本申请要求于 2012年 7月 6日提交的题为 "他喷他多的制备方法及用 于制备他喷他多的化合物"的第 201210234055.X号中国专利申请的优先权， 其内容整体援引加入本申请。 技术领域

本发明属于药物合成技术领域。 具体地， 本发明提供一种制备他喷他 1方法及用于制备他喷他多的化合物。 背景技术

他喷他多 (Tapentadol)的化学名为 3-[(lR,2R)-3- (二甲氨基 )-1-乙基 -2-甲 基丙基]苯酚单盐酸盐， 是由德国 Gruenenthal公司开发的具有阿片 μ受体 激动和去甲肾上腺素重吸收抑制的双重作用的 中枢神经镇痛药， 其于 2008 年 11月由美国 FDA批准作为速释片上市， 临床上用于解除成人中枢神经 系统的中至重度急性疼痛。 该化合物具有以下结构：

根据文献报道， 目前的合成路线主要有以下几种：

ΕΡ 0693475首次报道了他喷他多的合成。 如以下合成路线所示， 其包 括： 以 1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-戊酮和间溴苯甲醚为起始原料， 经格氏反应 (Grignard Reaction)得到 4个异构体， 手性柱分离后， 经氯化亚砜置换羟基、 硼氢化还原、 浓氢溴酸脱甲基得到单一构型的他喷他多。

该方法反应步骤长， 操作繁琐， 要求通过手性柱对中间体进行分离， 因此难以工业化。 而且， 该方法采用甲基作为保护基， 脱甲基时要求采用 挥发性的浓氢溴酸， 其易腐蚀设备， 对环境有害。

CN 101948397 提供一种针对上述路线的改进方法： 先对 1- (二甲氨 基 )- ₂ -甲基 -3-戊酮进行拆分得到 (二甲氨基 )- ₂ -甲基 -3-戊 C酮， 然后将其 与间溴苯甲醚进行格氏反应， 无需手性分离， 经氯化亚砜置换羟基、 硼氢 化还原， 浓氢溴酸脱甲基得到单一构型的他喷他多。

这种方法虽然不需手性柱， 但格氏反应收率不到 50%, 且氯化时要使 用大量的氯化试剂， 其对环境的污染较重， 因而不利于环保和工业化。 该 方法使用硼氢化钠进行还原， 价格贵成本高， 且收率仍不令人满意。 此外， 该方法仍然采用甲基作为保护基， 脱甲基时采用挥发性的浓氢溴酸， 其易 腐蚀设备， 对环境有害。

WO 2008/012047 (CN 101495445)公开一种制备他喷他多的方法，包括: 由（S 3- (二甲氨基 )-1-(3-甲氧基苯基) -2-甲基 -1-丙酮经格氏反应获得 (2S,3R)-1- (二甲氨基 3-(3-甲氧基苯基 2-甲基 -3-戊醇， 将其在酸、 酸酐或 固载酸的离子交换树脂的催化下脱水， 生成不饱和的 (R)-3-(3-甲氧基苯 基) -N,N,2-三甲基戊 -3-烯 -1-胺， 然后经均相或非均相催化氢化还原得到单 一构型的 (2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺， 进一步成盐脱甲 基得到他喷他多。

该方法相比 EP 0693475的方法的优点是， 路线明显縮短， 因此更适合 工业化生产。但其仍存在不足:在催化脱水生� � (R)-3-(3-甲氧基苯基) -N,N,2- 三甲基戊 -3-烯 -1-胺时中会有副产物 3-(3-甲氧基苯基) -N,N,2-三甲基戊 -2-烯 -1-胺生成， 其还原后会引入构型相反的副产物， 不能用简单的方法除去， 不利于得到高光学纯度的他喷他多。 而且格氏反应条件苛刻， 步骤较多， 操作繁琐， 不利于工业化生产。 此外该方法仍采用甲基作为保护基， 而在 脱甲基时采用挥发性的浓盐酸， 其易腐蚀设备， 对环境有害。 发明内容

本发明的目的是提供一种制备他喷他多的方法 及用于制备他喷他多的 化合物， 以克服现有技术中存在的缺陷。

在第一方面， 本发明涉及一种制备他喷他多的方法， 包括以式 V化合 物的盐酸盐为原料制备他喷他多的步骤， 其特征在于， 所述式 V化合物的 盐酸盐的制备方法， 包括如下步骤：

于溶剂中， 在催化剂的存在下， 将式 IV化合物的盐酸盐与氢解试剂反 应， 得到式 V化合物的盐酸盐。 式 IV化合物的盐酸盐 式 V化合物的盐酸盐 在一实施方案中， 式 IV 化合物的盐酸盐与氢解试剂反应的温度为 50-100。C， 优选 70-80°C; 反应的时间为 5-20小时， 优选 12-15小时。

在另一实施方案中， 所述催化剂选自钯、 碳载钯 (Pd/C)、 铂、 碳载铂、 碳载钌和铑， 优选碳载钯 (Pd/C)。

在另一实施方案中， 所述氢解试剂为甲酸铵。

在优选的实施方案中， 所述溶剂选自乙醇、 甲醇、 水、 乙腈、 四氢呋 喃、 异丙醇、 丙酮及其任意混合物， 优选甲醇。

在另一实施方案中， 式 IV 化合物的盐酸盐： 氢解试剂的摩尔比为 1 :4-1 :8， 优选 1:6。

在另一优选实施方案中， 式 IV化合物的盐酸盐： 催化剂的质量比为 1:0.05-1 :0.15, 优选 1:0.1。

式 V化合物或其盐酸盐可以， 例如用于制备他喷他多。 以式 V化合物 或其盐酸盐为原料制备他喷他多的方法为常规 方法， 例如 CN 101495447 中报导的方法。 例如， 以式 V化合物的盐酸盐为原料制备他喷他多的方法 可以包括以下步骤 (反应方案中的步骤 F):

