Herstellung mikroskaliger Polymer-, Wirkstoff- oder Polymer-Wirkstoff-Partikel durch Sprüh-Mahl-Trocknung einer Lösung in einer Mühle

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung mikroskaliger Partikel durch eine kombinierte Sprüh-Mahl-Trocknung sowie die damit erhältlichen Partikel und deren Verwendung.

Im Zusammenhang mit der Herstellung von Partikeln aus dem feuchten oder nassen Zustand heraus durch eine kombinierte Trocknung und Mahlung ist die Mahltrocknung in schnell laufenden Prallmühlen nach dem Stand der Technik bekannt. Bei diesem Verfahren wird die eingetragene Energie der Mahlwerkzeuge, die zum größten Teil als Wärme dissipiert wird, für die Trocknung von Produkten ausgenutzt. Verarbeitet werden im Stand der Technik wässrige Pasten oder Suspensionen, die währen der Trocknung eine Zerkleinerung und/oder Desagglomeration der Partikel erfahren sollen bzw., bei denen eine Agglomeration der Teilchen während der Trocknung verhindert werden soll. Die im Stand der Technik hergestellten Partikel liegen typischerweise an den Grenzen von Rotorprallmühlen meistens im Bereich > einiger 10 μm. Für die trockene Feinstzerkleinerung im Partikelgrößenbereich d50 < 10 μm werden in der Zerkleinerungstechnik meistens Strahlmühlen oder Mahlkörpermühlen eingesetzt. Aus der Literatur ist bekannt, dass Strahlmühlen, die mit hohen Gasdurchsätzen arbeiten, teilweise zur Nachtrocknung von Produkten verwendet werden können (Strömungsvorgänge bei der Zerkleinerung in Strahlmühlen, Muschelknautz u.a., CIT42, 1, 1970). Die vollständige Trocknung von Produkten aus Lösungen, Pasten, Suspensionen oder Emulsionen oder Kombinationen mit Hilfe einer Strahlmühle mit hohen Gasdurchsätzen ist bisher nicht benannt.

In der Polymertechnik ist das Verspinnen von Polymerlösungen und Polymerschmelzen bekannt (z.B. Bayer Dorlastan), jedoch mit der Zielrichtung zur Erzeugung von Fäden, nicht zur Herstellung von Partikeln, insbesondere im mikroskaligen Bereich. Ein Kombinationsverfahren mit einer integrierten Zerkleinerung der Fäden nach der Formgebung zu Partikeln und Trocknung bzw. Erstarrung ist nicht bekannt. Eine Vertropfung, insbesondere zu mikroskaligen Tropfen, bereitet bei vielen Polymeren, insbesondere bei technischen Thermoplasten, aufgrund der hohen Dehnviskositäten Schwierigkeiten, da der Zerfall des hinter der formgebenden Verengung (z.B. Düse) erzeugten Strahls in Tropfen nicht oder nur unzureichend erfolgt (z.B. Gleissie, Pahl, Laun: Praktische Rheologie der Kunststoffe und Elastomere, 1991, VDI-Verlag, s. 373). Eine direkte Vertropfung von langkettigen Polymeren mit hohen Dehnviskositäten insbesondere zu mikroskaligen Partikeln ist bisher nicht bekannt.

Eine wichtige Anwendung von Mikropartikeln ist eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes, die durch Polymer- Wirkstoff-Matrix-Formulierungen erreicht werden kann. In solchen Polymeren

oder polymerhaltigen (Wirkstoff-) Formulierungen liegen der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kristallin oder amorph in Form von Partikeln oder amorph gelöst in der Polymermatrix eingeschlossen vor. Eine besondere Anwendung solcher Partikel stellt die retardierte Freisetzung von mikroskaligen Partikeln über einen langen Zeitraum dar. Eingesetzt werden können solche langzeitfreisetzenden Formulierungen z.B. in Pflanzenschutz und Gartenbau (wie z.B. bei der Saatgutbeizung), in der Tiergesundheit oder in der menschlichen Medizin, im Bereich der Kosmetik und Dermatologie, im Materialschutz/Holzschutz usw.

Als Polymermatrix sind für diese Anwendungen langkettige Polymere aufgrund ihrer langen Retardierung besonders vorteilhaft.

Nach dem Stand der Technik ist die Herstellung von Polymerpartikeln, Partikeln mit Polymerkombinationen oder Formulierungen oder Partikeln bestehend aus Polymer-Wirkstoff- Matrix-Formulierungen durch Extrusion und anschließende Mahlung für verschiedene Stoffsysteme bekannt.

In diesem Zusammenhang ist beispielsweise von der Firma Pharmatech in der Offenlegungsschrift DE 100 61 932 Al ein Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Polymer-Matrix-Formulierugen beschrieben, bei dem mittels Extrusion und einer zweischrittigen Mahlung wirkstoffhaltige Matrix- Partikel mit bioabbaubaren Polymeren mit einer Partikelgröße < 25 μm hergestellt werden.

Für die Matrix-Formulierung eines Wirkstoffes mit einem Copolymerisat aus Styrol und Acrylnitril wurde die Compoundierung und Mahlung zur Herstellung von Polymer- Wirkstoffpartikel < 125 μm in DE 102 26 222 Al bzw. WO 2003/105584 Al von Bayer CropScience AG beschrieben.

Weitere Partikel kleiner als 125 μm aus einer Polyester-Matrix mit Hydroxyl -Gruppen und ein Herstellverfahren durch Compoundierung und Mahlung wurden in WO 2003/056921 Al bzw. DE 102 00 603 Al von Bayer Crop Science AG beschrieben.

Langzeitfreisetzende Polymer-Wirkstoff-Partikel auf der Basis von bioabbaubaren oder bioverträglichen Polymeren wurden in Form von compoundierten Granulaten mit Wirkstoff in einer Polylactid-Matrix von der BASF AG in WO 2003/028453A1 dargestellt. Eine Mahlung der Granulate ist in dieser Offenlegungsschrift nicht beschrieben.

In allen bisher bekannten Verfahren, bei denen ein Wirkstoff in eine Polymer-Matrix bei höherer Temperatur eincompoundiert wird, ist aufgrund des Zersetzungspunkts des Wirkstoffes häufig die Temperatur des Verfahrens eine Grenze, die bei der Compoundierung nicht überschritten werden darf.

