技术领域

本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种 体类月几松药物罗库 溴铵的制备方法。 背景技术

罗库溴铵是新型单季铵类肌松药， 作为麻醉辅助用药， 用于麻 醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛， 罗库溴铵是临床上使用的起 效最快的非去极化肌松药。 其特点为起效快， 恢复迅速， 对心血管 系统抑制作用弱， 无组胺释放作用。 该药是目前国际上应用最广泛 的月几松药， 在北美及大多数欧洲国家用量居于月几松药的 第一位。 其 化学结构式为：

欧洲专利 EP0287150 首次公开了制备方法和用途， 2β-(4-吗啉 基) -16β-(1-吡咯烷基 )-5α-雄甾 -3α-醇， 17β-乙酸酯与 3-溴丙烯在二氯 曱烷中反应 22h, 其中三种物料摩尔体积比为， lmol:8.2mol: 10L。 柱 层析分离得到目标产物， 本方法存在一定的缺陷： 采用大倍量的 3- 溴丙烯， 长时间反应， 后处理需要柱分离不利于实际生产。 美国专 利 US7579461涉及 2β-(4-吗啉基 )-16β-(1-吡咯烷基 )-5α-雄甾 -3α-醇， 17β-乙酸酯与烯丙基溴在丙酮中回流反应 10h,其中三种物料摩尔体 积比为， lmol:2.3mol:5L, 减压蒸除溶剂得罗库溴铵， 本方法虽使用 较小倍量的 3-溴丙烯，但反应过程需要加热回流和较长的� ��应时间， 罗库溴铵的热稳定性很差， 在反应中会形成大量的杂质。 美国专利 US7642246所描述的方法为 2β-(4-吗啉基 )-16β-(1-吡咯烷基 )-5α-雄 甾 -3α-醇， 17β-乙酸酯与烯丙基溴、 碳酸钠固体粉末在二氯曱烷中氮 气保护反应 24h , 其中四种物料摩尔体积比为， lmol: 2mol: 4.6mol:2.3L。 本方法中由于是两相反应， 反应时间长， 转化率低。 中国专利 CN101323636公开了 2β-(4-吗啉基 )-16β-(1-吡咯烷基 )-5α- 雄甾 -3α-醇， 17β-乙酸酯与烯丙基溴在乙醚中室温放置反应� ��天， 其 中三种物料摩尔体积比为， lmol:5.6mol: 9.8L, 反应结束减压蒸去二 分之一溶剂结晶， 丙酮重结晶得到目标产物， 本方法同样也是反应 时间太长不利于工业化生产。

从目前公开的文献技术资料中报道的方法可以 看出， 在季铵化 反应中， 大都需要加入大量的溶剂以及 3-溴丙稀进行反应， 而且反 应时间非常长， 后处理繁瑣， 非常不利于工业化生产。 而且 3-溴丙 稀是潜在的基因毒性物质， 在反应中大量使用会导致成品中残留超 标。 本专利提供一种在保证罗库溴铵收率和纯度的 前提下， 减少 3- 溴丙烯的使用量和反应时间的方法， 从而进一步提高生产效率降低 生产成本， 筒化操作。 按照本专利的方法， 可以将罗库溴铵中的 3- 溴丙稀的残留控制在 1 Oppm以下。 发明内容

本发明的目的是对于现有制备方法进行改进， 提供一种新颖的 制备罗库溴铵的方法， 它能克服现有技术上的上述缺点。

发明人通过研究发现如下现象， 并进行了创造性的改进： 第一、 2β-(4-吗啉基 )-16β-(1-吡咯烷基 )-5α-雄甾 -3α-醇， 17β-乙酸 酯（以下筒称乙酸酯） 能很好的溶解于 3-溴丙烯中， 即便是乙酸酯 被 3-溴丙烯润湿在无溶剂氮气保护下也能快速的� ��铵化成盐。 而产 物罗库溴铵不溶于 3-溴丙烯， 一旦生成即析出。 基于以上的现象 3- 溴丙烯本身就是艮好的溶剂， 因此在反应中可以不加入其它溶剂， 而且产品生成后马上析出， 有利于反应的平衡向正方向移动。

第二、 3-溴丙烯有潜在基因毒性，大量的进入人体内� ��害非常大， 因此 3-溴丙烯的使用应该尽可能的严格控制。而从� ��应的本身来讲， 在同样的反应物料比例下不加入反应溶剂的体 系较加入反应溶剂的 体系， 反应物分子之间更易 "碰撞接触 "反应更加迅速彻底。 通过对 反应时间的有效控制能降低无反应原料量，即 杂质 Α (结构式如下）。 因此在无溶剂的状态下， 3-溴丙烯的使用量可以降低很多，反应时间 也会缩短， 并且反应 。

第三、 为了控制产品的质量， 产品需要再结晶一次。 而当反应 完成后， 直接在反应液加入少量罗库溴铵的良溶剂将产 品搅拌溶解， 再滴加到罗库溴铵抗溶剂中， 就可以实现该目的。 与现有技术相比， 所使用的溶剂量大大减少， 而且操作也非常方便。

本发明基于目前公开的文献技术资料报道的方 法， 进行了如下 合理的改进： 在保证罗库溴铵收率和纯度的前提下， 本发明无需加 入反应溶剂， 并且能同时保证最少的反应时间和最低的 3-溴丙烯用 量， 有效控制 3-溴丙稀在产品中的残留。

本发明具体实施方法为：

1、 以乙酸酯为原料， 直接与 3-溴丙烯反应。

其中 3-溴丙稀的摩尔投料量为乙酸酯的 2 ~ 10倍量，其中优选的 是 3 ~ 6倍量。 反应温度为 0 ~ 40°C , 其中优选的是 10 ~ 25°C下进行 反应。 反应可以在 5小时内反应完全， 优选的反应时间为 1 ~ 1.5小 时。