i) 将式 V化合物的盐酸盐加入水中，向其中加入碱性� �质至体系的 pH 为 8-9， 然后从反应产物中萃取和收集油状物，

其中所述碱性物质选自 10-30重量％的氨水或 5-30重量％的氢氧化钠； ii) 在 -15°C至 5°C下， 将酰化剂加入上述油状物， 反应 0.5-5小时， 其中所述酰化剂选自乙酸酐、 乙酰氯、 三氟乙酸酐、 氯乙酸酐、 氯乙 酰氯、 二氯乙酸酐、 三氯乙酸酐、 苯甲酸酐、 苯甲酰氯、 邻苯二甲酸酐、 邻苯二甲酰二氯、 琥珀酸酐、 琥珀酰氯、 乙基草酰氯、 甲基草酰氯、 米氏 酸、 氯甲酸甲酯和乙酰水杨酰氯中的一种或多种；

iii) 加入催化剂， 向反应混合物通入氢气并加压到 5 个大气压， 在 0-45°C下反应 l-5 h， 然后回收目标产物他喷他多，

其中所述催化剂为钯、 碳载钯、 铂、 碳载铂、 碳载钌和铑中的一种或 多种。

式 V化合物的盐酸盐 或者， 以式 V化合物或其盐酸盐为原料制备他喷他多的方� �可以例如 包括以下步骤：

i) 反应方案中的步骤 G

将式 V化合物在酸性物质的存在下脱水， 得到式 VI化合物的盐酸盐， 其中所述酸性物质选自盐酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 乙酸和甲酸中的 一种或多种， 反应温度为 30-100°C， 反应时间为 5-12小时；

ϋ) 反应方案中的步骤 H:

于溶剂中， 在催化剂存在下， 通入氢气将式 VI化合物氢化， 反应完全 后获得目标产物 3-[(lR,2R 3- (二甲氨基) -1-乙基 -2-甲基丙基]苯酚单盐酸 盐， 用 TLC跟踪反应过程直至反应完全，

其中反应温度为 10-50°C， 所述溶剂选自乙醇、 甲醇、 水、 四氢呋喃、 异丙醇和二氯甲垸中一种或多种， 所用的催化剂为碳载钯 (Pd/C)。

在第二方面， 式 IV化合物的制备方法包括以下步骤：

在惰性反应介质中和惰性气氛下，将式 III化合物与乙基卤化镁的有机 溶液反应， 得到式 IV化合物， 其任选地进一步转化成盐酸盐。

III IV 式 IV化合物的盐酸盐 在一实施方案中，式 III化合物与乙基卤化镁的有机溶液反应的温度 为 5-50°C _; 反应的时间为 5-15小时。

在另一实施方案中， 所述惰性反应介质选自二乙醚、 四氢呋喃、 甲苯、 2-甲基四氢呋喃和叔丁基甲基醚中的一种或多� ��。

在另一实施方案中， 所述惰性气氛优选为氮气气氛。

在一实施方案中，所述乙基卤化镁的有机溶液 为乙基卤化镁的二乙醚、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃或甲苯溶液。

在另一实施方案中， 所述乙基卤化镁的有机溶液的浓度为 0.5 M-3 M, 优选 1 M-2 M。

在优选的实施方案中， 所述乙基卤化镁为乙基溴化镁。

在另一优选的实施方案中， 式 III 化合物与乙基卤化镁的摩尔比为 1:1-1:3。

在进一步优选的实施方案中，将获得的式 IV化合物与氯化氢的乙酸乙 酯溶液反应来获得式 IV化合物的盐酸盐。 优选地， 将获得的式 IV化合物 溶于溶剂 (优选丙酮)中， 向所得的混合物中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液 (浓 度优选为 18-22% w/w)至 pH为酸性 (例如 3-5)， 任选地搅拌 1-10 h， 然后回 收式 IV化合物的盐酸盐。

在第三方面， 式 III化合物的制备方法包括以下步骤：

在有机溶剂中， 将式 II化合物与拆分试剂反应， 获得式 III化合物。

在一实施方案中，式 II化合物与拆分试剂反应的温度为 10-50°C，优选 35-40。C; 反应的时间为 10-60小时， 优选 30-50小时。

在另一实施方案中， 所述有机溶剂为丙酮、 乙醇、 乙腈、 乙酸乙酯、 甲醇、 异丙醇和乙醚中的一种或多种， 优选丙酮。

在另一实施方案中， 所述拆分试剂选自 L-(- 二苯甲酰酒石酸、 L-(- 二苯甲酰酒石酸一水合物和 D-(+ 二苯甲酰酒石酸， 优选 L-O-二苯甲酰酒 石酸一水合物。

在优选的实施方案中， 所述式 II 化合物与拆分试剂的摩尔比为 1:0.90-1 :1.1。

在一优选实施方案中， 在式 II化合物与拆分试剂反应后获得拆分盐， 将该拆分盐加入水中， 将所得的混合物的 pH调节为碱性 (例如 8-11)， 然后 回收式 III化合物。 优选通过氢氧化钠水溶液 (浓度优选为 5-20重量％)来调 节 pH值。

在第四方面， 式 II化合物的制备方法包括以下步骤：

在溶剂中， 将式 I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在酸性物� �的存 在下反应， 得到式 II化合物。

在一实施方案中， 式 I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛反应的温� � 为 50-100°C; 反应的时间为 10-25小时， 优选 15-18小时。 在另一实施方案中， 所述溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈和四氢 呋喃中的一种或多种， 或者所述溶剂为水与甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈或 四氢呋喃中的一种或多种以任意比例混合的混 合物。