Eine andere Möglichkeit μ-skalige Polymer-Matrix-Formulierungen herzustellen, ist die Formgebung aus einer Lösung. Zur Formgebung von Teilchen aus einer flüssigen Phase heraus wird häufig eine Sprühtrocknung eingesetzt. Je nach Produkteigenschaften, insbesondere während des Trocknungsvorganges, ist die Sprühtrocknung in der Lage μ-skalige Partikel direkt zu erzeugen. Je nach Produkt kann es durch Agglomeratbildung, Verklebungen, unzureichendem Strahlzerfall bei der Versprühung oder sonstige Gründe für eine unzureichende Vereinzelung der Partikel notwendig sein, anschließend eine Mahlung durchzuführen, um die gewünschte Partikelgröße zu erreichen. Falls die Agglomeratkontaktstellen, die Verklebungen oder die Feststoffbrücken zwischen den Partikeln eine zu hohe Festigkeit aufweisen, kann die Sprühtrocknung auch mit anschließender Mahlung die Zielpartikelgröße nur unzureichend, unwirtschaftlich oder gar nicht erreicht werden. Dieser Fall ist bei der Sprühtrocknung und in einem weiteren Verfahrensschritt ggf. anschließender Mahlung bei der Teilchenformgebung von Polymeren oder polymerhaltigen Formulierungen (z.B. Polymer- Wirkstoff-Matrix-Formulierungen mit langzeitiger Freisetzung über Wochen/Monate durch langkettige Polymere) ein allgemein bekanntes Problem.

In EP 0400522 A2 (Fa. Boehringer) werden ein Wirkstoff oder Wirkstoffe und ein bioabbaubares Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst, die Mischung wird mit Hilfe eines Sprühtrockners getrocknet und anschließend in einer Strahlmühle gemahlen. Erzeugt werden μ-skalige Partikel für pharmazeutische Retardierungen mit einer Freisetzung in der Größenordnung von Stunden oder Tagen. Die Strahlmühle wird nur zur Zerkleinerung und ggs. zur Nachtrocknung des Produktes aus der Sprühtrocknung eingesetzt.

In WO 94/09898 Al (Fa. Schwarz Pharma AG) werden ein Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe und ein bioabbaubares Polymer jeweils getrennt in einem biologisch abbaubaren Lösemittel gelöst (bzw. der Wirkstoff wird suspendiert), die zwei Lösungen werden anschließend vermischt und die entstehende Lösung bzw. Suspension oder Emulsion wird sprühgetrocknet. Das Verfahren ist technisch auf Polymere zur Bildung der Formulierungsmatrix begrenzt, die mit dem Sprühtrocknungsverfahren kompatibel sind, und führt zur Herstellung von biologisch verträglicheren μ-skalige Formulierungen. Eine anschließende Mahlung in einer Strahlmühle findet nicht statt.

Die Hintereinanderschaltung aus dem Versprühen einer Suspension oder einer Lösung sowie der Trocknung in einem Sprühtrockner und der anschließenden Mahlung in einer Strahlmühle zur Herstellung von mikroskaligen Partikeln ist aus WO 2004060547 Al (Fa. Acusphere, Inc.) bekannt. Allerdings wird dort ein Sprühtrockner eingesetzt, in dem explizit neben dem Verdüsungsgas in einer ersten Trocknungskammer bereits ein sekundäres Trocknungsgas zugesetzt

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wird. Der Austrag des Sprühtrockners, d.h. der Sprühtrocknerzyklon, ist mit dem Eintrag/Injektor einer Strahlmühle gekoppelt. Dadurch wird das Produkthandling zwischen Sprühturm und Zyklon mit der Zielrichtung eines hygienischen Prozesses vermieden. In WO 2004060547 Al dient die Strahlmühle nur zur Zerkleinerung und ggs. zur Nachtrocknung des Produktes aus der Sprühtrocknung. Ein wesentlicher Nachteil des Verfahrens liegt bei der Verarbeitung von leichtentzündlichen Stoffen (z.B. organischen Lösemitteln für Polymere und Wirkstoffe) darin, dass ein Sprühtrockner mit zugehörigem Zyklon und Filter einen großvolumigen Apparat darstellt, der explosionssicher betrieben werden muss. Zudem ist durch die Hintereinanderschaltung von Sprühtrockner und Strahlmühle zwar die Vermeidung des Produkthandling im Hinblick auf hygienische Aspekte sichergestellt, Schwierigkeiten beim Produkteintrag von fasrigen Produkten aus der Sprühtrocknung im Bereich der Injektordüse von Strahlmühlen können jedoch auf diese Weise nicht vermieden werden.

Die Anwendung einer Mühle insbesondere einer Strahlmühle oder einer modifizierten Strahlmühle zur Feinstzerkleinerung in den mikroskaligen Partikelgrößenbereich für eine kombinierte Formgebung, Trocknung und Mahlung von Lösungen bzw. Suspensionen oder Emulsionen oder Kombinationen daraus ist bisher nicht beschrieben.

Aus Stoffen, deren Eigenschaften, wie z.B. die Zersetzungstemperatur, Dehnviskosität, Mahlbarkeit/Desagglomerierbarkeit, der entstehenden Partikel ungünstig sind, insbesondere harte, schlagfeste, plastische und/oder verklebende Stoffe oder Stoffmischungen sind daher μ-skalige Partikel, insbesondere Wirkstoff-Matrix-Formulierungen mit einer Wirkstofffreisetzung über einen langen Zeitraum von Wochen/Monaten über die beschriebenen Verfahren nur schwer oder gar nicht herstellbar.

Für die beschriebenen ungünstigen Eigenschaften sind insbesondere die für die Retardierung nötigen längerkettigen Polymere verantwortlich, die häufig ein wenig sprödes und schlagfestes Verhalten aufzeigen. Dieses für konventionelle Mahlverfahren negative Stoffverhalten nimmt mit steigender Temperatur aufgrund der Energiedissipation aus der Zerkleinerung zu. Nicht selten zeigen neigen diese Stoffe zusätzlich zum Verkleben von Oberflächen. Dieses Materialverhalten kann insgesamt als schwer mahlbar bezeichnet werden.

Es besteht daher ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung solcher kleinen Polymer- bzw. Polymer- Wirkstoff-Partikel. Insbesondere wird eine einfache und preiswerte Lösung benötigt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Partikeln, bevorzugt von mikroskaligen Partikeln aus schwer mahlbaren Stoffen oder Formulierungen oder von mikroskaligen Partikeln aus Stoffen oder Formulierungen, die durch reine Sprühtrocknung schwer

herzustellen sind, wie z.B. Polymere, oder Polymerformulierungen, Wirkstoffe oder Wirkstoffforrnulierungen, ggf. unter Zusatz von. Füllstoffen und oder weiteren Additiven, sowie anderen löslichen, suspendierbaren oder emulgierbaren Stoffen sowie die hergestellten Partikel und deren Verwendung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Partikeln zeigt sich durch eine integrierte Formgebung, Trocknung und Mahlung in einem kombinierten Sprühmahltrocknungsverfahren mit folgenden Schritten:

a) der Stoff oder die Stoffkombination wird in einem Lösemittel oder einer Lösemittelkombination gelöst, suspendiert bzw. emulgiert,

b) die Lösung, Suspension oder Emulsion a) wird mit Hilfe einer Sprühdüse oder mehreren Sprühdüsen direkt in die Mahlkammer einer Mühle oder eines Geräts nach dem Prinzip einer Mahlkörpermühle, eingesprüht und die getrockneten geformten Partikel werden ausgetragen

oder

c) die Lösung, Suspension oder Emulsion a) wird mit Hilfe einer Sprühdüse oder mehreren Sprühdüsen in eine Vorkammer einer Mühle oder eines Geräts nach dem Prinzip einer Mahlkörpermühle, versprüht, die flüssigen, feuchten oder teilweise getrockneten Partikel werden in die Mahlkammer eingetragen, in einem kombinierten Verfahren getrocknet und zerkleinert und die angetrockneten Partikel werden ausgetragen.

