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WO2006127899A2 | 2006-11-30 |
US4176186A | 1979-11-27 |
北京集佳知识产权代理有限公司 (CN)
权 利 要 求 1、 一种式 I化合物的制备方法, 该方法包括将氯型强碱性阴离子交换树 脂交替用强碱溶液、 溴化物溶液进行离子交换或用溴化物溶液进行离子交换, 重复该操作过程至少 1遍, 制成溴型强碱性阴离子交换树脂; 再将式 I I化合 物经该溴型强碱性 I化合物, I I I 其中, 式 I和式 I I中的 A、 R1 ¾ R2的定义相同, ^为烃基, 包括曱基、 乙基、 烯丙基或环丙曱基; R2为羟基保护基或氢, 其中, 所说的羟基保护基包括烷基, 酰基,硅烷基; X-为单一阴离子或混合阴离子, 包括氟离子、 氯离子、 碘离子、 硝酸根、 硫酸单曱酯酸根、 曱磺酸根、 三氟曱磺酸根、 苯黄酸根、 对曱苯磺酸根等或它 们的混合离子, 以及它们与溴离子的混合离子; \ 0 A为 /C-Q , /C-S , /C-C¾, o-R4 , 其中, R3和 R 4各自独立为低级烃基和芳 香烃基。 2、、 如权利要求 1所述的方法, 其中 为环丙曱基; R2为氢; A为〉 C=0。 3、 如权利要求 1 所述的方法, 其中 为环丙曱基; R2为羟基保护基; A 为〉 C=0。 4、 如权利要求 1 所述的方法, 其中 为环丙曱基; R2为羟基保护基; A \ ,0 C 、 R3 为 z、o- R4 , 其中 R3和 R 4—起形成乙撑基。 5、如权利要求 1 ~ 4任一所述的方法, 所说的氯型强碱性阴离子交换树脂 为强碱性季铵 I型阴离交换树脂, 大孔强碱性季铵 I型阴离交换树脂, 大孔强 碱性季铵 I I型阴离交换树脂; 强碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液; 溴 化物溶液为氢溴酸、 溴化钠或溴化钾的水溶液。 6、 如权利要求 5所述的方法, 所说氯型强碱性阴离子交换树脂为强碱性 季铵 I型阴离交换树脂;所说氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液的质量百分浓度为 0. 5 ~ 30%; 氢溴酸、 溴化钠或溴化钾的水溶液的质量百分浓度为 0. 5 ~ 40%。 7、 如权利要求 6所述的方法, 所说的氯型强碱性阴离子交换树脂为 201 7型;所说氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液的质量百分浓度为 1 ~ 10%;氢溴酸、 溴化钠或溴化钾的水溶液的质量百分浓度为 3 ~ 15%。 8、 如权利要求 1 ~ 4任一所述的方法, 其中交替用强碱溶液、 溴化物溶液 进行离子交换的过程进一步包括依次用强碱溶液交换、水洗至中性、 溴化物溶 液交换、 水洗至中性, 重复该操作过程 1 ~ 6遍。 9、如权利要求 1 ~ 4任一所述的方法, 其中用溴化物溶液进行离子交换的 过程进一步包括依次用溴化物溶液交换、 水洗至中性, 重复该操作过程 1 ~ 6 遍。 10、如权利要求 1 ~ 4任一所述的方法, 式 I I化合物与氯型强碱性阴离子 交换树脂的重量比为 1: 2 ~ 50。 11、 如权利要求 1 所述的方法, 进一步包括将离子交换后得到的含式 I |