在一实施方案中， 所述酸性物质选自盐酸、 硫酸、 乙酸、 甲酸、 甲磺 酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。

在优选的实施方案中， 各组分的摩尔比为：

式 I化合物: 二甲胺盐酸盐 =1:2-1:4， 优选 1:3;

式 I化合物: 多聚甲醛 =1:2-1:4， 优选 1 :3 ;

式 I化合物： 酸性物质 =1:0.01-1 :0.3， 优选 1:0.1。

在另一优选的实施方案中， 在式 I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛 反应后，向反应体系中加入水，并将反应体系 的 pH调节为碱性 (例如 9-11)， 然后回收式 II化合物， 例如通过从水相中萃取然后浓縮来回收。 优选通过 氢氧化钠水溶液 (浓度为 5-30重量％， 优选 5-15重量％)来调节 pH值。

在第五方面， 式 I化合物的制备方法包括以下步骤：

在溶剂中， 将 3-羟基苯丙酮与 3-氯丙烯在催化剂和碱性物质的存在下 反应， 得到式 I化合物。

在一实施方案中， 3-羟基苯丙酮与 3-氯丙烯反应的温度为 30-110°C， 优选 50-60°C; 反应的时间为 20-60小时， 优选 30-50小时。

在另一实施方案中， 所述溶剂选自乙醇、 甲醇、 乙腈、 甲苯、 四氢呋 喃、 丙酮和二氯甲垸中的一种或多种， 优选丙酮。

在一实施方案中， 所述碱性物质选自碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯和碳酸 氢钠中的一种或多种。

在另一实施方案中， 所述催化剂选自碘化钠、 碘化钾、 溴化钠和溴化 钾中的一种或多种， 优选碘化钠。

在进一步优选的实施方案中， 各组分的摩尔比为：

3-羟基苯丙酮： 3-氯丙烯 =1 :1-1 :1.5， 优选 1: 1.2; 3-羟基苯丙酮： 催化剂 =1 :0.05-1 :0.15， 优选 1:0.1 ;

3-羟基苯丙酮： 碱性物质 =1 :1-2， 优选 1:1.5。

在第六方面， 本发明还涉及一种制备他喷他多的方法， 所述方法包括 以下步骤， 其中各步骤的参数和条件如上文所详述：

A) 在溶剂中，将 3-羟基苯丙酮与 3-氯丙烯在催化剂和碱性物质的存在 下反应， 得到式 I化合物；

B)在溶剂中， 将式 I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在酸性物� �的 存在下反应， 得到式 II化合物；

C)在有机溶剂中，将式 II化合物与拆分试剂反应， 获得式 III化合物； D)在惰性反应介质中和惰性气氛下， 将式 III化合物与乙基卤化镁的 有机溶液反应， 得到式 IV化合物， 其任选地进一步转化成盐酸盐；

E) 于溶剂中， 在催化剂的存在下， 将式 IV化合物的盐酸盐与氢解试 剂反应， 得到式 V化合物的盐酸盐； 和

F)或 G)-H) 由式 V化合物的盐酸盐制备他喷他多。

本发明公开的方法以 3-羟基苯丙酮为起始原料， 通过烯丙基保护制备 式 I化合物、 通过曼尼希反应 (Mannich Reaction)制备式 II化合物、 通过拆 分试剂拆分制备式 III化合物、 通过与乙基溴化镁加成制备式 IV化合物、 通过脱保护烯丙基制备式 V化合物； 最后可以通过脱水、 催化氢化获得他 喷他多， 或者通过酰化、 氢化脱酯获得他喷他多。 本发明的方法不要求使 用手性柱进行拆分， 保护基烯丙基的脱除条件温和， 收率较高并且易于工 业化生产。

在第七方面， 本发明还涉及以下化合物或它们各自的盐：

上述化合物及它们各自的盐可以用作合成他喷 他多的中间体。 因此， 化合物 I-IV和 /或其盐在本文中也可以相应地分别称为中间� � I-IV。

在优选的实施方案中， 上述化合物的盐各自独立地为甲磺酸盐、 草酸 盐、 马来酸盐、 盐酸盐等， 优选盐酸盐。

本发明的化合物可以根据需要转化成其盐形式 ， 例如盐酸盐。 例如， 本发明的化合物的盐酸盐可以通过将该化合物 与氯化氢的乙酸乙酯溶液

(浓度优选为 18-22% w/w)反应而获得。 因此在本文中， 所指的 "化合物"还 涵盖该化合物的盐， 包括但不限于甲磺酸盐， 草酸盐、 马来酸盐、 盐酸盐 等， 优选盐酸盐， 并且本发明的化合物的盐也包括在本发明的范 围内。 具体实施方式

下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细 的描述。 本领域技术人 员应当理解， 这些优选实施方案仅仅是为了示例本发明而不 是构成对其的 限制。 本文中所引用的专利、 专利公开和科技文献及其他出版物均整体援 引加入本文。

本文中所用的原料及试剂均为市售， 主要原料及试剂来源如下：

3-羟基苯丙酮购自杭州迈可医药科技有限公司� �� 3-氯丙烯购自上海嘉辰 化工有限公司， L-(- 二苯甲酰酒石酸一水合物 (L- (-) -DBTA)购自浙江东阳 灵星生化有限公司。 其他试剂和化合物如无特别说明均购自凌峰化 学试剂 公司。 除非另外指明， 本文中使用的比例和百分比均基于重量比。 实施例 1 : 3-烯丙