Zur Herstellung der Partikel wird der relevante Stoff bzw. werden die relevanten Stoffe (z.B. Polymere und/oder Wirkstoffe und ggf. weitere Hilfsstoffe und Additive) in einem Lösemittel bzw. in einer Lösemittelkombinationen gelöst, suspendiert oder emulgiert.

Ggf. werden zur Herstellung einer Formulierung mit bestimmten Anwendungseigenschaften weitere Stoffe in ein gemeinsames Lösemittel oder Lösungsmittelgemisch hineingelöst, es wird eine Flüssigkeit oder eine Suspension in die Lösung hineinemulgiert oder Feststoffe werden als Partikel in die Lösung einsuspendiert.

Als Lösemittel bzw. Lösemittelkombinationen sind vorzugsweise organische Stoffe mit geringer Verdampfungsenthalpie und/oder geringer Siedetemperatur und soweit möglich geringer Toxizität geeignet, die den gelösten Stoffen bzw. den einzelnen Komponenten der Formulierung gegenüber inert sind.

Dies können beispielsweise sein:

Alkane wie beispielsweise Methan, Ethan, Butan, Propan, n-Pentan und seine Isomere, Cyclohexan, n-Hexan und seine Isomere, Cyclohexan, Methylcyclopentan, n-Heptan sowie seine Isomere, n-Oktan sowie seine Isomere

- Halogenierte Alkane wie beispielsweise Chlormethan, Dichlormethan, Trichlormethan oder Tetrachlormethan, Chlorethan, Dichlorethan, Trifluorethan, Trichlorethan, Dichlor- Trifluorethan, Dichlortetrafluorehtan, Tetrafluorehtan, Brommethan, Dibrommethan, Tribrommethan, Tetrabrommethan,

Ether wie beispielsweise Dimethylether, Methyl-Ethylether, Diethylether, Tetrahydro- furan, Dioxan,

Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Butanol, 1-Propanol und 2-Propanol,

Organische Säuren wie beispielsweise Ameisensäure, Chlorameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure und Dichloressigsäure,

Aldehyde wie beispielsweise Formaldehyd und Acetaldehyd,

- Ketone wie beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Cyclohexa- non oder Dioxan,

Ester wie beispielsweie Methylformiat, Methylacetat, Ethylformiat und Ethylacetat, n-Bu- tylacetat, i-Butylacetat,

Nitrile wie Acetonitril,

- Aromatische Kohlenstoffverbindungen beispielsweise wie Benzol, Toluol, o-Xylol und p-

Xylol, Ethylbenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Nitrotoluol,

Phenole wie beispielsweise Phenol und Kresole,

Anorganische Säuren in hochkonzentrierter Form oder in Wasser gelöst, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure,

- Amide wie beispielsweise Dimethylformamid,

Aromatische Stickstoffverbindungen wie beispielsweise Imidazol, Methylimidazol oder Pyridin,

Sulfoxide wie beispielsweise Dimethylsulfoxid,

Wasser,

wässrige Lösungen von Salzen wie Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumnitrat,

Natriumcarbonat, Natriumphospha, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumnitrat, Kalimcarbonat, Kaliumphosphat, Calciumchlorid, Calciumsulfat, Calciumnitrat, Calciumcarbonat, Calciumphosphat

sowie Mischungen aus diesen Lösemitteln.

Ein bevorzugt ist Aceton, da dieser Stoff eine geringe Verdampfungsenthalpie und Siedetemperatur besitzt und zudem das toxische Gefährdungspotential begrenzt ist.

Je nach Polarität der zu lösenden Stoffe können bevorzugt auch Ethanol oder Cyclohexan verwendet werden, da diese Lösemittel ähnliche Eigenschaften aufweisen.

Die entstehende wässrige oder nicht wässrige Lösung, Suspension oder Emulsion weist üblicherweise zwecks Versprühung mit einer Düse eine dynamische Viskosität von < 10000 mPas, bevorzugt < 1000 mPas, besonders bevorzugt < 100 mPas auf.

Falls Stoffe in Lösemittel oder Lösungen einsuspendiert werden, liegen diese (z.B. ein Wirkstoff) vorzugsweise in feinst gepulverter Form vor. Die Teilchengröße des Pulvers liegt für mikroskaligen Matrixpartikel üblicherweise im Bereich von d50 < 30μm, bevorzugt im Bereich von d50 < 10 μm besonders bevorzugt im Bereich von d50 < 5 μm.

Aus der vorbereiteten sprühbaren Lösung, Suspension oder Emulsion wird durch Versprühen in eine (ggf. modifizierte) Mühle, in einem integrierten Sprüh-Mahl-Trocknungs-Verfahren, Partikel erzeugt, getrocknet und gemahlen. Die Zielgröße der entstehenden Partikel liegt üblicherweise bei einem Durchmesser von d50 < 100 μm, bevorzugt d50 < 30 μm, besonders bevorzugt d50 < 10 μm.

Die Herstellung der Partikel erfolgt über das Versprühen der Lösung, Suspension oder Emulsion direkt in die Mühle bzw. durch den Eintrag der unmittelbar vor der Mühle in einer Vorsprüh- kammer vorgeformten Partikel in die Mühle.