本发明属于化学或药物化学领域, 具体涉及溴化吗啡喃季铵盐的制备方 法, 该方法包括由曱基纳曲酮溴、 碘化物混合物通过离子交换成溴曱纳曲酮, 该方法可筒化纯化操作, 提高产品的纯度。 背景技术
臭 4匕吗 南季按盐: ¾口;;臭曱内曲 S同(methylna l trexone bromide , 其中季按 阳子部分称为 "曱基纳曲酮", MNTX) , 结构式如下:
溴曱纳曲酮与主要位于胃肠道外周的 μ受体结合,起拮抗剂作用, 能有效 的緩解某些鸦片剂治疗不期望的副作用, 如便秘、 恶心等; 同时, 它由于是强 极性的季铵盐, 不能穿过血脑屏障进入中枢神经系统, 因此不影响鸦片剂的中 枢镇痛作用。
溴曱纳曲酮的制备方法在文献中已有报道, 主要有两大类合成方法, 一类 是由纳曲酮与溴曱烷直接季铵化反应, 或纳曲酮先与碘曱烷季铵化反应、再经 离子交换得到溴曱纳曲酮; 另一类是先保护纳曲酮中的酚羟基, 然后与碘曱烷 季铵化, 再经脱保护、 离子交换得到溴曱纳曲酮。 这两种方法均使用了离子交 换树脂进行离子交换, 例如:
US4176186公开的溴曱纳曲酮制备工艺如下:
溴甲纳曲酮
该工艺以纳曲酮为原料, 丙酮作反应溶剂, 与碘曱烷在密闭容器中 70°C 下季铵化反应 4天, 生成碘曱纳曲酮,再经强碱性阴离子交换树脂 离子交换得 到溴曱纳曲酮。该工艺在离子交换过程中采用 的强碱性阴离子交换树脂没有具 体参数, 也未公开具体的制备方法。
W02006127899公 工艺如下:
溴甲纳曲酮 该工艺也以纳曲酮为原料, 其中的酚羟基先经异丁酰氯保护, 然后经碘曱 烷季铵化、 水解脱保护、 离子交换得到溴曱纳曲酮。 该工艺克服了直接烷基化 易产生酚烷基化副产物的缺点; 但其在离子交换过程中, 只公开了 "采用经 1N氢溴酸水溶液处理后的 AG1-X8树脂, 将曱基纳曲酮溴、 碘化物混合物中的 碘离子交换成溴离子得到溴曱纳曲酮", 而未公开该离子交换过程中的一些必 要工艺参数, 如处理方式、 处理后树脂中其他离子的残留等, 而且所用的 AG1-X8树脂不易购得、 价格昂贵, 因此该工艺难以在工业上应用。 为了解决上述现有技术中的不足,有必要开发 一种原材料易得、操作筒便 可控、 成本低廉、 适于工业化生产的溴化吗啡喃季铵盐的离子交 换制备工艺。 发明内容
本发明的目的为提供一种原材料易得、 操作筒便可控、 成本低廉、 适于工 业化生产的高质量溴化吗啡喃季铵盐 (式 I化合物) 的离子交换制备方法。
为了实现该目的, 本发明提供了一种式 I化合物的制备方法, 该方法包括 将氯型强碱性阴离子交换树脂交替用强碱溶液 、溴化物溶液进行离子交换或用 溴化物溶液进行离子交换, 重复该操作过程至少 1遍, 制成溴型强碱性阴离子 交换树脂; 再将式 I I化合物经该溴型强碱性阴离子交换树脂离子 换转化为 式 I化合物,
I I I 其中, 式 I和式 I I中的 A、 R 1 ¾ R 2 的定义相同,
^为烃基, 包括曱基、 乙基、 烯丙基、 环丙曱基等, 优选环丙曱基;
R 2 为羟基保护基或氢, 当 R 2 为羟基保护基时包括: 烷基, 如苄基、 曱基苄 基等; 酰基, 如曱酰基、 乙酰基、 烷氧曱酰基(如异丁酰基)等; 硅烷基, 如 三曱基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基 二苯基硅烷基、 三异丙基硅烷基 等;
X-为单一阴离子或混合阴离子, 包括氟离子、 氯离子、 碘离子、 硝酸根、 硫酸单曱酯酸根、 曱磺酸根、 三氟曱磺酸根、 苯黄酸根、 对曱苯磺酸根等或它 们的混合离子, 以及它们与溴离子的混合离子; \ _ \ _ \ _ C R 3