将 3-羟基苯丙酮 (300.1 g)、碳酸钾 (450.0 g)和碘化钠 (40.0 g)加入丙酮 (2 L)中， 在室温下搅拌并滴加 3-氯丙烯 (208.0 g)。滴加完毕后， 将反应混合物 加热至回流温度并搅拌 36 h。 反应结束后， 使反应混合物冷却到 25°C， 抽 滤除去碳酸钾， 减压下除去丙酮后， 加入 1.2 L乙酸乙酯溶解所得的油状物 并用 0.5 L水洗涤。 洗涤完毕后用硫酸镁干燥有机相， 并减压浓縮有机相， 得到油状 3-烯丙氧基苯丙酮 (370.8 g), 收率为 97.6%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 7.52(d, /= 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.49(s, 1H

ArH), 7.33(t, / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.09(d, / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.09-5.99(m, 1H, CH), 5.42(d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.28(d, / = 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.56(d, J = 5.2 Hz, 2H, CH ₂ )， 2.96(dd J _} = 7.6 Hz, / ₂ =14·4 Hz, 2H, CH ₂ )1.20(t, J = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). 实施例 2: 3-烯丙氧基苯丙酮 (式 I化合物)的合成

将 3-羟基苯丙酮 (30.1 g)、 碳酸钠 (51.0g)和溴化钠 (3.5 g)加入乙醇 (150 mL)中， 在室温下搅拌并滴加 3-氯丙烯 (18.0 g)。 滴加完毕后再搅拌 l h， 然 后将反应混合物加热至 40°C并搅拌回流 30 h。 反应结束后， 使反应混合物 冷却到 25°C， 抽滤除去碳酸钠， 减压下除去乙醇后， 加入 120 mL乙酸乙 酯溶解所得的油状物， 并用 50 mL水洗涤。 洗涤完毕后用硫酸镁干燥有机 相，并减压浓縮有机相，得到油状 3-烯丙氧基苯丙酮 (34.8 g),收率为 91.3%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 7.52(d, /= 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.49(s, 1H

ArH), 7.33(t, / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.09(d, / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.09-5.99(m, 1H, CH), 5.42(d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.28(d, / = 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.56(d,

J = 5.2 Hz, 2H, CH ₂ )， 2.96(dd J _} = 7.6 Hz, / ₂ =14·4 Hz, 2H, CH ₂ )1.20(t, J =

7.2Hz, 3H, CH ₃ ). 实施例 3: 3-烯丙氧基苯丙酮 (式 I化合物)的合成

将 3-羟基苯丙酮 (25.3 g)、 碳酸氢钠 (38.0 g)和溴化钾 (2.5 g)加入甲苯 lOO mL)中，在室温下搅拌并滴加 3-氯丙烯 (18.0 g)。滴加完毕后再搅拌 1 h。 然后将反应混合物加热至 110°C并搅拌回流 28 ho 反应结束后， 使反应混 合物冷却到 25°C， 抽滤除去碳酸氢钠， 减压除去甲苯后， 加入 120 mL乙 酸乙酯溶解所得的油状物， 并用 50 mL水洗涤。 洗涤完毕后用硫酸镁干燥 有机相， 并减压浓縮有机相， 得到油状 3-烯丙氧基苯丙酮 (24.8 g)， 收率为 77.4%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 7.52(d, /= 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.49(s, 1H ArH), 7.33(t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.09-5.99(m, 1H, CH), 5.42(d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.28(d, / = 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.56(d, J = 5.2 Hz, 2H, CH ₂ )， 2.96(dd J _} = 7.6 Hz, / ₂ =14·4 Hz, 2H, CH ₂ )1.20(t, J = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ).

合成

I II

在室温下， 向异丙醇 (2 L)与 3-烯丙氧基苯丙酮 (370.8 g)的混合物中加 入二甲胺盐酸盐 (489.2 g)并搅拌， 然后加入多聚甲醛 (180.5 g)和盐酸水溶液 (50 mL, 36% w/w)。 将混合物加热到回流温度并搅拌回流 18 h。

将反应产物冷却到 20°C， 减压除去异丙醇后， 加入水 (1.5 L)和乙酸乙 酯 (0.3 L), 弃去上层有机相。 在搅拌下向水层中滴加氢氧化钠水溶液 (30% w/w)至 pH=10， 同时保持温度低于 25°C。 用 0.8 L乙酸乙酯萃取， 用硫酸 镁干燥， 浓縮得到油状 1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基 )-1-丙酮 (454.0 g)， 收率为 94.3%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ: , 7.66(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.56(s, 1H, ArH), 7.41(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.18(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.45(d,/= 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.31(d,/= 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.45(t,/=7.6 Hz, 1H, CH), 3.13(d,/= 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.85(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.57(d,/ = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.31(d, /= 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). 实施例 5: l-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 I-丙酮 (式 II化合物)的 合成

在室温下， 向乙腈 (200 mL)与 3-烯丙氧基苯丙酮 (35.8 g)的混合物中加 入二甲胺盐酸盐 (24.5 g)并搅拌， 然后加入多聚甲醛 (10.3 g)和硫酸水溶液 (1 mL， 98%w/w)。 将混合物加热到 55°C并搅拌 18h。 将反应混合物冷却到 20°C， 减压除去乙腈后， 加入水 (150mL)和乙酸乙酯 (30mL)， 弃去上层有 机相。 在搅拌下向水层中滴加氢氧化钠水溶液 (30% w/w)至 pH=9， 同时保 持温度低于 25°C。 用 100 mL乙酸乙酯萃取， 用硫酸镁干燥， 浓縮得到油 状 1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 (41.2g)， 收率为 88.4%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ: , 7.66(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.56(s, 1H, ArH), 7.41(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.18(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.45(d,/= 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.31(d,/= 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.45(t,/=7.6 Hz, 1H, CH), 3.13(d,/= 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.85(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.57(d,/ = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.31(d, /= 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). 实施例 6: 1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 I-丙酮盐酸盐 (式 II化合