Für das erfϊndungsgemäß beschriebene Verfahren und zur Erzeugung der erfϊndungsgemäßen

Partikel besonders geeignet sind Mühlen mit hohem Gasdurchsatz, bevorzugt Strahlmühlen und insbesondere Spiralstrahlmühlen (z.B. Spiralstrahlmühle Typ Bayer LSM) mit einer anschließenden Abtrennung der Partikel (z.B. über eine Zyklon/Filter-Anordnung) sowie einer

Abgasreinigung (z.B. Wäscher, Verbrennung, A-Kohle-Filter). Spiralstrahlmühlen sind einerseits typisch zur Zerkleinerung in den Feinstbereich d50 < 10 μm und sind andererseits besonders geeignet hinsichtlich des Explosionsschutzes. Spiralstrahlmühlen weisen nämlich aufgrund ihrer hohen Energiedichte einen geringen umbauten Raum auf und besitzen außerdem keine Zündquellen durch rotierende oder andere bewegte Teile, so dass einerseits das Volumen eines explosionsfähigen Gemisches und das Risiko für Zündquellen gering sind. Anwendbar sind jedoch auch andere Mühlen bzw. Mahlanlagen zur Fein- oder Feinstzerkleinerung, wie beispielsweise andere Strahlmühlen (z.B. Fließbettgegenstrahlmühlen, Gegenstrahlmühlen oder Ovalrohrstrahlmühlen) sowie Mahlkörpermühlen (z.B. Schwingmühlen, Kugelmühlen, Attritoren) oder entspre- chend dem Prinzip von Mahlkörpermühlen betriebene Geräte (Mahlkörperkontakte durch Bewegung einer Mahlkörperschüttung), bei denen allerdings die Trocknung dann ggf. nicht wie bei den Strahlmühlen konvektiv durch die Gasströmung erfolgt, sondern nach dem Prinzip der Kontakttrocknung über Vakuumabsaugung der Lösemitteldämpfe und Wärmezuführung erfolgen muss. Ebenso können auch schnell laufende Rotorprallmühlen verwendet werden, soweit sie eine ausreichend hohe Beanspruchung für die gewünschte Zielpartikelgröße liefern.

Bei nicht ausreichend großen Abmessungen oder ungünstiger Geometrie der Mahlkammer für den Sprühkegel der verwendeten Düse(n) (wie z.B. in Laborspiralstrahlmühlen mit geringem Mahlkammervolumen) kann die Versprühung unmittelbar vor der Mühle, z.B. in einer Vorkammer vor dem Injektoreintrag einer Spiralstrahlmühle erfolgen. Durch die Versprühung der Lösung in einer solchen Vorkammer wird die Zielpartikelgröße des Verfahrens bereits angestrebt. Allerdings ist es möglich, dass das Lösemittel schon teilweise verdampft, so dass schon in der Vorkammer eine Formgebung durch die Versprühung und ggf. oberflächliches Antrocknen stattfindet. Dabei werden kleine kompakte, ggf. oberflächlich angetrocknete Tropfen ggf. mit Zwischenfäden oder dünne oberflächlich angetrocknete Fäden oder Fadenstrukturen erzeugt, die nach der Vorformgebung mit einer Gasströmung bestehend aus dem Verdüsungsgasstrom und ggf. bereits verdampftem Lösemittel in die Mahlkammer eingetragen werden. Dort unterliegen sie durch das Mahlgas verursacht einer kombinierten Zerkleinerung und Trocknung, durch konvektive Trocknung und Prall/Reibung bei Strahlmühlen oder Kontakttrocknung (Vakuum/heiße Oberflächen) und Schlag/Friktion in Mahlkörpermühlen, sowie je nach Mühlentyp einer anschließenden Klassierung vor oder nach dem Austritt der Partikel aus der Mahlkammer.

Die erzeugten Partikel und insbesondere mikroskaligen Partikel werden üblicherweise nach dem Austritt aus der Mühle bzw. dem integrierten oder nachgeschalteten Klassierer durch übliche Trennapparate wie z.B. Zyklon und/oder Filter abgeschieden.

Die Zerkleinerung während des Trocknungsprozesses kann sich vorteilhaft auf die Restlösemittelgehalte der erzeugten Partikel auswirken, da sich durch die Zerkleinerung die Oberfläche des Feststoffes und damit die Wärme- und Stoffübergangsfläche für die Trocknung erhöht.

Zudem werden die Partikel im Unterschied zu einem nachgeschalteten Zerkleinerungsprozess während der Trocknung bereits dann beansprucht, wenn sie ihre Endfestigkeit noch nicht erreicht haben, d.h. wenn sie zu mindestens noch teilweise flüssig, weich und entsprechend verformbar im Vergleich zum lösemirtelfreien Polymer sind.

Der Gasstrom zur Verdüsung und/oder der Mahlgasvolumenstrom kann zur besseren Trocknung der entstehen Partikel erwärmt in die Apparatur zugegeben werden. Diese Erwärmung kann jedoch für die Zerkleinerung durch die steigende Elastizität der Produkte nachteilig sein, so dass dieser Parameter individuell auf das jeweilige Produkt angepasst werden muss.

Für die Verdüsung der Lösung, Suspension oder Emulsion werden der Düsentyp und die Düsengeometrie (z.B. eine Zweistoffdüse im Stickstoffbetrieb) sowie ein Betriebsparametersatz (Vordruck von Flüssigkeit und ggf. Gas, Durchsatz von Flüssigkeit und ggf. Gas) den Gegebenheiten des Stoffes bzw. des Stoffgemisches angepasst. Die Düsen und deren Betriebsparameter werden außerdem der nachfolgenden Mühle und deren Betriebsparameter sowie der Peripherie der Mühle (Zyklon und/oder Filter zur Partikelabscheidung; Kondensator zur Löse- mittelabscheidung, z.B. Wäscher, Verbrennung, A-Kohle-Filter zur Abluftreinigung, usw.) angepasst. Soweit ein Antrocknen der Partikel vor dem Eintritt in die Mühle notwendig ist, kann die notwendige Energie über die Vorwärmung der flüssigen Lösung, Suspension oder Emulsion und/oder durch die Zugabe des (ggf. warmen) Verdüsungsgases zugeführt werden.

Je nach Stoffsystem und konkreter Anlage müssen Verfahrensparameter wie Drücke, Temperaturen, Produktviskositäten und Durchsätze so eingestellt werden, dass Wandanhaftungen vermieden werden.

Schließlich kann je nach Verfahrensparametern, Stoffverhalten und Anforderung an den Restlösemittelgehalt eine Nachtrocknung (z.B. durch Vakuumtrocknung) erforderlich sein.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden μ-skalige Partikel mit einem mittleren Durchmesser d50 < lOOμm, bevorzugt d50 < 30 μm, besonders bevorzugt d50< lOμm hergestellt.

Zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung werden üblicherweise die Mikropartikel mit dem Verfahren der Laserbeugung (Malvem Mastersizer, ggf. mit vorhergehender Ultraschallbehandlung) gemessen und zudem mikroskopisch (z.B. REM) beurteilt. Möglich für die Bestimmung der Partikelgrößen sind abhängig vom Stoffsystem und vom Partikelgrößenbereich ebenso Siebver-

fahren (Nasssiebung, Luftstrahlsiebung), Sedimentationsverfahren (z.B. Sedimentationswaage), Ultraschall verfahren, quantitative Verfahren der Bildauswertung etc.