A为尸 0 , / C=S , / C=C¾ , o-R 4 , 其中, R 3 和 R 4 各自独立为低级烃基和芳香 烃基, 其中优选曱基、 乙基, 或者 R 3 和 R 4 —起形成撑基 (-CH 2 CH 2 -)。 优选的, 上述本发明的式 I化合物的制备方法, 该方法包括将氯型强碱性 阴离子交换树脂依次用强碱溶液交换、 水洗至中性、 溴化物溶液交换、 水洗至 中性, 或者用溴化物溶液交换、 必要时用水洗至中性, 重复前述操作过程至少 一遍, 制成溴型强碱性阴离子交换树脂; 再将式 I I化合物经该溴型强碱性阴 离子交换树脂离子交换转化为式 I化合物。
上述方法中所说的 "氯型强碱性阴离子交换树脂" 包括: 强碱性季铵 I 型阴离交换树脂, 如 201 X 7 (曾用名为 717) , 201 X 2 , 201 X 4等。 大孔强碱 性季铵 I型阴离交换树脂, 如 D201等; 大孔强碱性季铵 11型阴离交换树脂, 如 D202等; 其中优选 201 X 7。
上述方法中所说的 "强碱溶液" 包括碱金属氢氧化物水溶液、 碱土金属氢 氧化物水溶液和季铵碱水溶液。其中碱金属氢 氧化物水溶液包括氢氧化锂、 氢 氧化钠、 氢氧化钾等的水溶液; 碱土金属氢氧化物水溶液包括氢氧化钙、 氢氧 化钡等的水溶液; 季铵碱水溶液包括氢氧化四曱铵、 氢氧化三曱基乙基铵、 氢 氧化四丁基铵、 氢氧化苄基三乙基铵等的水溶液。 可选的, 在这些水溶液中可 以加入适量的混溶于水的有机溶剂,如曱醇、 乙醇、 丙醇、 丙酮等。在这些 "强 碱溶液" 中, 优选氢氧化钠、 氢氧化钾的水溶液, 它们的质量百分浓度一般为 0. 5 ~ 30%, 优选 1 ~ 10%。
上述方法所说的 "溴化物溶液"是指可溶于水的溴化物的水溶液 包括氢 溴酸水溶液、碱金属溴化物水溶液、碱土金属 溴化物水溶液和溴化季铵盐水溶 液。 其中碱金属溴化物水溶液包括溴化锂、 溴化钠、 溴化钾等的水溶液; 碱土 金属溴化物水溶液包括溴化镁、 溴化钙等的水溶液; 溴化季铵盐的水溶液包括 溴化四曱铵、 溴化三曱基乙基铵、 溴化四丁基铵、 溴化苄基三乙基铵等的水溶 液。 可选的, 在这些水溶液中可以加入适量的混溶于水的有 机溶剂, 如曱醇、 乙醇、 丙醇、 丙酮等。 在这些 "溴化物溶液" 中, 优选氢溴酸、 溴化钠、 溴化 钾的水溶液, 它们的质量百分浓度一般为 0. 5 ~ 40% , 优选 3 ~ 15%。 上述方法中所说的 "交替用强碱溶液、 溴化物溶液进行离子交换"指, 用 强碱溶液将氯型强碱性阴离子交换树脂中的氯 离子交换为氢氧根离子(即交换 成氢氧根型强碱性阴离子交换树脂), 然后再用溴化物溶液将树脂中的氢氧根 离子交换为溴离子。 该交换过程一般包括依次用强碱溶液交换、 水洗至中性、 溴化物溶液交换、 水洗至中性(如果溴化物溶液交换后已为中性 , 该水洗操作 可略去)。 该过程可以进一步包括先将氯型强碱性阴离子 交换树脂预处理成其 他离子类型的强碱性阴离子交换树脂(如乙酸 根型、 曱酸根型、 蹟酸根型强碱 性阴离子交换树脂等), 再经历上述 "交替用强碱溶液、 溴化物溶液进行离子 交换" 的过程。
上述方法中所说的 "用溴化物溶液进行离子交换"是指, 用溴化物溶液将 氯型强碱性阴离子交换树脂中的氯离子直接交 换为溴离子。该交换过程一般包 括依次用溴化物溶液交换、 水洗至中性(如果溴化物溶液交换后已为中性 , 该 水洗操作可略去)。 该过程可以进一步包括先将氯型强碱性阴离子 交换树脂预 处理成其他离子类型的强碱性阴离子交换树脂 (如氢氧根型、 乙酸根型、 曱酸 根型、 磺酸根型强碱性阴离子交换树脂等), 再经历上述 "用溴化物溶液进行 离子交换" 的过程。
