Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung sowie die Verwendung einer Mikroemulsion in einem Verfahren zur Her- stellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung.

Die Oberflächenanästhesie der Haut hat sowohl bei Eingriffen, die mit Hautschädigungen verbunden sind, als auch bei schmer- zenden Erkrankungen der Haut ein breites Anwendungsgebiet. Ein- griffe in das System Haut stellen z. B. Laserbehandlungen oder die Entfernung von Alterswarzen dar. Erkrankungen der Haut, die die Anwendung von oberflächenanästhesierenden Zubereitungen erfordern, reichen von der Eindämmung eines einfachen Juck- reizes bis hin zur Schmerzlinderung bei Herpes zoster. Ein Problem besteht darin, dass Anästhetika nicht einfach in die Haut penetrieren. Sie sind somit selbst nicht in der Lage, in ausreichender Konzentration die Hautbarriere zu überwinden, so

dass die normalen Applikationssysteme wie Salben, Emulsionen und Lotionen unwirksam sind. Deshalb werden zur schnellen Ober- flächenanästhesie häufig sterile Lösungen eingesetzt, die sub- kutan zu applizieren sind. Da dies mit einer unangenehmen Injektion verbunden ist, hat es nicht an Überlegungen gefehlt, wie die klassischen Applikationssysteme wie Salben oder Emul- sionen eingesetzt werden können.

Es ist bekannt, lokalanästhetisch wirksame Zubereitungen für kutane Anwendungen herzustellen, die eine gute Wirksamkeit zeigen. Ein bis heute gültiger Ansatz wird in der EP-A-0 002 425 beschrieben. Hierbei werden in der Zubereitung eutektische Gemische von zwei lokalanästhetischen Wirkstoffen eingesetzt.

Es ist bekannt, dass die thermodynamische Aktivität eines Wirk- stoffes mit dem Schmelzpunkt und damit mit der Größe seiner Sättigungslöslichkeit korreliert (T. Higuchi, J. Soc. Cosmet.

Chem. 11,1960, 85 bis 97 ; A. F. Brodin, A. Nyquist-Mayer, T.

Wadstein, R. Forslund, F. Broberg, J. Pharm. Sci. 1984,73, 481). Je niedriger der Schmelzpunkt eines Wirkstoffs (eines Wirkstoffgemischs) ist, desto höher ist in der Regel seine Sättigungslöslichkeit und damit seine Penetrationsrate.

In der EP-A-0 002 425 wird offenbart, dass binäre Mischungen von Oberflächenanästhetika eutektische Gemische ergeben können ; zum Beispiel das Gemisch von Lidocain und Prilocain, das sogar unterhalb der Hauttemperatur von 32°C flüssig ist (A. Nyquist- Mayer, A. F. Brodin, S. G. Frank, J. Pharm. Sci. 1986,75, 365).

Wird das eutektische Gemisch in ein Öl eingearbeitet und dieses in einer wässrigen Phase emulgiert, ergibt sich ein gut wirk- sames Produkt (A. Nyquist-Meyer, A. F. Brodin, S. G. Frank, J.

Pharm. Sci., 1985,1192). Eine derartige Zubereitung auf der Basis eines eutektischen Gemischs von Lidocain mit Prilocain wird in Deutschland unter der Bezeichnung EMLA vertrieben. Die Anwendung des Produkts hat jedoch gezeigt, dass es erst etwa eine Stunde nach Applikation unter Okklusion eine ausreichende lokalanästhetische Wirkung entfaltet (G. Wagner, A. Barghorn, Pharmakologische Grundlagen und klinische Anwendungsmöglichkei- ten in der Dermatologie und Pädiatrie, 2. Auflage 1994, Acris- Verlag München). Diese lange sogenannte Lag-Phase ist aber

beispielsweise bei Laserbehandlungen für den Ablauf in einer Arztpraxis äußerst hinderlich. Darüber hinaus ist auch eine rasche Schmerzlinderung nicht möglich.