I 式 II化合物的盐酸盐

在室温下， 向异丙醇 (2 L)与 3-烯丙氧基苯丙酮 (370.8 g)的混合物中加 入二甲胺盐酸盐 (489.2 g)并搅拌， 然后加入多聚甲醛 (180.5 g)和盐酸水溶液 (50 mL, 36%w/w)。 将混合物加热到回流温度并搅拌回流 18 h。 将反应混 合物冷却到 20°C， 减压除去异丙醇后， 加入水 (1.5 L) ₀ 在搅拌下向水层中 滴加氢氧化钠水溶液 (30% w/w)至 pH=10，同时保持温度低于 25°C。用 0.8 L 乙酸乙酯萃取， 用硫酸镁干燥， 浓縮得到油状 1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮。

将上述油状物全部加入丙酮 (1.8 L)中， 完全溶解后滴加氯化氢的乙酸 乙酯溶液 (19.6% w/w)至 pH=4， 搅拌 l h后出现固体， 继续搅拌 5 h后进行 抽滤。 将产物在 65°C下烘干， 得到式 II化合物的盐酸盐 (496.0 g)， 收率为 89.5%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 12.69(s, 1Η, HC1), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.58(s, 1H, ArH), 7.43(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.20(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.47(d, /= 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.32(d, /= 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.46(t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 3.15(d, J = 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.87(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.59(d, / = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.32(d, / = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). m.p.=132-133°C. 实施例 7: 1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 I-丙酮盐酸盐 (式 II化合 物的盐酸盐)的合成

在室温下， 向乙腈 (200 mL)与 3-烯丙氧基苯丙酮 (35.8 g)的混合物中加 入二甲胺盐酸盐 (24.5 g)并搅拌， 然后加入多聚甲醛 (10.3 g)和硫酸水溶液 (1 mL， 98% w/w)。 将混合物加热到 55°C并搅拌 18 h。 将反应混合物冷却到 20°C， 减压除去乙腈后， 加入水 (150 mL)。 在搅拌下向水层中滴加氢氧化 钠水溶液 (30% w/w)至 pH=l l， 同时保持温度低于 25°C。 用 lOO mL乙酸乙 酯萃取， 用硫酸镁干燥， 浓縮得到油状 1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲 氨基) -1-丙酮 (中间体 Π)。

将上述油状物全部加入丙酮 (150 mL)中， 完全溶解后滴加氯化氢的乙 酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=4， 继续在室温下搅拌 l h后出现固体， 继续 搅拌 5 h后进行抽滤。将产物在 65°C下烘干， 得到中间体 II的盐酸盐 (47.3 g)， 收率为 88.4%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ: 12.69(s, 1Η, HC1), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.58(s, 1H, ArH), 7.43(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.20(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.47(d, /= 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.32(d, /= 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.46(t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 3.15(d, J = 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.87(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.59(d, / = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.32(d, / = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). m.p.=132-133°C. 实施例 8: 1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 I-丙酮盐酸盐 (式 II化合 物的盐酸盐)的合成

在室温下，向乙醇水溶液 (150 mL， 70体积％)与 3-烯丙氧基苯丙酮 (30.0 g)的混合物中加入二甲胺盐酸盐 (22.0g)并搅拌， 然后加入多聚甲醛 (9.9 g)和 甲酸水溶液 (5 mL， 88% w/w)。 将混合物加热到 90°C并搅拌 17 h。 将反应 混合物冷却到 20°C， 减压除去乙醇后， 加入水 (100 mL)。 在搅拌下向水层 中滴加氢氧化钠水溶液 (30% w/w)至 pH=10， 同时保持温度低于 25°C。 用 100 mL乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，浓縮得到油� �� 1-(3-烯丙氧基苯基 2- 甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 (中间体 11)。

将上述油状物全部加入丙酮 (130 mL)中， 完全溶解后滴加氯化氢的乙 酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=4， 继续在室温下搅拌 l h后出现固体， 继续 搅拌 5 h后进行抽滤。将产物在 65°C下烘干， 得到中间体 II的盐酸盐 (34.5 g)， 收率为 76·9%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 12.69(s, 1H, HC1), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.58(s, 1H, ArH), 7.43(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.20(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.47(d, /= 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.32(d, /= 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.46(t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 3.15(d, J = 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.87(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.59(d, / = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.32(d, / = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). m.p.=132-133°C. 实施例 9: 烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 I-丙酮 (式 III化合 物)的合成

将 L- (-) -二苯甲酰酒石酸一水合物 (694.8 g)加入丙酮 (2 L)中， 并搅拌使 溶解完全， 然后滴加 1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 1-丙酮 (454.0 g)的丙酮 (0.5 L)溶液。 滴加完毕后将反应混合物加热至 38°C并在该温度下 搅拌 48 h， 然后使反应混合物缓慢冷却至 23°C。 将沉淀物滤出， 在 45°C 下真空干燥， 得到 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 L- (-) -二苯甲酰酒石酸盐 (即拆分盐） (862.9 g)。

将拆分盐 (862.9 g)加入到水 (2 L)中，搅拌， 向所得的混合物中滴加氢氧 化钠 (10% w/w)至 pH=9。 用乙酸乙酯 (1.5 L)萃取有机相， 两相分离后干燥 有机相， 浓縮有机相得到 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 1- 丙酮 (354.3 g)， 收率为 78.0%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ: , 7.66(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.56(s,

1H, ArH), 7.41(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.18(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.45(d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.31(d, /= 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.45(t, / = 7.6 Hz, 1H, CH), 3.13(d, / = 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.85(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.57(d, / = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.31(d, /= 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). 实施例 10: i2 Vl-i3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 I-丙酮盐酸盐 (式 III化合物的盐