上述方法中所说的 "重复该操作过程至少一遍," 是指重复交替用强碱溶 液、 溴化物溶液对树脂进行离子交换一遍以上, 一般操作为重复依次强碱溶液 交换、 水洗至中性、 溴化物溶液交换、 水洗至中性 1 ~ 6遍, 优选 1 ~ 4遍; 或 用溴化物溶液对树脂进行离子交换 1 ~ 6遍, 一般操作为重复依次溴化物溶液 交换、 水洗至中性 1 ~ 6遍, 优选 1 ~ 4遍。
上述方法中所说的 "交换"操作, 其交换方式包括洗涤、 浸泡等; 交换操 作按本技术领域的常规操作进行。 每次用于交换的 "强碱溶液" 的量一般为树 脂体积的 0. 5 ~ 1 00倍, 优选 1 ~ 50倍; 用于交换的 "溴化物溶液" 的量一般 为树脂体积的 0. 5 ~ 1 00倍, 优选 1 ~ 5 0倍。 "中性"是指洗涤或浸泡树脂后的 水溶液 pH值 6 ~ 8。 上述方法所说的 "将式 I I化合物经该溴型强碱性阴离子交换树脂离子 换转化为式 I化合物" 的过程一般包括: 将式 I I化合物用溶剂溶解后, 通过 溴型强碱性阴离子交换树脂,再用水洗, 直至流出液经 TLC监测几乎无荧光显 色。 该过程中溶解式 I I化合物的溶剂一般包括水或水与混溶于水的 机溶剂 (如曱醇、 乙醇、 丙醇、 丙酮等)的混合溶剂, 优选水; 式 I I化合物与氯型强 碱性阴离子交换树脂的重量比一般为 1 : 2 ~ 50 , 优选 1: 5 ~ 20。 该过程中的操 作按本技术领域的常规操作进行。
通过上述方法制得的溴化吗啡喃季铵盐, 其中氯化物含量小于 0. 1%, 其 他阴离子(即除溴和氯以外的阴离子)含量小 于 0. 05%。
上述方法可以进一步包括:将经过溴型强碱性 阴离子交换树脂离子交换后 的含式 I化合的溶液蒸除部分溶剂后, 加反溶剂析晶。 其中 "蒸除部分溶剂" 可以增加溶液浓度, 提高产品收率; 其中 "反溶剂"是指对式 I化合物溶解度 较小且混溶于水的溶剂, 如曱醇、 乙醇、 丙醇、 丙酮、 DMF等, 优选曱醇、 乙 醇。
实施方案一
对于上述溴型强碱性阴离子交换树脂的制备, 在一具体实施方案中的方法 包括, 将氯型强碱性阴离子交换树脂依次用 0. 5 ~ 30%浓度的氢氧化钠或氢氧 化钾水溶液(用量为树脂体积的 0. 5 ~ 100倍)洗涤、 水洗涤至中性、 0. 5 ~ 40% 浓度的氢溴酸水溶液洗涤 (用量为树脂体积的 0. 5 ~ 100倍)、 水洗涤至中性, 重复该操作过程 1 ~ 6遍或更多, 优选 1 ~ 4遍, 可选的, 再用 0. 5 ~ 40%溴化 钠或溴化钾水溶液浸泡(用量为树脂体积的 0. 5 ~ 100倍), 水洗。 实施方案二
对于上述溴型强碱性阴离子交换树脂的制备, 在另一具体实施方案中的方 法包括, 将氯型强碱性阴离子交换树脂依次用 0. 5 ~ 40%浓度的溴化氢、 溴化 钠或溴化钾水溶液洗涤、 水洗涤至中性(如已为中性, 该水洗操作可略去), 重 复该操作过程 1 ~ 6遍或更多, 优选重复 1 ~ 4遍, 可选的, 再用 0. 5 ~ 40%溴 化钠或溴化钾水溶液浸泡(用量为树脂体积的 0.5 ~ 100倍), 水洗。 实施方案三
