本发明涉及 N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙 基]哌嗪光学异构体的制备方法。 背景技术

申请人在中国专利申请 CN101712658A中首次批露了 1-丁基 -2-羟 基芳烷醇哌嗪衍生物 N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6'-曱氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪（其结构式如下式 A所示， 下文有时也称为式 A化合物） 及其光学异构体， 并且公开了式 A化合物及其光学异构体作为 5-羟色 胺（5-HT ) 、 去甲腎上腺素 （NA ) 和多巴胺（DA ) 选择性三重再摄 取抑制剂， 具有较强的抗抑郁活性。

( A ) 在上述专利申请中， 关于式 A化合物的制备， 公开了如下述反应 流程 1 所述， 通过 N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-(5，-氯 -6，-曱氧基 -2，-萘曱酰基)戊基] 哌嗪（其结构式如式 B所示， 下文有时也称为式 B化合物） 来制备苏 式（Threo, 1SR, 2SR )或赤式（Erythro, 1SR, 2RS ) 式 A化合物消 旋体的方法。

赤式或苏式的式 A化合物消旋体 反应流程 1 但是， 式 A 化合物结构中含有两个手性碳原子， 具有（1 S,2S)、 (1R,2R)、 （1S,2R)和（1R,2S)四种光学异构体， 因此， 通过上述制备方法 仅能得到苏式或赤式的式 A化合物消旋体。 要想得到式 A化合物的单 一的光学异构体化合物， 还需要对苏式或赤式的式 A化合物消旋体进 一步进行拆分， 但是， 关于上述消旋体如何进一步进行拆分， 目前尚 未有文献报道。

另外， 为了合成式 A化合物的单一光学异构体， 在上述专利申请 中还公开了采用前手性化合物和柱层析分离的 方法来合成上述光学异 构体。 具体而言， 如下述反应流程 2所述， 以手性正亮氨酸 1为原料， 氨基经邻苯二甲酰基保护， 羧基经草酰氯酰化， 生成化合物 3 , 再与化 合物 4通过傅 -克反应生成化合物 5 , 化合物 5经异丙醇铝还原、 水解 得到化合物 7, 化合物 7与化合物 8缩合得到化合物 9 , 再经柱层析分 离得到光学纯的目标产物 （IX ) 。

该方法的反应原料容易获得， 所得产物不需进行化学拆分， 且光 学纯度高。 但是该方法也存在下述弊端： 1 )合成路线长， 工艺繁杂； 2 )反应条件苛刻， 需要无水操作； 3 ) 中间体毒性大， 如化合物 8 具 有细胞毒性； 4 )总收率比较低， 还不到 1%; 5 )产品成本高， 每公斤 产品成本达到约 15万元。

因此， 迫切需要一种能够廉价、 简便且高收率、 高纯度地制备式 A 化合物光学异构体的方法， 从而实现式 A化合物光学异构体的工业化 生产。 发明内容

鉴于上述现有技术的问题， 本发明的目的在于提供廉价、 简便且 高收率、 高纯度地制备式 A化合物的光学异构体的方法。

为了实现上述目的， 本申请的发明人进行了悉心研究， 结果发现 通过采用手性扁桃酸或其衍生物作为拆分试剂 ， 对（1 S,2S)和（1R,2R)式 A 化合物光学异构体的混合物或外消旋体进行化 学拆分， 能够获得高 光学纯度的式 A化合物的光学异构体， 从而完成了本发明。

(A)

也就是说， 本发明提供一种上述结构式 A所示化合物的光学异构 体的制备方法， 其特征在于， 采用手性扁桃酸或其衍生物作为拆分试 剂， 对（1S,2S)和（1R,2R)式 A化合物光学异构体的混合物或外消旋体进 行化学拆分。具体而言，所述的制备方法包括 下述步骤（ 1 )和步骤（2):

( 1 )使 (1S,2S)和（1R,2R)式 A化合物光学异构体的混合物或外消 旋体与手性扁桃酸或其衍生物在溶剂中进行反 应， 分别生成（1S，2S)-式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍生物盐或者（1R,2R)-式 A化合物 -S-(+)-扁 桃酸或其衍生物盐， 并使所得产物沉淀；

(2)对上述步骤 （ 1 ) 中得到的沉淀进行碱化处理， 由此得到相 对应的（1S,2S)或（1R,2R)的式 A化合物。

采用本发明的制备方法， 能够廉价、 简便且高收率、 高纯度地制 备具有抗抑郁效果的式 A化合物的光学异构体。 具体实施方式

下面， 对本发明进行详细说明。

本发明的下述结构式 A所示化合物的光学异构体的制备方法中， 采用手性扁桃酸或其衍生物作为拆分试剂， 对（1S,2S)和（1R,2R)式 A化 合物光学异构体的混合物或外消旋体进行化学 拆分。

