenden Zementen vermischt. Der Vorteil dieser Vorgehensweise war dabei, dass die nassen, gequollenen Komposite auf diese Weise durch den Wasserverbrauch der Abbindereaktion des Zementes ausgehärtet wurden, während der Zement eine zusätzliche aushärtende und stabilisierende Komponente lieferte. Auch hier waren zusätzliche Vernetzer der enthaltenen Gelatine von besonderem Vorteil für die Materialeigenschaften der Füllungsmaterialien.

Beispiel 14: Umsetzung von nassen Apatit-Gelatine-Kompositen mit Calciumsilikaten:

Apatit-Gelatine-Komposite wurden durch den Einsatz von Calciumsilikaten in dem Maße ausgehärtet, dass durch den zugesetzten Zement alles in den Kompositen gebundene Wasser durch dessen Abbindereaktion verbraucht und der Zement dadurch ausgehärtet wurde.

Zu diesem Zweck wurden nasse Apatit-Gelatine-Komposite (in unterschiedlichen Zusammensetzungen hinsichtlich Protein- und Wassergehalt) verwendet. Entsprechend dem enthaltenen Wasser wurde Portlandzement in Verhältnissen zwischen 1 Masse% und 99 Masse% zugesetzt, so dass eine leicht formbare und applizierbare Masse erhalten wurde. Zusätzlich zur Abbindung durch Aushärten der anorganischen Komponenten, konnte der Zementmasse noch ein Vernetzer der Gelatine zugesetzt werden, welcher die mechanischen Eigenschaften weiter positiv beeinflusste.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des bioinspirierten Zahnzementes auf Basis von nassen Apatit-Gelatine Kompositen in Kombination mit Calciumsilikat im Folgenden:

0,0833g Ca ₂ Si0 ₄ (0,51 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-1 Opm wurden zusammen mit 0,1667g Ca _ß SiOs (0,73mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-1 Opm sowie 0,01g NaF trocken verrieben. Parallel dazu wurde eine zweite Mischung bestehend aus 0,125g nassem Apatit-Gelatine Komposit (Wassergehalt 75%; Proteingehalt 5%; Apatitgehalt 20%) zusammen mit 0,009g Transglutaminase (z.B. „Ultrafiltration“ aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0045g Casein und 0,12ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, biomimetisches Füllungsmaterial mit Aushärtungszeiten zwischen 30 Minuten und 5h, je nach Partikelgröße, ergab Bei diesem Prozess konnten Druckfestigkeiten von bis zu 52 MPa bei der Bestimmung nach ISO 9917-1 :2007(E) erreicht werden. Weiterhin konnten Löslichkeiten von unter 7% sowie Fließfähigkeiten von 15mm-27mm (je nach Wasserzugabe) (ISO 6876:2012) erreicht werden.

Beispiel 15: Umsetzung von gefriergetrockneten Apatit-Gelatine Kompositen mit Calciumsilikaten:

Gefriergetrocknete Apatit-Gelatine-Komposite wurden in Mischungsverhältnissen von 1%-99% (W/W) mit Portlandzement gemischt und mit Wasser in Anteilen von 10-70 Masse% gemischt, so dass eine pastöse Masse erhalten wurden. Die Aushärtung der hier erhaltenen Zementmaterialien war auf das gleichzeitige Quellen der Apatit-Gelatine-Komposite und das Rekristallisieren beziehungsweise Abbinden des Portlandzements zurückzuführen. Während diesem Vorgang war hier ebenfalls der Zusatz eines Gelatinevernetzers von Vorteil für die mechanischen Eigenschaften (Härte) des Zahnzementes.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des bioinspirierten Zahnzementes auf Basis von gefriergetrockneten Apatit-Gelatine-Kompositen in Kombination mit Calciumsilikat im Folgenden:

0,0833g Ca2SiC>4 (0,51 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-1 Opm wurden zusammen mit 0,1667g Ca _ß SiOs (0,73mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-1 Opm sowie 0,01g NaF trocken verrieben. Parallel wurden 0,04g gefriergetrocknetes Apatit-Gelatine-Komposit (Proteingehalt 20%; Apatitgehalt 80%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (z.B. „Ultrafiltration“ aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,3ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, bioinspiriertes Füllungsmaterial ergab.