对于上述溴型强碱性阴离子交换树脂的制备, 在一优选具体实施方案的方 法包括, 将氯型强碱性阴离子交换树脂 201X7依次用 1 ~ 10%的氢氧化钠水溶 液 (用量为树脂体积的 1 ~ 50倍)洗涤、 水洗涤至中性、 3 ~ 15%的氢溴酸水溶液 洗涤(用量为树脂体积的 1 ~ 50倍)、水洗涤至中性, 重复该操作过程 2 ~ 4遍, 可选的, 再用 3 ~ 15%溴化钠水溶液浸泡(用量为树脂体积的 1 ~ 50倍), 水洗。 实施方案四
在一个具体实施方案中, 上述本发明制备式 I化合物的方法, 其所述的式 II化合物经离子交换转化为式 I化合物的过程,式 I化合物中 为环丙曱基, R 2 为氢, A为〉 C=0, 即式 I化合物为溴曱纳曲酮(包括季 N手性中心构型为 R、 S或它们的混合构型); 式 II化合物 ^为环丙曱基, R 2 为氢, A为〉 C=0, X—为 碘离子、 硫酸单曱酯酸根、 曱磺酸根、 苯磺酸根、 对曱苯黄酸根或它们与溴离 子的混合离子, 即式 II化 物,
III
式 III中 Y—为碘离子、 石克酸单曱酯酸根、 曱磺酸根、 苯磺酸根、 对曱苯橫 酸根或它们与溴离子的混合离子, 其季 N手性中心构型包括 R、 S或它们的混 合构型, 该过程包括: 将式 III (或式 II )化合物用水溶解后, 上溴型强碱性 阴离子交换树脂柱(按本发明的上述制备方法 制得, 用于制备该溴型强碱性阴 离子交换树脂的氯型强碱性阴离子交换树脂的 重量为式 III 化合物的 5~20 倍)进行离子交换, 收集流出液; 再用水洗树脂柱, 收集流出液, 直至流出液 经 TLC监测几乎无荧光(254nm)显色; 该方案中还可进一步包括, 合并收集的 含溴曱纳曲酮的流出液, 减压蒸除部分水, 加入曱醇冷却析晶, 过滤, 干燥, 得溴曱纳曲酮。 该溴曱纳曲酮中氯化物含量小于 0. 1 % , 其他阴离子(即除溴和 氯以外的阴离子)含量小于 0. 05%。 实施方案五
在一个具体实施方案中, 上述本发明制备式 I化合物的方法, 其所述的式 I I化合物经离子交换转化为式 I化合物的过程, 式 I化合物和式 I I化合物中 为环丙曱基, R 2 为羟基保护基, A为〉 C=0; 式 I I化合物中 X—为碘离子、 硫酸 单曱酯酸根、曱磺酸根、苯磺酸根、对曱苯磺 酸根或它们与溴离子的混合离子, 此时, 式 I 物,
IV V
式 I V和式 V中 1 5 为羟基保护基, 包括烷基, 如苄基、 曱基苄基等; 酰基, 如曱酰基、 乙酰基、 烷氧曱酰基等; 硅烷基, 如三曱基硅烷基、 叔丁基二曱基 硅烷基、 叔丁基二苯基硅烷基、 三异丙基硅烷基等; 式 V中 Y—为碘离子、 硫酸 单曱酯酸根、曱磺酸根、苯磺酸根、对曱苯磺 酸根或它们与溴离子的混合离子; 式 IV和式 V中季 N手性中心构型包括 R、 S或它们的混合构型, 其过程包括: 将式 V (或式 I I )化合物用水溶解后, 上溴型强碱性阴离子交换树脂柱(按本 发明的上述制备方法制得,用于制备该溴型强 碱性阴离子交换树脂的氯型强碱 性阴离子交换树脂的重量为式 V (或式 I I )化合物的 5 ~ 20倍)进行离子交换; 再用水洗树脂柱, 收集流出液, 直至流出液经 TLC监测几乎无荧光(254nm)显 色,所得产品中氯化物含量小于 0. 1% ,其他阴离子(即除溴和氯以外的阴离子) 含量小于 0. 05%; 该方案中还可进一步包括, 合并收集的含式 I V化合物的流 出液, 减压蒸除部分水, 加入曱醇或乙醇冷却析晶,得式 IV (或式 I )化合物; 式 IV (或式 I )化合物可再经氢溴酸水解或氢解等方式脱保 得到溴曱纳曲酮 ,
实施方案六