(A) 具体而言， 如下述反应流程 3 所示， 所述的制备方法包括下述步 骤（ 1 )和步骤 （2) ：

( 1 )使 (1S,2S)和（1R,2R)式 A化合物光学异构体的混合物或外消 旋体与手性扁桃酸或其衍生物在溶剂中进行反 应， 分别生成（1S，2S)-式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍生物盐或者（1R,2R)-式 A化合物 -S-(+)-扁 桃酸或其衍生物盐， 并使所得产物沉淀；

(2)对上述步骤 （ 1 ) 中得到的沉淀进行碱化处理， 由此得到相 对应的（1S,2S)或（1R，2R)的式 A化合物。

(1S,2S)和 （1R.2R)的式 A化合物光学异构体混合物

R- (-) -扁桃酸或其衍生物

(1S.2S)式 A化合物 -R (-) -扁桃酸或其衍生物盐

S-(+ 扁桃酸或其衍生物

(1R.2R)式 A化合物 -S- (+) -扁桃酸或其衍生物盐

(1R.2R)式 A化合物 ( 1 ) 步骤 （ 1 )

在该步骤中， 使 (1 S,2S)和（1R,2R)式 A化合物光学异构体的混合物 或外消旋体与手性扁桃酸或其衍生物在溶剂中 进行反应， 分别生成 (1 S,2S)-式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍生物盐或者（1R,2R)-式 A化合 物 -S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐。 体的外消旋体（即苏式消旋体） , 可参照 CN101712658A所述方法进 行制备。

另外， 所述手性扁桃酸衍生物可以使用下述通式（I ) 所示的化合 物：

( I ) Ri , R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 可以相同， 也可以不同， 分别选自 -H, Ci-C ₄ 烷基， -CH ₂ OH, -N0 ₂ , -CF ₃ , -F, -CI, -Br, -I, -OH, -OCH ₃ , -OC ₂ H ₅ , -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH ₃ ) ₂ 或 -CONHCH(CH ₃ ) ₂ ， 并且， I 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 不同时为 11。

其中， 所述手性扁桃酸衍生物优选 Ri、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 中至少两 个同时为 H, 更优选 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 中的三个同时为 H, 进一步 优选 R!、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 中的四个同时为 11。

上述通式（I ) 中， 当 Ri、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 中的三个同时为 H时， 所述手性扁桃酸衍生物优选为 R- (-) -或 S-(+)-2，4-二氟扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-2,5-二氟扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-3,4-二氟扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-2,4- 二氯扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-2,5-二氯扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-3，4-二氯扁 桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-2,4-二溴扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-2,5-二溴扁桃酸、 R_(_)_或 S-(+)-3,4-二溴扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-2,4-二羟基扁桃酸、 R- (-) - 或 S-(+)-2,5-二羟基扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-3,4-二羟基扁桃酸等。 当 R 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 中的四个同时为 H时， 所述扁^^酸^ "生物 优选为 R- (-) -或 S-(+)-邻氯扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-对氯扁桃酸、 R-(-)- 或 S-(+)-邻氟扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-对氟扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-邻溴扁 桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-对溴扁桃酸、 R- (-) -或 S-(+)-邻羟基扁桃酸、 R- (-) - 或 S-(+)-对羟基扁桃酸等。 其中， 更优选为 R-(-)-或 S-(+)-邻氯扁桃酸。

在该反应中， 可以以任何比例使用所述手性扁 4 酸或其衍生物与 (1 S,2S)和 (1R,2R)式 A化合物的混合物或外消旋体。从成本的角度� �虑， 合物或外消旋体的摩尔比优选为 10: 1〜0.5: 1 , 更优选为 5: 1~1 : 1， 最优 选为 2: 1。

作为在该反应中使用的溶剂， 首先， 要对式 A化合物具有一定溶 解度， 优选在室温或加热状态下式 A化合物能够完全溶解。 其次， 正 如本领域技术人员所熟知的， 该溶剂对（1 S,2S)和（1R,2R)式 A化合物光 有一定差异。 作为上述溶剂， 并没有特别限定， 例如可以选自水、 醇、 酯、 酮、 氯代烃、 醚、 腈、 酰胺、 亚砜等中的一种或两种以上。 其中， 优选选自水、 曱醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯曱烷、 氯 仿、乙醚、曱基叔丁基醚、四氢呋喃（THF )、乙腈、二甲基甲酰胺（ DMF )、 二曱基亚砜（DMSO ) 等中的一种或两种以上。