Beispiele für Stoffe sind Polymere wie:

Homopolymere mit C-C-Hauptkettenbindung, beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polymethylmethacrylat, Polyvinlypyrrolidon, Polystyrol, Polyacrylnitril,

Polyvinylacetat, Acrylsäure,

Copolymere mit C-C-Hauptkettenbindung mit mindestens zwei unterschiedlichen Monomeren, beispielsweise zwei oder mehr von Ethylen, Propylen, Styrol, Vinylchlorid,

Vinylacrylat, Vinylpyrrollidon, Acrylnitril, Norbornen, Acrylsäure, Acrylamid, Budadien, Isopren, Chloropren, Vinylacetat,

Polyester aus mindestens einer aromatischen Dicarbonsäure (z.B. Terephtralsäure, Isophtalsäure) mit einem oder mehreren Komponenten aus der Gruppe der aliphatischen Dialkoholen (z.B. Diethylenglykol, Butandiol, Cyclohexan-1,4-Dimethanol, 1-3 Pro- pandiol, Hexandiol),

- Polyamide wie Polyamid 6, Polyamid 66, Polyamid 4, Polyamid 11, Polyamid 12,

Aromatische Homo- oder Copolycarbonate, beispielsweise auf Basis von Bisphenol A (2,2-Bis-(4-ydroxyphenyl)-propan, Bisphenol TMC (4,4'-(3,3,5-trimethylcyclohexyliden)- bisphenol), Bisphenol M (4,4'-(l,3-phenylenbis(l-methylethyliden))bisphenol), Bisphenol Z (4,4'-Cyclohexylidenbisphenol)

- Polyesteramide, z.B. aus den Monomeren Ethylenglykol, Butandiol, Caprolactam,

Adipinsäure, Hexadimethylendiamin, Terephtalsäure,

Polyester mit Anteilen von aliphatischen Dicarbonsäuren (beispielsweise Bernsteinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure) und aromatischen Dicarbonsäuren (beispielsweise Terephtalsäure, Phtralsäure), und mehrwertigen Alkoholen (z.B. Diethylenglykol, Butandiol, Cyclohexan-1,4-Dimethanol, 1-3 Propandiol,

Hexandiol),

Polylactide und Copolyester der Milchsäure mit 3, 6 oder 7,

Cellulose und Cellulosederivate (beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, ...),

Stärke und ihre Derivate,

Polyurethane auf Basis von mehrwertigen Isocyanaten, wie beispielsweise Diisocyanat- Toluol, Diphenylmethan-Isocyanat, Hexamethylen-diisocyanat, Isophron-diisocyanat und mehrwertigen Alkoholen, wie beispielsweise Diethylenglykol, Butandiol, Cyclohexan-1,4- Dimethanol, 1-3 Propandiol, Hexandiol, Glycerin,

Polymere mit C-O-Hauptkette, beispielsweise Polyoxymethylen,

Polyketone,

durch reaktive Extrusion hergestellte Copolymere aus mindestens zwei der in den Punkten 3 bis 11 erwähnten Polymere.

In einer besonderen Ausfuhrungsform des Verfahrens werden Partikel aus Polymere hergestellt, die die einerseits eine ausreichend lange Retardierung der Freisetzung zulassen, andererseits jedoch auftretende Abbauprodukte ausreichend bioverträgliche Eigenschaften aufweisen (biologisch abbaubare oder biokompatible Polymere).

In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens werden Polymer-Wirkstoff-Matrix-Mikro- partikel hergestellt.

Als Wirkstoffe sind agrochemische Wirkstoffe wie Fungizide, Bakterizide, Insektizide, Akarizide, Herbizide, Pflanzenwuchsregulatoren, Pflanzennährstoffe und Repellents, Arzneistoffe, sowie Aromen und Duftstoffe möglich.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl reine Wirkstoffpartikel verarbeitet werden als auch Formulierung, die von 0,1 bis 99.9 %, bevorzugt von 1 bis 90 %, besonders bevorzugt von 5 bis 50 % Wirkstoff enthalten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere mikroskalige Polymer-Wirkstoff- Matrix-Partikel produziert werden, die trotz ihrer geringen Partikelgröße eine Langzeitfreisetzung des Wirkstoffes über Tage/Wochen bzw. Monaten zeigen.

Im Pflanzenschutz und Gartenbau wie z.B. bei der Saatgutbeizung ist die besonders lange Freisetzung der agrochemischen Wirkstoffe Formulierungen, über Wochen bzw. Monaten von großem Interesse.

Deswegen werden als Wirkstoffe bevorzugt:

beispielsweise Fungizide wie: 2-Anilino-4-methyl-6-cyclopropyl-pyrimidin; 2',6'-Dibromo- 2-methyl-4'-trifluoromethoxy-4-trifluoromethyl-l,3-thiazol-5 -carboxanilid; 2,6-Dichloro- N-(4-trifluoromethylbenzyl)-benzamid; (E)-2-Methoximino-N- methyl-2-(2-phenoxyphe- nyl)-acetamid; 8-Hydroxychinolinsulfat; Methyl-(E)- 2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)-pyrimi- din-4-yloxy]-phenyl} -3-methoxyacrylat; Methyl-(E)-methoximino[alpha-(o-tolyloxy)- o&divo;tolyl]-acetat; 2-Phenylphenol (OPP), Aldimorph, Ampropylfos, Anilazin, Azaconazol, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazole, Bupirimate, Buthiobate, Calciumpolysulfid, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, , Carpropamid, Chinomethionat (Quinomethionat), Chloroneb, Chloropierin, Chlorothalonil, Chlozolinat, Cufraneb, Cymoxanil,

Cyproconazole, Cyprofuram, Carpropamid, Dichlorophen, Diclobutrazol, Dichlofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithion, Ditalimfos, Dithianon, Dodine, Drazoxolon, Edifenphos, Epoxyconazole, Ethirimol, Etridiazol, Fenamidone, Fenarimol, Fenbuconazole, Fenhexamid, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin,

Fenpropimorph, Fentinacetat, Fentinhydroxyd, Ferbam, Ferimzone, Fluazinam, Fludioxonil, Fluoromide, Fluoxastrobin, Fluquinconazole, Flusilazole, Flusulfamide, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Aluminium, Fthalide, Fuberidazol, Furalaxyl, Furmecyclox, Fenhexamid, Guazatine, Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol, Imiazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iprobenfos (IBP), Iprodion, Isoprothiolan,

Iprovalicarb, Kasugamycin, Kupfer-Zubereitungen, wie: Kupferhydroxid, Kupfernaph- thenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxin-Kupfer und Bordeaux- Mischung, Mancopper, Mancozeb, Maneb, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metominostrobin, Metsulfovax, Myclobutanil, Nickeldimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol, Ofurace,