在一个具体实施方案中, 上述本发明制备式 I化合物的方法, 其所述的式 II化合物经离子交换转化为式 I化合物的过程, 式 I化合物和式 II化合物中 c 、3
为环丙曱基, R 2 为羟基保护基, A 为 z o- R 4 , 其中 R 3 和 R 4 —起形成撑基 (-CH 2 CH -); 式 II化合物中 X—为碘离子、 硫酸单曱酯酸根、 曱磺酸根、 苯黄酸 根、 对曱苯蹟酸根或它们与溴离子的混合离子, 此时, 式 I化合物和式 II化 合物分别为式 VI和式 VI I表示的化合物,
VI VII
式 VI和式 VII 中 R 5 和 Y—的定义同上; 式 VI和式 VII中季 N手性中心构 型包括 R、 S或它们的混合构型, 其过程包括: 将式 VII (或式 II )化合物用 水溶解后, 上溴型强碱性阴离子交换树脂柱 (按本发明的上述制备方法制得, 用于制备该溴型强碱性阴离子交换树脂的氯型 强碱性阴离子交换树脂的重量 为式 VII (或式 II )化合物的 5~20倍)进行离子交换, 收集流出液; 再用水 洗树脂柱, 收集流出液, 直至流出液经 TLC监测几乎无荧光(254nm)显色, 所 得产品中氯化物含量小于 0.1%, 其他阴离子(即除溴和氯以外的阴离子)含量 小于 0.05%; 该方案中还可进一步包括, 合并收集的含式 VI (或式 I )化合物 的流出液, 减压蒸除部分水, 加入曱醇或乙醇冷却析晶, 得式 VI (或式 I )化 合物; 式 VI (或式 I )化合物可再经氢溴酸水解或氢解等方式脱保 得到溴曱 纳曲酮。 本发明中式 I I I化合物、 式 V化合物和式 VI I化合物可参考 US4176186、 W02006127899 , CN101607963中记载的方法进行制备。
本说明书所说的离子交换树脂的型号及分类参 见中华人民共和国国家标 准《离子交换树脂分类、 命名及型号》 GB1631-79中所给的定义。
本发明所说的氯型强碱性阴离子交换树脂中的 "氯型"是指树脂中阴离子 基本是氯离子, 溴型强碱性阴离子交换树脂中的 "溴型"是指树脂中阴离子基 本是溴离子, 氢氧根型指树脂中的阴离子^ ϋ本上是氢氧根离子。
本发明中氯化物含量和其他阴离子含量的测定 一般进行限量测定,它们的 测定方法一般是在排除溴的干扰后再按中国药 典方法进行测定。
本发明涉及的溴化吗啡喃季铵盐如溴曱纳曲酮 , 作为临床上应用的药物, 需对其中其他离子的限度进行严格的限制,比 如药品中的氯化物含量一般限定 在 0. 1%以下,碘离子限度一般限定在 0. 05%以下。现有技术提供的方法原材料 不易得, 操作性差, 不易制得达到药用标准的溴曱纳曲酮。 本发明提供了一种 采用廉价的商品化产品氯型强碱性阴离子交换 树脂将包括曱基纳曲酮混合阴 离子化合物在内的吗啡喃季铵盐离子交换成溴 曱纳曲酮等溴化吗啡喃季铵盐 的方法, 该方法既能有效的除去吗啡喃季铵盐中的其他 阴离子, 而且能有效控 制树脂中原有氯离子的引入, 确保了所制备产品的质量。
因此,本发明提供的包括溴曱纳曲酮在内的溴 化吗啡喃季铵盐的制备方法 不仅有效的解决了现有技术中的不足,而且原 料材易得,操作筒便,可控性强, 适合于工业化生产, 是溴化吗啡喃季铵盐的一种改进制备方法。 具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理 解本发明,但不以任何方式 限制本发明。
实施例 1