作为上述反应的反应温度， 并没有特别限定， 例如可以为 0°C至溶 剂的回流温度。

作为上述反应的反应时间， 并没有特别限定， 例如可以为 5分钟- 72小时， 优选 10分钟 ~ 24小时。

通过上述反应， 可以得到下述结构式 C或 D表示的（1S,2S)-式 A 化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍生物盐或者 （ 1R,2R ) -式 A化合物 -S-(+)- 扁桃酸或其衍生物盐，

(1S.2S)式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍生物盐

(C)

s-(+)-扁桃酸或其衍生物

(1R.2R)式 A化合物 -S- (+) -扁桃酸或其衍生物盐 (D)

其中， 上述盐中， 优选为：

(1-1 ) ( 1S,2S) -N ¹ -苄基 -N ⁴ 1-丁基 -2- -氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R-(-)-扁桃酸盐 ,

(II-1 ) ( lR l -N ¹ -苄基 -N ⁴ 1-丁基 -2- -氯 -6'-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-扁桃酸盐，

(1-2) ( 1S,2S) -N ¹ -苄基 -N ⁴ . 1-丁基 -2- -氯 -6'-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- (-) -邻氯扁桃酸盐，

( II-2 ) ( lR^FO-N ¹ -苄基 -N ⁴ 1-丁基 -2- -氯 -6'-甲氧基 -2，-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-邻氯扁桃酸盐，

(1-3) ( 1S,2S) -N ¹ -苄基 -N ⁴ . 1-丁基 -2- '-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- (-) -对氯扁桃酸盐，

( II-3 ) ( 1 21 -：^ ¹ -苄基-：^- 1-丁基 -2. -氯 -6'-甲氧基 -2，-萘基) 羟乙基]哌嗪 -s-(+)-对氯扁桃酸盐，

(1-4) ( 1S,2S) -N ¹ -苄基- Ν ⁴ · 1-丁基 -2- -氯 -6'-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- (-) -邻氟扁桃酸盐，

( II-4 ) ( lR iO-N ¹ -苄基 -N ⁴ 1-丁基 -2- -氯 -6'-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-邻氟扁桃酸盐， ( 1-5 ) ( 1S,2S ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R-(-)-对氟扁桃酸盐，

( II-5 ) ( 1R,2R ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-曱氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-对氟扁桃酸盐，

( 1-6 ) ( 1S,2S ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- (-) -邻溴扁桃酸盐 ,

( II-6 ) ( 1R,2R ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-邻溴扁桃酸盐，

( 1-7 ) ( 1S,2S ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- -)-对溴扁桃酸盐，

( II-7 ) ( 1R,2R ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-曱氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-对溴扁桃酸盐，

( 1-8 ) ( 1S,2S ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- (-) -邻羟基扁桃酸盐，

( II-8 ) ( 1R,2R ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-邻羟基扁桃酸盐，

( 1-9 ) ( 1S,2S ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- (-) -对羟基扁桃酸盐，

( II-9 ) ( 1R,2R ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-曱氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-对羟基扁桃酸盐，

( 1-10 ) ( 1 S,2S ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R-(-)-2，4-二氯扁桃酸盐，

( 11-10 ) ( 1R,2R ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-曱氧基 -2，-萘 基)羟乙基]哌嗪 -S-(+)-2,4-二氯扁桃酸盐等，

其中， 更优选为： -

( 1-2 ) ( 1S,2S ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-曱氧基 -2，-萘基) 羟乙基]哌嗪 -R- (-) -邻氯扁桃酸盐， 或

( II-2 ) ( 1R,2R ) -N ¹ -苄基 -N ⁴ -[l-丁基 -2-(5，-氯 -6，-曱氧基 -2，-萘基) 羟乙基]哌嗪 -S-(+)-邻氯扁桃酸盐。

在上述反应中， 生成的（1S,2S)-式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍生 物盐或者（1R，2R)-式 A化合物 -S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐沉淀， 所述沉 淀的分离可以采用本领域公知的方法进行， 例如过滤、 离心或倾析等， 其中优选的方法为过滤。

另外， 如果需要， 得到的（1 S,2S)-式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍 生物盐或者（1R,2R)-式 A化合物 -S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐可通过重结 晶等方法进行进一步纯化。 作为重结晶的溶剂， 并没有特别限定， 可 以使用选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 氯仿、 曱基叔丁基醚等中的一种或者两种以上。