Beispiel 15: Umsetzung von nassen Octacalciumphosphat-Gelatine-Kompositen mit Calciumsilikaten:

Die Aushärtung der verwendeten Octacalciumphosphat-Gelatine-Komposite durch Portlandzement basierte auf zwei parallel ablaufenden Mechanismen. Zum einen entzog der Portlandzement während seiner Abbindereaktion das Wasser des OCP-Gelatine Komposites, wodurch eine Aushärtung der Gesamtmasse stattfand. Als zweiter Aushärtungsschritt konnte hierbei die Rekristallisation des Octacalciumphosphates hin zum Apatit erreicht werden, da während der Abbindereaktion des Portlandzementes Calciumhydroxid gebildet wurde, welches in wässriger Umgebung Calciumionen in hohem Überschuss für die Rekristallisation des OCPs zur Verfügung stellte. Durch die gleichzeitig ablaufenden Reaktionen konnte so ein hohes Maß an Verbund zwischen den beiden unterschiedlichen Edukten erreicht werden.

In dieser Reaktion wurden Octacalciumphosphat-Gelatine-Komposite mit Gelatinekonzentrationen zwischen 1 % und 50 % sowie einem Wassergehalt zwischen 1% und 99% eingesetzt und mit Anteilen an Portlandzement zwischen 1% und 99% zur Aushärtung gemischt.

Parallel zur anorganischen Abbindung konnte hier ebenfalls eine Aushärtung der organischen Komponente durch Vernetzen der Gelatine erreicht werden.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des bioinspirierten Zahnzementes auf Basis von nassen Apatit-Gelatine-Kompositen in Kombination mit Calciumsilikat im Folgenden:

0,0833g Ca ₂ Si0 ₄ (0,51 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10 pm wurden zusammen mit 0,1667g Ca _ß SiOs (0,73mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-1 Opm sowie 0,01g NaF trocken verrieben. Parallel wurden 0,125g nasse Octacalciumphosphat-Gelatine Komposite (Wassergehalt 75%; Proteingehalt 5%; OCP-Gehalt 20%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,12ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät miteinander vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, bioinspiriertes Füllungsmaterial ergab.

Beispiel 17: Gefriergetrocknete Octacalciumphosphat-Gelatine-Komposite:

Gefriergetrocknete Octacalciumphosphat-Gelatine-Komposite mit Gelatinekonzentrationen im Bereich von 1-50 Masse% wurden in Mischungsverhältnissen von 1-99 Masse% (W/W) mit Portlandzement vermengt und mit Wasser gemischt, so dass eine pastöse Masse erhalten wurden. Die Aushärtung der hier erhaltenen Zementmaterialien lief hierbei durch das gleichzeitige Quellen der Gelatinebestandteile sowie Rekristallisieren der OCP Gelatine- Komposite zum Apatit und das parallele Abbinden des Portlandzements ab. Während diesem Vorgang war ebenfalls der Zusatz eines Gelatinevernetzers von Vorteil für die mechanischen Eigenschaften des Zahnzementes, da so ein stabiles stützendes organisches Netzwerk erhalten wurde.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des bioinspirierten Zahnzementes auf Basis von gefriergetrockneten OCP-Gelatine-Kompositen in Kombination mit Calciumsilikat im Folgenden: 0,0833g Ca2SiC>4 (0,51 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10 pm wurden zusammen mit 0,1667g Ca _ß SiOs (0,73mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-1 Opm sowie 0,01g NaF trocken verrieben. Parallel wurden 0,04g gefriergetrocknetes OCP-Gelatine-Komposit (Proteingehalt 20%; OCP Gehalt 80%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,3ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, bioinspiriertes Füllungsmaterial ergab.

Beispiel 18: Nasse Brushit-Gelatine-Komposite:

Die Aushärtung der verwendeten Brushit-Gelatine-Komposite durch Portlandzement basierte auf zwei parallel ablaufenden Mechanismen. Zum einen entzog der Portlandzement während seiner Abbindereaktion das Wasser des Brushit-Gelatine-Komposites, wodurch eine Aushärtung des Kompositanteils durch Trocknung parallel zur Aushärtung des Zementes stattfand. Als zweiter, paralleler Aushärtungsschritt konnte hierbei die Rekristallisation des Brushits hin zum Apatit erreicht werden, da während der Abbindereaktion des Portlandzementes Calciumhydroxid gebildet wurde, welches in wässriger Umgebung Calciumionen in hohem Überschuss für die Rekristallisation des Brushits zur Verfügung stellte. Durch die gleichzeitig ablaufenden Reaktionen konnte ein hohes Maß an Verbund zwischen den beiden unterschiedlichen Edukten erreicht werden.