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201 X 7型树脂 190g用水洗涤至流出液呈中性; 用 3. 8%的氢氧化钠水 溶液约 3L洗涤, 再用水洗涤至流出液呈中性; 用 7. 6%的氢溴酸水溶液约 3L 洗涤, 再用水洗涤至流出液呈中性。 重复上述氢氧化钠洗涤、 水洗至中性、 氢 溴酸洗涤、 水洗至中性的过程 3遍; 其后加 1 0%的溴化钠水溶液约 3. 5L洗涤 并浸泡 12h以上, 再经纯化水洗涤, 得溴型强碱性阴离子交换树脂。 实施例 2
溴曱纳曲酮的制备
将曱基纳曲酮碘 /溴化物 14. 6g用纯化水 146ml溶解, 再加到实施例 1的 溴型强碱性阴离子交换树脂柱中, 用纯化水洗脱, 当流出液经 TLC监测几乎无 荧光(254nm)显色后停止收集。 收集的流出液减压浓缩至固体析出, 趁热加入 曱醇, 搅匀后在室温下冷却析晶, 过滤, 干燥得溴曱纳曲酮。 含量: 100. 0%, 氯化物: 小于 0. 06%, 碘化物: 小于 0. 02%。 实施例 3
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201 X 7型树脂 200g用水洗涤至流出液呈中性; 用 2%的氢氧化钠水溶 液约 9L洗涤, 再用水洗涤至流出液呈中性; 用 4%的氢溴酸水溶液约 9L洗涤, 再用水洗涤至流出液呈中性。 重复上述氢氧化钠洗涤、 水洗至中性、 氢溴酸洗 涤、水洗至中性的过程 3遍。处理完毕后,用 5%的氢氧化钠水溶液约 6L洗涤, 再用纯化水洗涤至流出液呈中性; 用 4%的氢溴酸水溶液约 6L洗涤, 再用纯化 水洗涤至流出液呈中性; 其后加 5%的溴化钠水溶液约 0. 5L洗涤并浸泡 6h以 上, 再经纯化水洗涤, 得溴型强碱性阴离子交换树脂。 实施例 4
溴曱纳曲酮的制备
将曱基纳曲酮碘化物 40g用纯化水 450ml溶解,再加入到实施例 3的溴型 强碱性阴离子交换树脂柱中, 用纯化水洗脱, 当流出液经 TLC监测几乎无荧光 (254nm)显色后停止收集。 收集的流出液减压浓缩, 趁热加入曱醇, 冷却析晶, 过滤, 干燥得溴曱纳曲酮。 含量: 99. 0% , 氯化物: 小于 0. 1%, 碘化物: 小于 0. 05%。 实施例 5
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201 X 7型树脂 40g用 10%的氢氧化钠水溶液约 100ml洗涤, 再用水洗 涤至流出液呈中性; 用 15%的氢溴酸水溶液约 100ml洗涤, 再用水洗涤至流出 液呈中性。 重复上述氢氧化钠洗涤、 水洗至中性、 氢溴酸洗涤、 水洗至中性的 过程 1遍, 得溴型强碱性阴离子交换树脂。 实施例 6
S-溴曱纳曲酮的制备
将 S-曱基纳曲酮碘化物 2g用纯化水 40ml溶解, 再加入到实施例 5的溴 型强碱性阴离子交换树脂柱中, 用纯化水洗脱, 当流出液经 TLC监测几乎无荧 光(254nm)显色后停止收集。 收集的流出液减压浓缩至干, 冷却析晶得 S-溴曱 纳曲酮。 含量: 99. 7%, 氯化物: 小于 0. 1% , 碘化物: 小于 0. 05%。 实施例 7
将曱基纳曲酮碘化物 4. 0g用纯化水 40ml溶解,再加入到实施例 5的溴型 强碱性阴离子交换树脂柱中, 用纯化水洗脱, 当流出液经 TLC监测几乎无荧光 (254nm)显色后停止收集。 收集的流出液减压浓缩, 趁热加入曱醇, 冷却析晶, 过滤, 干燥得溴曱纳曲酮。 含量: 100. 7% , 氯化物: 小于 0. 1%, 碘化物: 小 于 0. 05%。
对比实施例