( 2 ) 步骤 （2 )

在该步骤中， 在水不溶性有机溶剂中， 对上述步骤（1 ) 中得到的 (1 S,2S)-式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸或其衍生物盐或者（1R,2R)-式 A化合 去除手性酸拆分^剂 Ϊ得到相对应的（1 S,2S)-或（lR^R)^式 A化合物光 学异构体。

在该步骤中， 所述碱可以选自金属氢氧化物、 氧化物、 碳酸盐、 碳酸氢盐及酰胺， 其中， 优选为金属氢氧化物及碳酸盐， 如氢氧化钠、 碳酸钠。 其中， 相对于上述盐每 1摩尔， 所述碱可以使用 0.5〜10摩尔， 优选 1~5摩尔， 更优选 2〜4摩尔。

作为上述反应的反应温度， 并没有特别限定， 例如可以为 0 °C至溶 剂的回流温度。

作为上述反应的反应时间， 并没有特别限定， 例如可以为 5分钟 ~ 72小时， 优选 10分钟 ~ 24小时。

另外， 正如本领域技术人员所熟知的， 用于其中一种光学异构体 的制备方法， 在将手性拆分试剂改为其对映体后， 同样可以得到另一 种光学异构体。

分离出所生成的其中一种式 A化合物非对映体盐沉淀后， 余下的 滤液或上清液经碱化处理， 可以得到富含另一种光学异构体的混合物， 然后可用上述方法经进一步处理， 得到另一种光学异构体。

本发明通过对式 A化合物的光学异构体混合物或外消旋体成功� � 进行拆分， 为廉价、 简便且高收率、 高纯度地制备式 A化合物光学异 构体提供了一条新路线， 为其实现工业化生产开辟了新路径。 实施例

下面， 通过实施例进一步详细地说明本发明， 但是， 这些实施例 并不构成对本发明的任何限制。

光学纯度的测定方法

通过手性 HPLC测定光学纯度， 测定条件如下所述。

柱： 01111八 ^ #键合柱；

流速： lmL/min;

测定波长： 236nm;

洗脱液： 正己烷：异丙醇：二乙胺 =75： 25： 0.1 ,样品溶解在洗脱 液中。

式 A化合物的光学异构体的保留时间

利用 CN101712658A中记载的方法合成式 A化合物的（ 1R,2R )和 ( 1S,2S )光学异构体， 在上述手性 HPLC条件下测定各自的保留时间 ( t _R ) , 结果如表 1所示。 式 A化合物的（1R,2R )和（1S，2S )光学异构体的保留时间（ t _R ) 实施例 1 以 R- (-) -扁桃酸为拆分试剂制备（1S,2S)-式 A化合物光学 异构体

将（1S,2S)、 （1R,2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 CN101712658A所述方法进行制备） 10g(0.0214mol)加入到 100ml乙酸 乙酯中， 加热到 40°C， 然后加入 R- (-) -扁桃酸 8g(0.0526mol)， 在 60°C 下反应 2 h。 反应结束后， 在 0°C静置 2h， 使之析出晶体， 抽滤， 干燥， 然后加入 180ml甲醇进行重结晶， 得到 3.2g(lS,2S)-式 A化合物 -R- (-) - 扁桃酸盐。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%。

元素分析数值

实测值： C, 69.85; H, 7.02; C1, 5.76; N, 4.56; 0, 12.95;

计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₈ 0 ₃ : C, 69.83; H, 7.00; C1, 5.73; N, 4.52; 0, 12.92。

将所得（ 1S，2S ) -式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸盐 3.2g加入到 100ml 乙酸乙酯中， 再加入饱和碳酸钠溶液 5Qml, 搅拌， 得到澄清溶液， 进 行分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1S,2S)-式 A化合物光学异构 体 2. lg,收率 21%。用手性 HPLC测得光学纯度为 99.2% , t _R =30.021 min, 与 CN101712658A所得（1S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 2 以 S-(+)-扁桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化合物光 学异构体

参照实施例 1的制备方法， 将手性拆分试剂由 R- (-) -扁桃酸变更为 S-(+)-扁桃酸，制备得到 2.5g(lR,2R)-式 A化合物光学异构体，收率 25%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.2%, t _R =14.082min,与 CN101712658A 所得（1R,2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 3 以 R- (-) -邻氯扁桃酸为拆分试剂制备 (1S，2S)-式 A化合 物光学异构体