II 式 III化合物的盐酸盐

将 L- (-) -二苯甲酰酒石酸一水合物 (694.8 g)加入到丙酮 (2 L)中， 并搅拌 使溶解完全， 然后滴加 1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 (454.0 g)的丙酮 (0.5L)溶液。滴加完毕后将反应混合物加热至 38°C并在该温 度下搅拌 48 h， 然后使该反应混合物缓慢冷却至 23°C。 将沉淀物滤出， 在 45°C下真空干燥，得到 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 L- (-) -二苯甲酰酒石酸盐 (即拆分盐） (862.9 g)。

将拆分盐 (862.9 g)加入到水 (2 L)中，搅拌， 向所得的混合物中滴加氢氧 化钠 (10% w/w)至 pH=9。 用乙酸乙酯 (1.5 L)萃取有机相， 两相分离后干燥 有机相， 浓縮有机相得到 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 1- 丙酮 (中间体 ΠΙ)。

将得到的中间体 III全部加入丙酮 (1.8 L)中， 完全溶解后滴加氯化氢的 乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=4， 继续在室温下搅拌 l h后出现固体， 继 续搅拌 5 h， 然后进行抽滤。将所得的产物在 65°C下烘干得到中间体 III的 盐酸盐 (354.3g)。 收率为 78.0%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 12.69(s, 1Η, HC1), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.58(s, 1H, ArH), 7.43(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.20(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.47(d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.32(d, / = 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.46(t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 3.15(d, J = 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.87(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.59(d, J = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.32(d, J = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ).

[a ⁰ = 11.5° (c 1.0, CH ₃ OH), m.p.=134-135°C. 实施例 11 : (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 2-甲基 -3- (二甲氨基 I-丙酮盐酸盐 (式 III化合物的盐酸盐)的合成

将 L-(- 二苯甲酰酒石酸 (67.5 g)加入异丙醇 (80 mL)中， 并搅拌使溶解 完全， 向所得的混合物中滴加 1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1- 丙酮 (45.4 g), 滴加完毕后将反应混合物加热至 50°C并在该温度下搅拌 18 然后使该反应混合物缓慢冷却至 18°C。 将沉淀物滤出， 在 45°C下真空 干燥， 得到 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 L- (-) -二苯 甲酰酒石酸盐 (即拆分盐）（78.9g)。

将拆分盐78.9 g)加入到水200 mL)中， 搅拌， 滴加氢氧化钠 (10% w/w) 至 pH=10。 用乙酸乙酯 (100 mL)萃取有机相， 两相分离后干燥有机相， 浓 縮有机相得到 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 (中间体 III)

将得到的中间体 III全部加入丙酮 (180 mL)中， 完全溶解后滴加氯化氢 的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=4， 继续在室温下搅拌 1 h后出现固体， 继续搅拌 5 h， 然后进行抽滤。 将所得的产物在 65°C下烘干得到中间体 III 的盐酸盐 (28.3g)， 收率为 62.3%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 12.69(s, 1Η, HC1), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.58(s, 1H, ArH), 7.43(t , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.20(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.11-6.02(m, 1H, CH), 5.47(d, /= 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.32(d, /= 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.46(t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 3.15(d, J = 12.4Hz, 1H, CH ₂ ), 2.87(d, J = 4.8Hz, 3H, CH ₃ ),2.59(d, / = 4.4Hz, 3H, CH ₃ )1.32(d, / = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ).

[a ⁰ = 11.5° (c 1.0, CH ₃ OH), m.p.=134-135°C. 实施例 12: (2 & 3RV1- (二甲氨基 2-甲基 -3-(3-烯丙氧基苯基 3-戊醇 (式 IV 化合物)的合成

III IV

在氮气氛围下， 将镁屑 (86.1 g)加入四氢呋喃 (100 mL)中， 然后滴加溴 乙垸 (356.2 g)的四氢呋喃 (600 mL)溶液 (10 mL)。 将所得的混合物加热至 35°C-40°C引发格氏反应， 维持温度为 45°C-50°C并继续滴加剩余的溴乙垸 的四氢呋喃溶液。 滴加完毕后， 将反应混合物在 60°C下保持 1 h， 然后滴 力口 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 (354.3 g)的四氢呋喃 (700 mL)溶液， 将温度维持在 10°C。 滴加完毕后， 将反应混合物在室温下 搅拌 18 h o 然后将饱和氯化铵水溶液 (340 mL)滴加入反应混合物中， 并在 室温下搅拌 10 min。 用乙酸乙酯 (1 L)萃取后， 干燥有机相， 减压浓縮有机 相， 得到油状 (2 & 3R 1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-烯丙氧基苯基 )-3-戊醇 (中间 体 IV) (362.3 g)。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 7.26-7.20(m, 1H, ArH), 6.97-6.93(m, 2H ArH), 6.79(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.08-6.00(m, 1H, CH), 5.40(d, / = 13.2 Hz _: 1H, CH ₂ ), 5.29(d, / = 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.53(d, / = 5.2 Hz, 2H, CH ₂ )， 2.85(s, 6H, CH ₃ ),2.55-2.53(m, 1H, CH ₂ ), 2.36-2.33(m, 1H, CH ₂ ), 2.16-2.12(m, 1H, CH ₂ ), 1.97-1.91(m, 1H, CH ₂ ),1.07(d, J = 6.8 Hz, 3H, CH ₃ ),0.79(t, J = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ). 实施例 13 : OS,3R 二甲氨基 2-甲基 -3-(3-烯丙氧基苯基 3-戊醇 (式 IV 化合物)及其盐酸盐的合成