将 201 X 7型树脂 40g用 10%的氢氧化钠水溶液约 100ml洗涤, 再用水洗 涤至流出液呈中性; 用 15%的氢溴酸水溶液约 100ml洗涤, 再用水洗涤至流出 液呈中性, 得溴型强碱性阴离子交换树脂。 将曱基纳曲酮碘化物 4. 0g用纯化 水 40ml溶解, 再加入该溴型强碱性阴离子交换树脂柱中, 用纯化水洗脱, 当 流出液经 TLC监测几乎无荧光(254nm)显色后停止收集。 收集的流出液减压浓 缩, 趁热加入曱醇, 冷却析晶, 过滤, 干燥得溴曱纳曲酮, 测得其中氯化物: 大于 0. 1%。 实施例 7
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201 X 7型树脂 20g用水洗涤至流出液呈中性, 用 35%的溴化钠水溶液 1L洗涤, 再用水洗涤。 重复上述过程 4遍, 得溴型强碱性阴离子交换树脂。 实施例 8
(异丁酰基) -17- (环丙曱基) _4, 5a -环氧 _14_羟基- 6_N_曱基吗啡喃溴 化物的制备
将 >寸 (异丁酰氧基) -17- (环丙曱基) _4, 5a -环氧 _14_羟基- 6_N_曱基吗 啡喃碘化物 2g用纯化水 20ml溶解, 上样于实施例 7的溴离子交换树脂柱中, 用纯化水洗脱, 当流出液经 TLC监测几乎无荧光(254nm)显色后停止收集。 收 集的流出液减压浓缩至固体析出,趁热加入乙 醇,搅勾后在室温下冷却析晶得 目标物, 测得其中氯化物: 小于 0. 1%。 实施例 9
溴曱纳曲酮的制备
将实施例 8制备的化合物, 加入水 lml、 乙醇 5ml、 48%氢溴酸 lml , 加热 回流 4小时, 反应完毕后冰水浴冷却, 析晶得溴曱纳曲酮。 实施例 10
3- [ (叔丁基二曱基硅烷基)氧基] -17- (环丙曱基) -4, 5a-环氧 -14-羟基 _6_ (1, 3 -二氧戊环- 2 -基) -N -曱基吗啡喃溴化物的制备 将 3_ [ (叔丁基二曱基硅烷基)氧基] -17- (环丙曱基) _4, 5a -环氧 -14 -羟基 -6- (1, 3-二氧戊环 -2-基) -N-曱基吗啡喃碘化物上样于按实施例 7制备的溴型 强碱性阴离子交换树脂柱中, 用纯化水洗脱, 当流出液经 TLC监测几乎无荧光 (254nm)显色后停止收集。 收集的流出液减压浓缩至固体析出,趁热加入 曱醇, 搅匀后在室温下冷却析晶得目标物。 实施例 11
溴曱纳曲酮的制备
将实施例 1 0制备的化合物, 加入水 2ml、 曱醇 8ml、 48%氢溴酸 2ml , 在 50 ~ 60 °C加热反应 3小时, 反应完毕后冰水浴冷却, 析晶得溴曱纳曲酮。 实施例 12
将 D201型树脂 20g用水洗涤至流出液呈中性, 用 35%的溴化钠水溶液 1L 洗涤, 再用水洗涤。 重复上述过程 4遍, 得溴型强碱性阴离子交换树脂。 将曱 基纳曲酮碘化物 4. Og用纯化水 40ml溶解,再加入该溴型强碱性阴离子交换树 脂柱中, 用纯化水洗脱, 当流出液经 TLC监测几乎无荧光(254nm)显色后停止 收集。 收集的流出液减压浓缩, 趁热加入曱醇, 冷却析晶, 过滤, 干燥得溴曱 纳曲酮, 测得其中氯化物: 小于 0. 1%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指 出,对于本技术领域的普通 技术人员来说, 在不脱离本发明原理的前提下, 还可以做出若干改进和润饰, 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。