将（1S,2S)、 (1R,2R)组成的式 A 化合物夕卜消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 8g(0.017mol)加入到 160ml 80%的 乙醇水溶液中，加热至 50°C，然后加入 R- (-) -邻氯扁桃酸 8g(0.043mol), 于 70°C下反应 l h 。 反应结束后， 在 20°C搅拌 2h， 使之析出晶体， 抽 滤， 干燥， 得到 4.3克 （ 1S,2S ) -式 A化合物 -R- (-) -邻氯扁桃酸盐， 加 入乙醇 100ml进行重结晶，得到 3.8g (lS,2S)-式 A化合物 - R- (-) -邻氯扁 桃酸盐。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.1%。

元素分析数值

实测值： C 66.11%, H 6.49%, C1 10.89%, N 4.26%, O 12.29%; 计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₇ C10 ₃ : C 66.15%, H 6.48, CI 10.85%, N 4.29%, O 12.24%。

将所得 ( 1S，2S ) -式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸盐 3.8g加入到 100ml 乙酸乙酯中， 再加入 2N氢氧化钠溶液 20ml, 搅拌， 得到澄清溶^ 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1S,2S)-式 A化合物光学异构体 2.7g, 收率 33%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.1%, t _R =29.980min, 与 CN101712658A所得（1S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 4 以 S-(+)-邻氯扁桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化合 物光学异构体

参照实施例 3的制备方法， 将手性拆分试剂由 R- (-) -邻氯扁桃酸变 更为 S-(+)-邻氯扁桃酸，制备得到 2.6g(lR,2R)-式 A化合物光学异构体, 收率 32%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.2% , t _R =14.012min, 与 CN101712658A所得（1R,2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 5 以 R- (-) -对氯扁桃酸为拆分试剂制备 (1 S,2S)-式 A化合 物光学异构体

将（1S,2S)、 （1R,2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 为 1： 1的甲醇-异丙醇混合溶剂中， 加热到 50°C， 然后加入 R- (-) -对氯 扁桃酸 8g(0.043mol), 于 70°C下反应 l h 。 反应结束后， 在 20°C搅拌 2h, 使之析出晶体， 抽滤， 干燥， 得到 4g ( 1S,2S ) -式 A化合物 -R- (-) - 对氯扁桃酸盐， 加入异丙醇 100ml进行重结晶， 得到 3.3g (lS,2S)-式 A 化合物 -R- (-) -邻氯扁桃酸盐。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99%。

元素分析数值

实测值： C, 66.13; H, 6.47; C1, 10.84; N, 4.31; 0, 12.29;

计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₇ C10 ₃ : C, 66.15; H, 6.48; C1, 10.85; N, 4.29; 0, 12.24。

将所得 ( 1 S,2S ) -式 A化合物 -R- (-) -扁桃酸盐 3.3g加入到 100ml 乙酸乙酯中， 再加入 2N氢氧化钠溶液 16ml, 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1 S，2S)-式 A化合物光学异构体 2.2g，收率 27.5%。用手性 HPLC测得光学纯度为 99.1% , t _R =30.062min, 与 CN101712658A所得（1 S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 6 以 S-(+)-对氯扁桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化合 物光学异构体

参照实施例 5的制备方法， 将手性拆分试剂由 R- (-) -对氯扁桃酸变 更为 S-(+)-对氯扁桃酸， 制备得到 2g(lR,2R)-式 A化合物光学异构体， 收率 25%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.2% , t _R =14.036min, 与 CN101712658A所得（1R,2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 7 以 S-(+)-邻氟扁桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化合 物光学异构体 将（1 S,2S：)、 （1R,2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 20g (0.0428mol)加入到 220ml的甲 基叔丁基醚中，搅拌至溶解，然后加入 S-(+)-邻氟扁桃酸 10g(0.059mol)， 加热回流反应 3 h 。 反应结束后， 在 10 °C静置 3h, 使之析出晶体， 抽 滤， 干燥， 得到 7.8g (lR，2R)-式 A化合物 -S-(+)-邻氟扁桃酸盐。 用手性 HPLC 测得光学纯度为 95%。 加入丙酮 210ml 进行重结晶， 得到 6g (1R,2R 式 A化合物- S-(+)-邻氟扁桃酸盐， 用手性 HPLC测得光学纯 度为 99.1%。

元素分析数值

实测值： C, 67.88; H, 6.62; C1, 5.53; F, 2.99; N, 4.42; 0, 12.59;

计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₇ F0 ₃ : C, 67.86; H, 6.64; C1, 5.56; F, 2.98; N, 4.40; 0, 12.55。