Oxadixyl, Oxamocarb, Oxycarboxin, Pefurazoat, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propiconazole, Propineb, Prothioconazole, Pyrazophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon, Quintozen (PCNB), Quinoxyfen, Schwefel und Schwefel-Zubereitungen, Spiroxamine, Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetraconazol, Thiabendazol,

Thicyofen, Thiophanat-methyl, Thiram, Tolclophos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemorph, Triflumizol, Triforin, Triticonazol, Trifloxystrobin, Validamycin A, Vinclozolin, Zineb, Ziram, und 2-[2-(l- Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,4-di hydro-[l,2,4]-triazol-3- thion.

beispielsweise Bakterizide wie: Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel- Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Tecloftalam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen.

beispielsweise Insektizide, Akarizide und Nematizide wie: Abamectin, Acephat, Acetamiprid, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZ

60541, Azadirachtin, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, Bacillus thuringiensis, 4- Bromo-2-(4-chlorphenyl)-l-(ethoxymethyl)-5- (trifluoromethyl)-lH-pyrrole-3-carbonitrile, Bendiocarb, Benfuracarb, Bensultap, Betacyfluthrin, Bifenthrin, BPMC, Brofenprox, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butocarboxin, Butylpyridaben, Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloethocarb,

Chloretoxyfos, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, N-[(6- Chloro-3-pyri- dmyl)-methyl]-N'-cyano-N-methyl-ethanimidamide, Chlorpyrifos, Chloφyrifos M, Cis- Resmethrin, Clocythrin, Clofentezin, Clothianidin, Cyanophos, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazin, Deltamethrin, Demeton-M, Demeton- S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlofenthion, Dichlorvos, Dicliphos,

Dicrotophos, Diethion, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Dioxathion, Disulfoton, Emamectin, Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethion, Ethofenprox, Ethoprophos, Etrimphos, Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatinoxid, Fenitrothion, Fenobucarb, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyroximat, Fenthion, Fenvalerate, Fipronil, Fluazuron, Flucycloxuron, Flucythrinat, Flufenoxuron, Flufenprox, Fluvalinate,

Fonophos, Formothion, Fosthiazat, Fubfenprox, Furathiocarb, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Imidacloprid, Iprobenfos, Isazophos, Isofenphos, Isoprocarb, Isoxathion, Ivermectin, Lambda-cyhalothrin, Lufenuron, Malathion, Mecarbam, Mevinphos, Mesulfenphos, Metaldehyd, Methacrifos, Methamidophos, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectin, Monocrotophos, Moxidectin, Naled, NC

184, Nitenpyram, Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M, Oxydeprofos, Parathion A, Parathion M, Permethrin, Phenthoat, Phorat, Phosalon, Phosmet, Phosphamidon, Phoxim, Pirimicarb, Pirimiphos M, Pirimiphos A, Profenophos, Promecarb, Propaphos, Propoxur, Prothiophos, Prothoat, Pymetrozin, Pyrachlophos, Pyridaphenthion, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriproxifen, Quinalphos, Salithion, Sebufos,

Silafluofen, Sulfotep, Sulprofos, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Terbam, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiacloprid, Thiafenox, Thiamethoxam, Thiodicarb, Thiofanox, Thiomethon, Thionazin, Thuringiensin, Tralomethrin, Transfluthrin, Triarathen, Triazophos, Triazuron, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Vamidothion, XMC, Xylylcarb, Zetamethrin.

beispielsweise Herbizide wie: Anilide, wie z.B. Diflufenican und Propanil; Arylcarbon- sänren, wie z.B. Dichlorpicolinsäure, Dicamba und Picloram; Aryloxyalkansäuren, wie z.B. 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, Fluroxypyr, MCPA, MCPP und Triclopyr; Aryloxy-phenoxy- alkansäureester, wie z.B. Diclofop-methyl, Fenoxaprop- ethyl, Fluazifop-butyl, Haloxyfop- methyl und Quizalofop-ethyl; Azinone, wie z.B. Chloridazon und Norflurazon; Carbamate, wie z.B. Chlorpropham, Desmedipham, Phenmedipham und Propham; Chloracetanilide, wie z.B. Alachlor, Acetochlor, Butachlor, Metazachlor, Metolachlor, Pretilachlor und Propachlor; Dinitroaniline, wie z.B. Oryzalin, Pendimethalin und Trifluralin; Diphenylether, wie z.B. Acifluorfen, Bifenox, Fluoroglycofen, Fomesafen, Halosafen, Lactofen und Oxyfluorfen; Harnstoffe, wie z.B. Chlortoluron, Diuron, Fluometuron,

Isoproturon, Linuron und Methabenzthiazuron; Hydroxylamine, wie z.B. Alloxydim, Clethodim, Cycloxydim, Sethoxydim und Tralkoxydim; Imidazolinone wie z.B. Imazethapyr, Imazamethabenz, Imazapyr und Imazaquin; Nitrile, wie z.B. Bromoxynil, Dichlobenil und Ioxynil; Oxyacetamide, wie z.B. Mefenacet; Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Amidosulfuron, Bensulfuron-methyl, Chlorimuronethyl, Chlorsulfuron, Cinosulfuron,

Metsulfuron-methyl, Nicosulfuron, Primisulfuron, Pyrazosulfuron-ethyl, Thifensulfuron- methyl, Triasulfuron und Tribenuron-methyl; Thiolcarbamate, wie z.B. Butylate, Cycloate, Diallate, EPTC, Esprocarb, Molinate, Prosulfocarb, Thiobencarb und Triallate; Triazine, wie z.B. Atrazin, Cyanazin, Simazin, Simetryne, Terbutryne und Terbutylazin; Triazinone, wie z.B. Hexazinon, Metamitron und Metribuzin; Sonstige, wie z.B. Aminotriazol,

Benfuresate, Bentazone, Cinmethylin, Clomazone, Clopyralid, Difenzoquat, Dithiopyr, Ethofumesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosate, Isoxaben, Pyridate, Quinchlo- rac, Quinmerac, Sulphosate und Tridiphane. Des weiteren seien 4- Amino-N-(1,1- dimethylethyl)-4,5-dihydro-3-(l-metylethyl)-5-oxo-lH-l,2,4- triazole-1-carboxamide und Benzoesäure,2-((((4,5-dihdydro-4-methyl-5-oxo-3-propoxy-lH- l,2,4-triazol-l-yl)carb- onyl)amino)sulfonyl)-methylester

beispielsweise Pflanzenwuchsregulatoren wie Chlorcholinchlorid und Ethephon.

Beispiele für Pflanzennährstoffe seien übliche anorganische oder organische Dünger zur Versorgung von Pflanzen mit Makro- und/oder Mikronährstoffen

Beispiele für Repellents seien Diethyl-tolylamid, Ethylhexandiol und Buto-pyronoxyl.