In dieser Reaktion wurden Brushit-Gelatine-Komposite mit Gelatinekonzentrationen zwischen 1 Masse% und 50 Masse% sowie einem Wassergehalt zwischen 1 Masse% und 90 Masse% eingesetzt und mit Anteilen an Portlandzement zwischen 1 Masse% und 99 Masse% zur Aushärtung gemischt.

Parallel zur anorganischen Abbindung konnte hier ebenfalls eine Aushärtung der organischen Komponente durch Vernetzen der Gelatine erreicht werden.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des bioinspirierten Zahnzementes auf Basis von nassen Brushit-Gelatine-Kompositen in Kombination mit Calciumsilikat im Folgenden:

0,0833g Ca ₂ Si0 ₄ (0,51 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10 pm wurden zusammen mit 0,1667g Ca _ß SiOs (0,73mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-1 Opm sowie 0,01g NaF trocken verrieben. Parallel wurden 0,125g nasse Brushit-Gelatine-Komposite (Wassergehalt 70%; Proteingehalt 1%; OCP-Gehalt 29%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,15ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, bioinspiriertes Füllungsmaterial ergab.

Beispiel 19: Gefriergetrocknete Brushit-Gelatine-Komposite:

Gefriergetrocknete Brushit-Gelatine-Komposite wurden in Mischungsverhältnissen von 1 Masse% bis 99 Masse% (W/W) mit Portlandzement vermengt und mit Wasser gemischt, so dass eine pastöse Masse erhalten wurde. Die Aushärtung der hier erhaltenen Zementmaterialien lief hierbei durch das gleichzeitige Quellen, sowie Rekristallisieren der Brushit-Gelatine-Komposite und das parallele Rekristallisieren beziehungsweise Abbinden des Portlandzements ab. Während diesem Vorgang war hier ebenfalls der Zusatz eines Gelatinevernetzers von Vorteil für die Eigenschaften des Zahnzementes.

Ein spezielles Beispiel hierfür ist die Bildung des bioinspirierten Zahnzementes auf Basis von gefriergetrockneten Brushit-Gelatine-Kompositen in Kombination mit Calciumsilikat im Folgenden:

0,0833g Ca ₂ Si0 ₄ (0,51 mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1-10 pm wurden zusammen mit 0,1667g Ca _ß SiOs (0,73mmol) mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-1 Opm sowie 0,01g NaF trocken verrieben. Parallel wurden 0,04g gefriergetrocknetes Brushit-Gelatine-Komposit (Proteingehalt 5%; Brushitgehalt 95%) zusammen mit 0,017g Transglutaminase (Ultrafiltration aus Ajinomoto Activa WM) sowie 0,0085g Casein und 0,3ml H2O 20 Sekunden lang im Universalmischgerät vermengt. Beide Phasen wurden daraufhin 30 Sekunden lang im Universalmischgerät vermischt, was ein einfach applizierbares und schnell aushärtendes, bioinspiriertes Füllungsmaterial ergab.

Weitere Einzelheiten, Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus nachfolgender Beschreibung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung. Es zeigt:

Fig. 1 ein Verfahrensschema schematisierend Verfahrensschritte zur Herstellung eines medizinischen oder dentalen Produkts gemäß einer Ausführungsform,

Fig. 2 einen Überblick über erreichte Härten mit unterschiedlichen Vernetzern und

Fig. 3 eine schematische Darstellung eines Versuchsaufbaus zur Herstellung von

Calciumphosphat-Proteinkomponenten-Kompositen.

Figur 1 zeigt ein Verfahrensschema, schematisierend Verfahrensschritte eines Verfahrens zur Herstellung eines medizinischen oder dentalen Produkts gemäß einer Ausführungsform. Als medizinisches oder dentales Produkt kommen insbesondere Zahnersatzmaterialien, Knochenersatzmaterialien, Wurzelkanalsealer, Wurzelfüllmaterialien, retrograde Füllungsmaterialien, Pulpaüberkappungsmaterialien oder Perforationsverschlussmaterialien in Frage.

Das Verfahren umfasst einen ersten Schritt 100 des Bildens einer Kompositverbindung aus mindestens einer Calciumverbindung, ausgewählt aus: Calciumphosphaten, Calciumfluoriden und Calciumfluorophosphaten und Hydroxylderivaten und Carbonatderivaten dieser Calciumsalze, Calciumhydroxiden und Calciumoxiden und mindestens einer Proteinkomponente, ausgewählt aus Proteinen und Proteinhydrolysaten. Hierbei wird die Calciumverbindung in Gegenwart der Proteinkomponente gefällt.