将所得（ 1R,2R ) -式 A化合物 -R- (-) -邻氟扁桃酸盐 6g加入到 100ml 氯仿中， 再加入 2N氢氧化钠溶液 36ml , 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 4.2g, 收率 21 %。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3% ， t _R =13.998min， 与 CN101712658A所得（1R,2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 8 以 R-(-)-邻氟扁桃酸为拆分试剂制备 (1 S,2S)-式 A化合 物光学异构体

参照实施例 7的制备方法，将手性拆分试剂由 S-(+)-邻氟扁桃酸变 更为 R-(-)-邻氟扁桃酸， 制备得到 4g(l S,2S)-式 A化合物光学异构体， 收率 20%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3% , t _R =29.991min, 与 CN101712658A所得（1 S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 9 以 S-(+)-对氟扁桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化合 物光学异构体

将（1 S，2S)、 （1R，2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 20g(0.0428mol)加入到 210ml的甲 基叔丁基醚中，搅拌至溶解，然后加入 S-(+)-对氟扁桃酸 10g(0.059mol) , 加热回流反应 3 h 。 反应结束后， 在 10 °C静置 3h, 使之析出晶体， 抽 滤， 干燥， 得到 7.2g(lR,2R)-式 A化合物 -S-(+)-对氟扁桃酸盐， 用手性 HPLC 测得光学纯度为 97%。 加入丙酮 200ml 进行重结晶， 得到 6.2g(lR，2R)-式 A化合物- S-(+)-对氟扁桃酸盐，用手性 HPLC测得光学 纯度为 99.1%。

元素分析数值

实测值： C, 67.90; H, 6.62; C1, 5.58; F, 2.94; N, 4.45; 0， 12.57;

计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₇ F0 ₃ : C, 67.86; H, 6.64; Cl， 5.56; F, 2.98; N, 4.40; O, 12.55。

将所得（ 1R,2R )-式 A化合物 -R- (-) -对氟扁桃酸盐 6.2g加入到 100ml 氯仿中， 再加入 2N氢氧化钠溶液 36ml， 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 4g, 收率 20%。 用手性 HPLC 测得光学纯度为 99.3% , t _R =13.99min, 与 CN101712658A所得（1R,2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。

实施例 10 以 R- (-) -对氟扁桃酸为拆分试剂制备 (1S,2S)-式 A化合 物光学异构体

参照实施例 9的制备方法，将手性拆分试剂由 S-(+)-对氟扁桃酸变 更为 R- (-) -邻氟扁桃酸，制备得到 4.1g(lS,2S)-式 A化合物光学异构体， 收率 20.5%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.1%, t _R =29.989min， 与 CN101712658A所得（1S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 11 以 S-(+)-邻溴桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化合物 光学异构体

将（1S,2S；)、 （1R,2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 20g(0.0428mol)加入到 260ml的甲 基叔丁基醚中， 搅拌至溶解， 加入 S-(+)-邻溴扁桃酸 16g(0.069mol)， 加热回流反应 2 h 。 反应结束后， 在 20°C静置 3h, 使之析出晶体， 抽 滤， 干燥， 得到 8g(lR,2R)-式 A化合物 -S-(+)-邻溴扁桃酸盐， 用手性 HPLC 测得光学纯度为 96%。 加入丙酮 210ml 进行重结晶， 得到 6g (1R，2R)-式 A化合物- S-(+)-邻溴扁桃酸盐， 用手性 HPLC测得光学纯 度为 99.3%。

元素分析数值

实测值： C, 61.98; H, 6,04; Br, 11.43; C1, 5.08; N, 4.05; 0, 11.48; 计算值： C ₂₈ H ₃₅ ClN ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₇ Br0 ₃ : C， 61.94; H, 6.06; Br, 11.45; CI, 5.08; N, 4.01; O, 11.46。

将所得（ 1R,2R )-式 A化合物 -R- (-) -邻溴扁桃酸盐 6g加入到 100ml 氯仿中， 再加入 2N氢氧化钠溶液 36ml， 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 3.6g， 收率 18%。 用手性 HPLC 测得光学纯度为 99.5%, t _R =13.996min, 与 CN101712658A所得（1R，2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 12 以 R-(-)-邻溴扁桃酸为拆分试剂制备 (1S,2S)-式 A化合 物光学异构体

参照实施例 11的制备方法， 将手性拆分试剂由 S-(+)-邻溴扁桃酸 变更为 R- (-) -邻溴扁桃酸， 制备得到 3.8g (lS,2S)-式 A化合物光学异构 体， 收率 19%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.2%, t _R =30.183min, 与 CN101712658A所得（1S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 13 以 S-(+)-对溴桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化合物 光学异构体