III IV 式 IV化合物的盐酸盐 在氮气氛围下， 将镁屑 (86.1 g)加入四氢呋喃 (100 mL)中， 滴加溴乙垸 (356.2 g)的四氢呋喃 (600 mL)溶液（10 mL)。 将所得的混合物加热至 35°C-40°C引发格氏反应， 维持温度为 45°C-50°C并继续滴加剩余的溴乙垸 的四氢呋喃溶液。 滴加完毕后， 将反应混合物在 60°C下保持 1 h。 然后滴 加 (2 -1-(3-烯丙氧基苯基 )-2-甲基 -3- (二甲氨基) -1-丙酮 (354.3 g)的四氢呋喃 (700 mL)溶液， 将温度维持在 10°C。 滴加完毕后， 将反应混合物在室温下 搅拌 18 h o 将饱和氯化铵水溶液 (340 mL)滴加入反应体系， 并在室温下搅 拌 10 min。 用乙酸乙酯 (1 L)萃取后， 干燥有机相， 减压浓縮有机相， 得到 油状 (2 & 3R)-1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-烯丙氧基苯基 3-戊醇 (中间体 IV) (362.3 g)。

在室温下， 将上述得到的油状物全部加入丙酮 (1.8 L)中， 溶解完全后 滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=4， 滴加完毕后在室温下搅 拌。 30 min后固体析出， 室温下继续搅拌 5 h， 抽滤得到 (2 3R)-1- (二甲氨 基 )- ₂ -甲基 - ₃ -( ₃ -烯丙氧基苯基 )- ₃ -戊醇盐酸盐， 将其在 ₆₅ ° _C 下烘干， 得到

349.1 g白色产物 (中间体 IV的盐酸盐)， 收率为 77.5%。

ifiNMR (400 MHz, DMSO-i/ ₆ ) δ: 11.02(s, 1Η, HC1), 7.29-7.23 (m, 1H, ArH), 6.99-6.95(m, 2H, ArH), 6.81(d , / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.10-6.02(m, 1H, CH), 5.42(d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ), 5.31(d, / = 10.4 Hz, 1H, CH ₂ ), 4.55(d, / = 5.2 Hz, 2H, CH ₂ )， 2.87 (s, 6H, CH ₃ ),2.56-2.54(m, 1H, CH ₂ ), 2.38-2.35(m, 1H, CH ₂ ), 2.18-2.14(m, 1H, CH ₂ ), 1.98-1.93(m, 1H, CH ₂ ),1.09(d, / = 6.8 Hz, 3H, CH ₃ ),0.80(t, / = 7.2Hz, 3H, CH ₃ ).

[a ⁰ = 10.4° (c 1.0, CH ₃ OH), m.p.=157-158°C 实施例 14: OS,3RVl- (二甲氨基 2-甲基 -3-(3-羟基苯基 3-戊醇 (式 V化合物) 及其盐酸盐的合成

:. HCI

式 IV化合物的盐酸盐 式 V化合物的盐酸盐 在室温下， 将 (2 & 3R)-1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-烯丙氧基苯基 )-3-戊醇 盐酸盐 (349.1 g)和甲酸铵 (300.2 g)加入甲醇 (2.1 L)中并搅拌。 完全溶解后， 向反应混合物中加入 Pd/C (35.0 g， 10%湿)， 加热至回流温度， 并在回流温 度下反应 12 h，用 TLC跟踪反应。反应结束后，将反应混合物冷却 至 25°C， 减压除去甲醇， 加入水 (1000 mL)， 并滴加 30重量％的氨水至 pH=8。 用乙 酸乙酯 (1000 mL)萃取， 用水 (200 mL)洗涤有机相， 干燥有机相后浓縮得到 油状 (2 3R)-1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊醇 (中间体 V)。

在室温下将上述得到的油状物全部加入丙酮 (1.7 L)中， 完全溶解后滴 加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=3。 滴加完毕后将反应混合物 在室温下搅拌， 1.5 h 后固体析出。 在室温下继续搅拌 6 h， 抽滤得到 (2 & 3R)-1- (二甲氨基 2-甲基 -3-(3-羟基苯基 3-戊醇盐酸盐。将其在 65°C下 烘干， 得到 245.4 g白色产物 (中间体 V的盐酸盐)， 收率为 80.6%。

[a ⁰ = 12.4° (c 1.0, CH ₃ OH), m.p.=182-183。C。

；施例 15 : (RVN,N,2-三甲基 -3-(3-羟基苯基 3-戊烯 -1-胺盐酸盐 (式 VI化合

；的盐酸盐)的合

式 V化合物的盐酸盐 式 VI化合物的盐酸盐 将 (2 3R)-1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊醇盐酸盐 (24.5 g) 入甲酸 (160 mL)中， 将所得的混合物加热至回流温度， 并在回流温度下反 应 9 h， 用 TLC跟踪整个反应过程。 反应结束后， 减压除去甲酸， 然后加 入水 (1.2 L)并滴加浓氨水至 pH=9。 用乙酸乙酯 (100 mL)萃取， 干燥有机相 后浓縮得到油状 (R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊烯 -1-胺。

将所得的油状物全部加入丙酮 (150 mL)中， 在室温搅拌下至完全溶解， 然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=3。 滴加完毕后在室温 下搅拌， l h后固体析出。 在室温下继续搅拌 6 h， 抽滤得到 (R N,N,2-三甲 基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊烯 -1-胺盐酸盐 (15.8 g) , 收率为 68.5%。

[α]ο = -11.0° (c 1.0, CH ₃ OH),m.p.=141-142°C 实施例 16: (RVN.N.2-三甲基 -3-(3-羟基苯基 3-戊烯 -1-胺盐酸盐 (式 VI化合 物的盐酸盐)的合成

将 (2 3R)-1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊醇盐酸盐 (32.0 g)加 入甲酸 (300 mL)中， 将所得的混合物加热到 50°C， 并在该温度下反应 15 h， 用 TLC跟踪反应。 反应结束后， 使反应混合物冷却至 25°C以下， 滴加 30 重量％的氨水至 pH=9。用乙酸乙酯 (80 mL)萃取， 用水 (30 mL)洗涤有机相， 干燥有机相后浓縮得到油状 (R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-羟基苯基 3-戊烯 -1-胺。