Beispiele für Insektizide, die bevorzugt in den erfmdungsgemäßen Pulver-Formulierungen enthalten sein können, sind Imidacloprid, Thiacloprid, Thiamethoxam, Acetamiprid, Clothianidin, Betacyfluthrin, Cypermethrin, Transfluthrin, Lambda-Cyhalothrin und Azinphosmethyl .

Beispiele für Herbizide, die bevorzugt in den erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen enthalten sein können, sind Propoxycarbazone-Sodium, Flucarbazone-Sodium, Amicarbazone und Dichlobenil sowie Phenyluracile der Formel, worin die Substituenten R ¹ , R^ und R^ die nachstehend angegebenen Bedeutungen haben.

Beispiele für Fungizide, die bevorzugt in den erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen enthalten sein können, sind Bitertanol, Carbendazim, Carpropamid, Cyproconazole, Cyprofuram, Carpropamid, Edifenphos, Fenamidone, Fenhexamid, Fluoxastrobin, Fluquinconazole, Fosetyl- Aluminium, Iprodion, Iprovalicarb, Metominostrobin, Pencycuron, Prochloraz, Propamocarb, Propineb, Prothioconazole, Pyrimethanil, Spiroxamine, Tebuconazol, Tolyfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Trifloxystrobin.

Die hergestellten Polymer- Wirkstoff-Matrix-Mikropartikel bestehen vorzugsweise aus:

a) 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 1-90 Gew.-%, besonders bevorzugt 5-50 Gew.-% mindestens eines Wirkstoffs

b) 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 5-99 Gew.-%, besonders bevorzugt 50-95 Gew.-% eines Polymers

c) ggs. 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1-30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1-20 Gew.-% eines oder mehrerer Füllstoffe

d) ggs. 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1-30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1-20 Gew.-% organische oder anorganische Additive,

Als optionale Füllstoffe kommen Substanzen in Betracht, die sich in Anteilen, bevorzugt in hohen Anteilen, in thermoplastische Polymere einarbeiten lassen, chemisch inert sind, die Temperaturformstabilität der Formulierung erhöhen, selbst thermisch stabil sind, die Granulierbarkeit verbessern, die Mahlbarkeit der Formulierung verbessern oder eine geeignete Freisetzung des Wirkstoffs aus der Polymermatrix ermöglichen bzw. diese in geeigneter Weise beeinflussen, ökologisch unbedenklich und zudem möglichst preiswert sind.

Beispiele für geeignete organische oder mineralische Füllstoffe sind:

Oxide, wie z.B. Zinkoxid, Glasstrukturen, wie z.B. Glasfasern, Glaskugeln, Glasmehl oder Quarzsand, Hydroxide, wie z.B. Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid, Silikate, wie insbesondere Schichtsilikate, z.B. Glimmer, Kieselsäuren, insbesondere mit nanoskaligen Strukturen wie z.B. hochdisperse Kieselsäuren, Carbonate und Sulfate von Calcium, Magnesium, Aluminium und Titan, Cellulosederivate, Acrylsäurederivate, Xanthan, Kreide, Gips, Bentonit, Kaolin, Wollastonit, Talkum, Phlogopit, Zeolith, Kohlenstoffstrukturen, bevorzugt nanoskalige, partikuläre Strukturen, wie Aktivkohle, Russ oder Carbon-Nanotubes, Tonmineralien allgemein und Mischungen verschiedener mineralischer oder organischer Füllstoffe.

Besonders bevorzugte mineralische Füllstoffe sind Kaolin, Calciumcarbonat, hochdisperse Kieselsäure, Zeolith, Aktivkohle, Glas oder Talkum.

Zudem können anorganische oder organische Additive verwendet werden. Als Additive können typische Formulieradditive aus der Gruppe der Netzmittel, Dispergiermittel/Emulgatoren, Schmiermittel, Gleitmittel, Entschäumer, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Gefrier- Schutzmittel, Antioxidatien, Farbstoffe, oder Additive, die die Freisetzung des oder der Wirkstoffe beeinflussen zugefügt werden.

Ist die Herstellung von Beizmitteln beabsichtigt, so können zur Formulierung der erfindungsgemäßen Partikeln als Additive auch Kleber eingesetzt werden. Als solche kommen alle üblichen in Beizmitteln einsetzbaren Bindemittel in Frage. Vorzugsweise genannt seien Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol und Celluloseether.

Die hergestellten mikroskaligen Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikel können üblicherweise eine Langzeitfreisetzung des Wirkstoffes über > 3 Wochen bis zu einigen Monaten zeigen.

Beschreibung der Grafiken:

Figur 1 : Schema der Sprüh-Mahl-Trocknung mit Vorsprühkammer

Figur 2: Schema der Sprüh-Mahl-Trocknung ohne Vorsprühkammer

Figur 3: Freisetzungskurve Beispiel 1 (Homogenisierung durch Schüttler)

Figur 4: Freisetzungskurve Beispiel 2 (Homogenisierung durch Schüttler)

Figur 5: Partikeln aus Beispiel 1, Rasterelektronen-Mikroskopie

Figur 6: Partikeln aus Beispiel 2, Rasterelektronen-Mikroskopie

Figur 7: Partikelgrößenverteilung Beispiel 1; Laserbeugung mit Malvern Mastersizer 2000

Figur 8: Partikelgrößenverteilung Beispiel 2; Laserbeugung mit Malvern Mastersizer 2000

Bezugszeichen:

1 = Strahlmühle

2 = Düse (2a = weitere Düse auf Umfang verteilt)

3 = Produktauslass zum Zyklon/Filter bzw. zur Abgasreinigung

4 = Vorsprühkammer (4a = weitere Vorsprühkammer auf Umfang verteilt)

A = Polymer- Wirkstoff-Füllstoff-Lösung/Suspension/Emulsion

B = Zerstäubungsgas (ggs. beheizt)

C = Mahlgas (ggs. beheizt)

Beispiele:

Beispiel 1

NTN/SAN/Zeolith 30/60/10 (Wirkstoff-Polymer-Füllstoff-Matrix-Formulierung):

Zur Herstellung von μ-skaligen, langzeitfreisetzenden Polymer-Wirkstoff-Füllstoff-Matrix- Partikeln mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde folgender Versuchsaufbau realisiert:

Eine Spiralstrahlmühle Bayer LSM 100 (1) wurde entsprechend Figur 1 so modifiziert, dass der Injektor der Strahlmühle entfernt und anstatt dessen eine Vorsprühkammer (4) mit der Eintragsöffhung der Strahlmühle verbunden wurde.

Zwecks Einsprühens der flüssigen Form wurde im Deckel der Vorsprühkammer eine Zweistoffdüse (2) montiert.