将（1S,2S)、 （1R,2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 20g(0.0428mol)加入到 190ml的曱 基叔丁基醚中， 搅拌至溶解， 加入 S-(+)-对溴扁桃酸 16g(0.069mol)， 加热回流反应 3 h 。 反应结束后， 在 25°C静置 3h， 使之析出晶体， 抽 滤， 干燥， 得到 7g(lR,2R)-式 A化合物 -S-(+)-对溴扁桃酸盐。 用手性 HPLC 测得光学純度为 98%。 加入丙酮 70ml 进行重结晶， 得到 5.6g(lR，2R)-式 A化合物- S-(+)-对溴扁桃酸盐，用手性 HPLC测得光学 纯度为 99.1%。

元素分析数值

实测值： C， 61,92; H, 6.09; Br, 11.47; CI, 5.08; N, 4.01; O, 11.46; 计算值： C ₂₈ H ₃₅ ClN ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₇ Br0 ₃ : C, 61.94; H, 6.06; Br, 11.45; CI, 5.08; N, 4.01; O, 11.46。

将所得（ 1R,2R )-式 A化合物 -R- (-) -对涣扁桃酸盐 5.6g加入到 100ml 氯仿中， 再加入 2N氢氧化钠溶液 35ml, 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 3g， 收率 15%。 用手性 HPLC 测得光学纯度为 99.2%, t _R =13.986min, 与 CN101712658A所得（1R,2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 14 以 R-(-)-对溴扁桃酸为拆分试剂制备 (1 S,2S)-式 A化合 物光学异构体

参照实施例 13的制备方法， 将手性拆分试剂由 S-(+)-对溴扁桃酸 变更为 R- (-) -对溴扁桃酸， 制备得到 3.6g(lS,2S)-式 A化合物光学异构 体， 收率 18%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%, t _R =29.965min, 与 CN101712658A所得（1 S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 15 以 S-(+)-邻羟基扁桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化 合物光学异构体

将（1 S,2S)、 （1R,2R)组成的式 A 化合物夕卜消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 20g (0.0428mol)加入到 1 10ml的甲 醇中， 加热至 30°C， 然后加入 S-(+)-邻羟基扁桃酸 15g (0.089mol), 于 60°C下反应 l h 。 反应结束后， 在 30°C搅拌 2h， 使之析出晶体， 抽滤， 干燥， 得到 10g (1R,2R)-式 A化合物 -S-(+)-邻羟基扁桃酸盐， 用手性 HPLC测得光学纯度为 98%。 加入丙酮 1 10ml进行重结晶， 得到 8.6g (1R,2R)-式 A化合物 -S-(+)-邻羟基扁桃酸盐， 用手性 HPLC测得光学纯 度为 99.1%。

元素分析数值

实测值: C, 68.09; H, 6.84; C1, 5.67; N, 4.46; 0, 15.06;

计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₈ 0 ₄ : C, 68.07; H, 6.82; C1, 5.58; N, 4.41 ; 0, 15.11。

将所得 （ 1R,2R ) -式 A化合物 -R- (-) -邻羟基扁桃酸盐 8.6g加入到 100ml氯仿中， 再加入饱和碳酸钠溶液 60ml, 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂， 得到（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 5.6g, 收率 28%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%, t _R =14.058min, 与 CN101712658A所得（1R，2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 ， 实施例 16 以 R-(-)-邻羟基扁桃酸为拆分试剂制备 (1 S,2S)-式 A 化合物光学异构体

参照实施例 15的制备方法， 将手性拆分试剂由 S-(+)-邻羟基扁桃 酸变更为 R- (-) -邻羟基扁桃酸， 制备得到 5.2g (lS,2S)-式 A化合物光学 异构体，收率 26%。用手性 HPLC测得光学纯度为 99.2%, t _R =30.135min， 与 CN101712658A所得（1S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 17 以 S-(+)-对羟基扁桃酸为拆分试剂制备 (1R,2R)-式 A化 合物光学异构体

将（1S,2S)、 （1R，2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 20g (0.0428mol)加入到 210ml的曱 醇中， 加热至 30°C , 然后加入 S-(+)-对羟基扁桃酸 20g(0.12mol), 于 70°C下反应 l h 。 反应结束后， 在 30°C搅拌 2h, 使之析出晶体， 抽滤， 干燥， 得到 8g (1R,2R)-式 A化合物 -S-(+)-对羟基扁桃酸盐， 用手性 HPLC 测得光学纯度为 97%。 加入丙酮 120ml 进行重结晶， 得到 6g(lR，2R)-式 A化合物 -S-(+)-对羟基扁桃酸盐， 用手性 HPLC测得光学 纯度为 99.1%。