在室温下将上述得到的油状物全部加入丙酮 (100 mL)中， 完全溶解后， 滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=4。 滴加完毕后在室温下搅 拌， 0.5 h后固体析出。 在室温下继续搅拌 5 h， 抽滤得到 (R)-N,N,2-三甲基

-3-(3-羟基苯基) -3-戊烯 -1-胺盐酸盐， 将其在 65°C下烘干， 得到 18.6 g白色

[a ⁰ = -11.0° (c 1.0, CH ₃ OH), m.p.=141-142°C 实施例 17: (RVN.N.2-三甲基 -3-(3-羟基苯基 3-戊烯 -1-胺盐酸盐的合成

将 (2 3R)-1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊醇盐酸盐 (10.0 g)加 入盐酸 (70 mL， 36% w/w)中， 将所得的混合物加热至 40°C， 在该温度下反 应 9 h，用 TLC跟踪整个反应过程。 向反应混合物中加入水 (120 mL)并滴加 浓氨水至 pH=8.5。 用乙酸乙酯 (100 mL)萃取， 干燥有机相， 浓縮得到油状 (R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊烯 -1-胺。 将上述油状物全部加入丙酮 (100 mL)中， 在室温下搅拌， 完全溶解后 滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=3.5。滴加完毕后在室温下搅 拌， 1 h后固体析出。在室温下继续搅拌 3 h，抽滤得到 (R N,N,2-三甲基 -3-(3- 羟基苯基) -3-戊烯 -1-胺盐酸盐 (6.9g)， 收率为 73.9%。

[a ⁰ = -11.0° (c 1.0, CH ₃ OH),m.p.=141-142°C 实施例 18: 3-「gR,2RV3- (二甲氨基 I-乙基 -2-甲基丙基 1苯酚单盐酸盐 (目标 产物他喷他多)的

式 VI化合物的盐酸盐 将 (R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊烯 -1-胺盐酸盐 (15.8 g)溶于无 水乙醇 (80 mL)中， 向得到的混合物中加入 Pd/C (1.5g,10% w/w)。 在室温下 向反应混合物中通入氢气， 在常压下氢化至反应完成。

过滤除去 Pd/C， 减压除去溶剂后， 加入水 (80 mL)， 然后滴加浓氨水至 pH=9 o 用乙酸乙酯 (100 mL)萃取有机相， 两相分离后干燥有机相， 浓縮有 机相得到油状物， 其冷却后固化。 向所得的产物中加入丙酮 (90 mL)， 完全 溶解后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=4。 滴加完毕后在室 温下搅拌， l h后固体析出。 在室温下继续搅拌 6 h， 抽滤得到他喷他多， 将其干燥后得到 13.0 g产物， 收率为 81.3%。

[α]ο = -28.1° (c 1.0, CH ₃ OH),m.p.=191-193。C。 实施例 19: 3-「 R,2RV3- (二甲氨基 I-乙基 -2-甲基丙基 1苯酚及其盐酸盐的 合成

将 (R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-羟基苯基 3-戊烯 -1-胺盐酸盐 (10.1 g)溶于四 氢呋喃 (80 mL)中， 向得到的混合物中加入 Pd/C (l.lg, 10% w/w)。在室温下 向反应混合物通入氢气， 加压至 3个大气压进行氢化至反应完成。 过滤除 去 Pd/C， 减压除去溶剂后， 加入水60 mL)， 然后滴加浓氨水直至 pH=8。 用乙酸乙酯 (100 mL)萃取有机相， 两相分离后干燥有机相， 浓縮有机相得 到油状物， 其冷却后固化。 向所得的产物中加入丙酮 (55 mL)， 完全溶解后 滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w)至 pH=3。 滴加完毕后在室温下搅 拌， l h后固体析出。 在室温下继续搅拌 5 h， 抽滤得到他喷他多， 将其干 燥， 得到 8.7 g产品， 收率 86.3%。

[a ⁰ = -28.1° (c 1.0, CH ₃ OH),m.p.=191-193°C 实施例 20: 他喷他多的合成

式 V化合物的盐酸盐 将 (2 3R)-1- (二甲氨基) -2-甲基 -3-(3-羟基苯基) -3-戊醇盐酸盐 (100.0 g) 溶于水 (300 mL)中， 向所得的混合物中滴加浓氨水直至 pH=9。 用乙酸乙酯 (400 mL)萃取后分离有机相， 干燥有机相后浓縮得到油状物。 向上述油状 物中滴加三氟乙酸酐 (62 mL)， 滴加时将温度控制在 10°C。滴加完毕后在室 温下搅拌 30 min。 向反应混合物加入 Pd/C (6.2g， 10% w/w), 通入氢气并 加压到 5个大气压。 将该反应混合物加热到 45°C并在该温度下反应 5 h o 反应完成后， 过滤除去 Pd/C， 向反应混合物加入水 (400 mL)， 然后滴 加氢氧化钠水溶液 (10%)至 pH=9.6。用乙酸乙酯 (500 mL)萃取后， 干燥有机 相， 浓縮得到油状 3-[(lR,2R)-3- (二甲氨基) -1-乙基 -2-甲基丙基]苯酚。 将得 到的油状物溶于丙酮 (500 mL)中， 滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液 (20.4% w/w) 至 pH=4， 滴加完毕后在室温下搅拌， l h后固体析出。 在室温下继续搅拌 6 h， 抽滤得到 3-[(lR,2R 3- (二甲氨基) -1-乙基 -2-甲基丙基]苯酚单盐酸盐， 将其在 65°C下干燥， 得到 83.5 g产物， 收率为 88.7%。

[a ⁰ = -28.1° (c 1.0, CH ₃ OH), m.p.=191-193°C