Mit Hilfe von Stickstoff eines Vordruckes von 3 bar bei Raumtemperatur wurde eine acetonische Lösung, (A), (85 % Lösemittel) aus dem Insektiziden Wirkstoff Imidacloprid (4,5 % Wirkstoff) und einem thermoplastischen Copolymer aus Styrol und -Acryl-Nitril (9,0 % Polymer), sowie einem mikronisierten Sichichtsilikat (Kaolin) als Füllstoff (1,5 %) in die beschriebenen Vorsprüh- kammer (4) versprüht und anschließend durch den Gasstrom aus Verdüsungsstickstoff (B) und dem teilweise verdampften Lösemittel in die Spiralstrahlmühle LSM100 (1) eingetragen, die ebenfalls mit Stickstoff (Mahlgas (C), Vordruck ca. 7 bar) betrieben wurde. Nach Austritt der geformten, getrockneten und gemahlenen mikroskaligen Partikel aus der Strahlmühle (1) erfolgte nach dem Austritt der Partikel-Gas-Strömung durch den Produktauslass (3) eine Abtrennung der Partikel über eine Zyklon/Filter-Anordnung sowie eine Abgasreinigung des acetonhaltigen Stickstoffes durch einen nachgeschalteten Venturi- Wäscher.

Im beschriebenen ' Versuch wurden μ-skalige Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikel mit einem mittleren Durchmesser d50 < lOOμm (Laserbeugung ohne Ultraschall) bzw. d50 < lOμm (Laserbeugung mit 540 s Ultraschall) hergestellt (vgl. Figur 7, Laserbeugung Malvern Mastersizer 2000, Dispergiereinheit MS2000 Hydro MU, Nassdispergierung in Baysilone MIO, Os/540 s Ultraschallbehandlung, vgl. REM-Aufhahme Figur 5).

Die Partikel zeigten entsprechend Figur 3 über > 3 Wochen eine Wirkstofffreisetzung von < 10 %, wobei eine Homogenisierung durch einen Horizontalschüttler realisiert wurde.

Die Freisetzung des Wirkstoffes wurde wie folgt bestimmt:

In eine 100 mL Glasflasche wurde abhängig vom Wirkstoffgehalt eine Probenmenge eingewogen und mit deionisiertem Wasser versetzt, sodass sich eine Konzentration von ca. 1000 ppm des Wirkstoffes ergab. Die Flaschen wurden auf einem Horizontalschüttler (Laborschüttler Fa. IKA) gelagert, und bei einer Frequenz von 150 l/min geschüttelt (bzw. je nach Anwendung mit einem Rührfisch (20 mm Rührfisch, 400 U/min)) während der Freisetzungszeit homogenisiert. Die Probennahme erfolgte in unterschiedlichen zeitlichen Abständen. Dazu wurde mit Hilfe einer Einwegspritze 2 mL Probe entnommen, durch einen 0,20 μm Spritzenvorsatzfilter (Sartorius MINISART) filtriert in ein HPLC Vial gegeben.

Die Probenahme und die zugehörige HPLC-Analyse in Abhängigkeit der Zeit ergaben das Freisetzungsprofil in Figur 3.

Beispiel 2

NTN/SAN 30/70 (Wirkstoff-Polymer-Matrix-Formulierung):

Zur Herstellung von μ-skaligen, langzeitfreisetzenden Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikeln mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde folgender Versuchsaufbau realisiert:

Eine Spiralstrahlmühle Bayer LSM 100 (1) wurde entsprechend Figur 1 so modifiziert, dass der Injektor der Strahlmühle entfernt und anstatt diesem eine Vorsprühkammer (4) mit der Eintragsöffhung der Strahlmühle verbunden wurde.

Zwecks Einsprühens der flüssigen Form wurde im Deckel der Vorsprühkammer eine Zweistoffdüse (2) montiert.

Mit Hilfe von Stickstoff eines Vordruckes von 3 bar bei Raumtemperatur wurde eine acetonische Lösung, (A), (85 % Lösemittel) aus dem insektiziden Wirkstoff Imidacloprid (4,5 % Wirkstoff) und einem thermoplastischen Copolymer aus Styrol und -Acryl-Nitril (10,5 % Polymer) in die beschriebene Vorsprühkammer (4) versprüht und anschließend durch den Gasstrom aus Verdüsungsstickstoff (B) und dem teilweise verdampften Lösemittel in die Spiralstrahlmühle LSM100 (1) eingetragen, die ebenfalls mit Stickstoff (Mahlgas (C), Vordruck ca. 7 bar_ü) betrieben wurde. Nach Austritt der geformten, getrockneten und gemahlenen mikroskaligen Partikel aus der Strahlmühle (1) erfolgte nach dem Austritt der Partikel-Gas-Strömung durch den Produktauslass (3) eine Abtrennung der Partikel über eine Zyklon/Filter-Anordnung sowie eine Abgasreinigung des acetonhaltigen Stickstoffes durch einen nachgeschalteten Venturi-Wäscher.

Im beschriebenen Versuch wurden μ-skalige Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikel mit einem mittleren Durchmesser d50 < 30μm (Laserbeugung ohne Ultraschall) bzw. d50 < lOμm

(Laserbeugung mit 540 s Ultraschall) hergestellt (vgl. Figur 8, Laserbeugung Malvern Mastersizer 2000, Dispergiereinheit MS2000 Hydro MU, Nassdispergierung in Baysilone MIO, Os/540 s Ultraschallbehandlung, vgl. REM-Aufhahme Figur 6).

Die Partikel zeigten entsprechend Figur 3 über > 3 Wochen eine Wirkstofffreisetzung von < 10 %, wobei eine Homogenisierung durch einen Horizontalschüttler realisiert wurde.

Die Freisetzung des Wirkstoffes wurde wie folgt bestimmt:

In eine 100 mL Glasflasche wurde abhängig vom Wirkstoffgehalt eine Probenmenge eingewogen und mit deionisiertem Wasser versetzt, sodass sich eine Konzentration von ca. 1000 ppm Wirkstoff ergab. Die Flaschen wurden auf einem Horizontalschüttler (Laborschüttler Fa. DCA) gelagert, und bei einer Frequenz von 150 l/min geschüttelt (bzw. je nach Anwendung mit einem Rührfisch (20 mm Rührfisch, 400 U/min)) während der Freisetzungszeit homogenisiert. Die Probennahme erfolgte in unterschiedlichen zeitlichen Abständen. Dazu wurde mit Hilfe einer Einwegspritze 2 mL Probe entnommen, durch einen 0,20 μm Spritzenvorsatzfilter (Sartorius MINISART) filtriert in ein HPLC Vial gegeben.

Die Probenahme und die zugehörige HPLC-Analyse in Abhängigkeit der Zeit ergaben das Freisetzungsprofil in Figur 4.