元素分析数值

实测值: C, 68.01; H, 6.89; C1, 5.66; N, 4.51; 0, 15.06;

计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₈ 0 ₄ : C, 68.07; H, 6.82; C1, 5.58; N, 4.41; 0, 15.11。

将所得（ 1R,2R ) -式 A化合物 -R- (-) -对羟基扁桃酸盐 6g加入到 100ml氯仿中， 再加入饱和碳酸钠溶液 60ml, 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂，得到（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 4g， 收率 20%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%, t _R =13.992min, 与 CN101712658A所得（1R，2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 18 以 R-(-)-对羟基扁桃酸为拆分试剂制备 (1S,2S)-式 A化 合物光学异构体

参照实施例 17的制备方法， 将手性拆分试剂由 S-(+)-对羟基扁桃 酸变更为 R- (-) -对羟基扁桃酸， 制备得到 3.4g(lS，2S)-式 A化合物光学 异构体，收率 17%。用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%，t _R =30.148min, 与 CN101712658A所得（1 S,2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 19 以 S-(+)-2,4-二氯扁桃酸为拆分试剂制备（1R,2R)-式 A 化合物光学异构体

将（1S，2S)、 （1R,2R)组成的式 A 化合物外消旋体 （ 参照 CN101712658A合成方法进行制备） 20g (0.0428mol)加入到 210ml的异 丙醇中，加热至 30°C， 然后加入 S-(+)-2,4-二氯扁桃酸 20g(0.0905mol)， 于 70°C下反应 l h 。 反应结束后， 在 30°C搅拌 2h, 使之析出晶体， 抽 滤， 干燥， 得到 8g (lR，2R)-式 A化合物 -S-(+)-2,4-二氯扁桃酸盐， 用手 性 HPLC 测得光学纯度为 97%。 加入丙酮 120ml 进行重结晶， 得到 6g(lR，2R)-式 A化合物 -S-(+)-2，4-二氯扁桃酸盐， 用手性 HPLC测得光 学纯度为 99.1%。

元素分析数值

实测值： C, 62.81; H, 6.09; C1, 15.51; N, 4.05; O, 11.61 ;

计算值： C ₂₈ H ₃₅ C1N ₂ 0 ₂ 'C ₈ H ₆ C1 ₂ 0 ₃ : C, 62.84; H, 6.01; C1, 15.46; N, 4.07; 0， 11.63。

将所得（ 1R,2R ) -式 A化合物 -R-(-)-2,4-二氯扁桃酸盐 6g加入到 100ml氯仿中， 再加入饱和碳酸钠溶液 60ml， 搅拌， 得到澄清溶液， 分液， 蒸发除去有机相中的溶剂，得到（1R，2R)-式 A化合物光学异构体 4g, 收率 20%。 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%， t _R =13.992min, 与 CN101712658A所得（1R,2R)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。 实施例 20 以 R-(-)-2，4-二氯扁桃酸为拆分试剂制备 (1S,2S)-式 A 化合物光学异构体

参照实施例 19的制备方法，将手性拆分试剂由 S-(+)-2,4-二氯扁桃 酸变更为 R-(-)-2,4-二氯扁桃酸，制备得到 3.4g(lS,2S)-式 A化合物光学 异构体，收率 17%。用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%, t _R =30.148min， 与 CN101712658A所得（1 S，2S)-式 A化合物光学异构体的 t _R —致。

实施例 21 (1S,2S)-式 A化合物和（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 的制备

参照实施例 3的制备方法和原料投料量进行操作， 得到（1S,2S)-式 A化合物光学异构体 2.7g, 收率 33%， t _R =29.980min, 用手性 HPLC测 得光学纯度为 99.1%。

将过滤后的母液用饱和碳酸钠溶液处理， 得到富含 (1R,2R)异构体 的（1S，2S)、 （1R,2R)式 A化合物光学异构体的混合物， 再参照实施例 4 的制备方法进行操作，得到（1R,2R)-式 A化合物光学异构体 2.8g， 收率 35%, t _R =14.108min, 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%。

由上述内容可知， 采用本发明的制备方法， 能够简便、 高收率、 高纯度地制备具有抗抑郁效果的式 A化合物的光学异构体。 在本申请的说明书中， 援引中国专利申请 CN101712658A的全部 内容作为参考。 另外， 本领域普通技术人员应当理解， 对本发明技术 方案所作的任何不背离本发明精神和范围的变 更、 修改和替换， 均在 本发明的范围之内。