2、 反应结束后加入良溶剂将反应物溶解。

其中加入的良溶剂的投料量为乙酸酯体积摩尔 比的 1 ~ 2.5L/mol 倍量 (以下所使用的体积摩尔比单位为 L/mol), 其中优选 1 ~ 2倍量。 所使用的良溶剂可以为乙腈、 二氯曱烷、 丙酮或它们的混合物， 其 中优选的溶剂为乙腈或者二氯曱烷。

3、 将反应液滴加到抗溶剂中搅拌析晶。

所使用的抗溶剂可以为乙醚、 曱基叔丁基醚、 异丙醚、 醋酸异丁 酯或它们的混合物。 其中优选的溶剂为曱基叔丁基醚或者醋酸异丁 酯。 4、 过滤， 收集滤饼， 冷冻干燥处理后得到罗库溴铵成品。

本发明所述罗库溴铵的制备方法， 以 2β-(4-吗啉基 )-16β-(1-吡咯 烷基 )-5α-雄甾 -3α-醇， 17β-乙酸酯为原料， 直接与 3-溴丙烯反应。 反 应完毕后， 加入罗库溴铵良溶剂将产品溶解再用罗库溴铵 抗溶剂进 行析晶， 过滤得到罗库溴铵。

上述方法在药物化工生产中的应用。 与现有技术相比， 本发明 制备罗库溴铵， 能有效的降低 3-溴丙烯使用量， 反应时间短， 工艺 筒洁， 操作筒便， 易于控制， 非常有利于工业化生产。 所得罗库溴 铵的 HPLC纯度可达 99%以上， 产品的产率达到 98%左右， 杂质 A 的 HPLC纯度小于 0.1%, 3-溴丙稀含量小于 10ppm。 附图说明：

图 1为本发明所述方法制备产物的 HPLC图谱。 具体实施方式

以下为本专利的实施例， 但本发明的保护范围并不局限于此。 实施例 1 :

将 100.0克乙酸酯与 36毫升 3-溴丙稀至于 250mL瓶中氮气保护， 5°C下反应 3小时。 反应完毕后， 加入 205ml乙腈搅拌溶解固体。 溶 液緩慢滴加到的 16.5L曱基叔丁基醚中。 滴加完毕后冰浴搅拌 1小 时。 过滤收集滤饼， 冷冻干燥处理后得到白色固体 118.5克。 采用 USP方法检测，罗库溴铵 HLPC纯度为 99.5%,杂质 A≤LOQ(0.05%), 色谱图见图 1所示。 用 HPLC对 3-溴丙烯含量进行检测， 色语条件如下：

仪器： 高效液相色谱仪

液相色谱柱： shimpack C18 150 x 6.0mm , 5μηι

流动相： 水： 乙腈 =40:60

柱温： 30 °C 检测波长： 210nm

流速： 1.OmL/min 进样量： \0μL

运行时间： 20min

2 溶液配制

稀释液： 乙腈： 水 =60: 40 ( %V/V )

空白溶液： 稀释液

标准溶液： 称取 40mg三溴丙烯标准品， 精密称定于 20mL容量 瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度；准确移取 该溶液 10.0ml到 100ml 容量瓶中，用稀释液稀释到刻度，再准确移取 10.0ml该溶液到 100ml 容量瓶中， 用稀释液稀释到刻度， 混匀。

测试溶液： 称取 200mg供试品， 精密称定于 20mL容量瓶中， 用稀释液溶解并稀释到刻度， 检测结果显示 3-溴丙烯残留量为 6ppm。 实施例 2:

将 100.0克乙酸酯与 70毫升 3-溴丙稀于 250mL瓶中氮气保护， 控温 20°C反应 1.25小时结束。 加入 400ml乙腈搅拌溶解固体。 滤液 緩慢滴加到的 24L曱基叔丁基醚中。 滴加完毕后冰浴搅拌 1小时。 过滤收集滤饼， 冷冻干燥处理后得到白色固体 122.0克。 采用 USP 方法检测， 罗库溴铵 HLPC纯度为 99.5%, 杂质 A≤LOQ(0.05%), HPLC检测 3-溴丙烯残留量为 6ppm 。 实施例 3:

将 100.0克乙酸酯与 70毫升 3-溴丙稀至于 250mL瓶中氮气保 护， 30°C下反应 1.25小时。反应完毕后， 加入 205ml二氯曱烷搅拌 溶解固体。 溶液緩慢滴加到的 20L乙醚中。 滴加完毕后冰浴搅拌 1 小时。 过滤收集滤饼， 冷冻干燥处理后得到白色固体 117.3克。 采用 USP方法检测，罗库溴铵 HLPC纯度为 99.5%,杂质 A≤LOQ(0.05%), HPLC检测 3-溴丙烯残留量为 6ppm。 实施例 4:

将 100.0克乙酸酯与 106毫升 3-溴丙稀至于 250mL瓶中氮气保 护， 20°C下反应 1.25小时。反应完毕后， 加入 205ml丙酮搅拌溶解 固体。 溶液緩慢滴加到的 20L异丙醚中。 滴加完毕后冰浴搅拌 1小 时。 过滤收集滤饼， 冷冻干燥处理后得到白色固体 118.3克。 采用 USP方法检测，罗库溴铵 HLPC纯度为 99.5%,杂质 A≤LOQ(0.05%), HPLC检测 3-溴丙烯残留量为 5ppm。 本发明提出的一种罗库溴胺的制备方法已通过 实施例进行了描 述， 相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本 文所述的制备方法进行改动或适当变更与组合 ， 来实现本发明技术。 特别需要指出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来 说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容 中。