Es kann sich Verfahrensschritt 200 anschließen, in dem ein Vernetzen der Kompositverbindung mit mindestens einem Vernetzungsmittel erfolgt. Das Vernetzungsmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus: Transglutaminase, Sortase A, Tyrosinase, Laccase, Peroxidase, Lysiloxidase, Aminoxidase, Glutaraldehyd und (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid/N- Hydroxysuccinimid, Genipin, Kaffeesäure, Hexamethylendiisocyanat, Proanthocyanidin und Formaldehyd, wobei während der Vernetzung additiv Casein hinzugefügt werden kann.

Durch zugesetztes oder enthaltenes Wasser setzt daraufhin eine Aushärtung des Materials hin zum medizinischen Produkt ein.

Alternativ zu Verfahrensschritt 200 oder additiv dazu kann als Verfahrensschritt 300 ein Abbinden der Kompositverbindung mit nicht abgebundenem Zement erfolgen, um die Härte des herzustellenden Produkts weiter zu verbessern. Vorzugsweise ist der Zement ausgewählt aus Calciumsilikatzement, Calciumphosphatzement sowie Mischungen daraus.

Figur 2 zeigt einen Überblick über mit unterschiedlichen Vernetzern erreichte Härten, welche nach Vickers HVo,3 mit einem Zeiss Miniload- und Hardsoft-Messystem ermittelt wurden. Die Härtemessung wurde somit jeweils nach Vickers HV0,3 durchgeführt, siehe „Metallische Werkstoffe - Härteprüfung nach Vickers - Teil 1 : Prüfverfahren (ISO 6507-1 :2018); Deutsche Fassung EN ISO 6507-1:2018“.

In der Abbildung ist aufgezeigt, welche Wirkung eine wässrige Lösung eines Vernetzers auf die Härte des Kompositmaterialien hat. Hierbei wurde so vorgegangen, dass zwei Gramm eines nassen Apatit Komposits (Wassergehalt 75%; Proteingehalt 5%; Apatitgehalt 20%) mit 10ml einer im Diagramm angegebenen Vernetzerlösung für 24h vernetzt wurden. Daraufhin wurden die Proben zentrifugiert und bei 50°C im Ofen getrocknet, geschnitten sowie poliert und deren Härte anschließend bei Raumtemperatur bestimmt. Die Ergebnisse zeigen hierbei eindeutig auf, dass eine Mischung aus Transglutaminase (z.B. von Ajinomoto Activa WM nach Ultrafiltration durch 10000M Sieb) sowie Casein die besten Vernetzereigenschaften und somit hohe Härten liefert. Hierbei besonders hervorzuheben ist die Mischung aus 3% Transglutaminase und 1,5% Casein, da diese in Verbindung mit dem Apatit-Komposit eine Härte des Materials ergibt, welche oberhalb der Härte von Dentin liegt. Figur 3 ist eine schematische Darstellung eines Versuchsaufbaus zur Herstellung von Calciumphosphat-Proteinkomponenten-Kompositen. In einem durch eine Heizvorrichtung 2 temperierbaren Wasserbad 3 eingebrachten Kessel 1 sind mindestens eine in Wasser gelöste Proteinkomponente und eine Calciumverbindung vorgelegt. Alternativ dazu können auch eine Proteinkomponente und eine Phosphatverbindung vorgelegt werden. Sofern eine Calciumverbindung vorgelegt wurde, wird anschließend in mindestens eine phosphathaltige Verbindung zugefügt. Sofern eine phosphathaltige Verbindung vorgelegt wurde, wird anschließend mindestens eine Calciumverbindung zugefügt. Zudem kann der pH-Wert der Lösung durch Zufügen einer Säure oder eine Lauge in einen gewünschten Bereich gebracht und gehalten werden. In dem Kessel 1 befindet sich ein Rührer 4, der mit der gewünschten Geschwindigkeit rührt.

Neben der vorstehenden schriftlichen Beschreibung der Erfindung wird zu deren ergänzender Offenbarung hiermit explizit auf die zeichnerische Darstellung der Erfindung in den Fig. 1 bis 3 Bezug genommen.

Bezugszeichenliste

1 Kessel

2 Heizvorrichtung

3 Wasserbad

4 Rührer

100-300 Verfahrensschritte