Von dem konkreten Handelsprodukt EMLA abgesehen ist die Ver- wendung eutektischer Gemische auch grundsätzlich ein unbefrie- digender Ausgangspunkt für das Formulieren von oberflächenan- ästhetischen Zubereitungen : 1. Gemische von Wirkstoffen sind für viele Anwendungen uner- wünscht, weil bereits eine allergische Reaktion gegenüber einem der Wirkstoffe dafür ausreicht, dass die Zubereitung nicht verwendet werden kann. Darüber hinaus werden bekannt- lich bei Wirkstoffkombinationen allergische Reaktionen un- abhängig von der Frage beobachtet, ob die einzelnen Wirk- stoffe eine allergische Reaktionen hervorrufen.

2. Es gibt einige lokalanästhetische Wirkstoffe (Lokalanästhe- tika), die keine eutektischen Gemische bilden.

1 In der EP-A-0 002 425 sind neben dem eutektischen Gemisch von Lidocain und Prilocain weitere eutektische Gemische offenbart, unter anderem ein eutektisches Gemisch von Tetra- cain und Lidocain. Eine der lokalanästhetischen Wirkung des eutektischen Gemischs von Lidocain und Prilocan (EMLA) ent- sprechende Wirkung des eutektischen Gemischs von Tetracain mit Lidocain ist in der EP-A-0 002 425 nicht offenbart.

In Vorversuchen für die vorliegende Erfindung wurde nun gefunden, dass durch Einarbeiten eines eutektischen Gemischs von Tetracain und Lidocain in ein Öl auch bei Herstellung einer Emulsion mit Wasser keine oberflächenanästhesierende Zubereitung erhalten werden kann. Selbst bei der Verwendung von gut penetrierenden Flüssigkeiten wie Squalan bei der Herstellung einer solchen Zubereitung konnte keine oberflä- chenanästhesierende Wirkung gefunden werden. Erst wenn die Wasserphase in einer solchen O/W-Zubereitung auf einen pH- Wert von etwa 9 eingestellt wird, setzt die oberflächen- anästhesierende Wirkung ganz langsam ein. Der Wirkungsein-

tritt liegt jedoch zeitlich immer in der Größenordnung des Produkts EMLA (etwa l Stunde), auch wenn besonders gut penetrierende Öle verwendet werden. Die Formulierung schnel- ler wirkender Zubereitungen scheint demzufolge auf der Grundlage von eutektischen Gemischen nicht möglich zu sein.

Es ist außerdem aus der EP-A-0 152 945 und der DE-A-32 12 053 bekannt, Wirkstoffe aus einer Mikroemulsion freizusetzen. In diesen beiden Dokumenten werden jedoch Wirkstoffe durch kutane Anwendung einer Zubereitung freigesetzt, beispielsweise Anti- mykotika, Zytostatika, Antibiotika, Virostatika und Chemothera- peutika, die nicht zwangsläufig schnell (z. B. innerhalb von weniger als einer Stunde) wirken müssen (EP-A-0 152 945, Seite 13, Zeilen 4-10).

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand demzufolge darin, eine lokalanästhetisch wirksame Zubereitung zur Ver- fügung zu stellen, die nicht zwangsläufig mehrere Wirkstoffe enthalten muss. Darüber hinaus sollten Zubereitungen entwickelt werden, die auf Wirkstoffen basieren, von denen keine Wirk- stoffeutektika bekannt sind. Letztendlich bestimmt immer ein Bedürfnis nach Zubereitungen zur Lokalanästhesie, die, even- tuell bei geringer Wirkstoffmenge, innerhalb kurzer Zeit beson- ders zuverlässig wirken.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, dass lokalanästhetische Wirkstoffe (Lokalanästhetika) aus Zubereitungen freigesetzt werden können, die als Mikroemulsion vorliegen. Eine erfin- dungsgemäße Zubereitung enthält eine Mikroemulsionsgrundlage und mindestens einen lokalanästhetischen Wirkstoff. Die Zube- reitungen werden kutan appliziert.

In einer ersten, allgemeinen Ausführungsform hat der Begriff "Mikroemulsion"die Bedeutung, die der Begriff"Mehrkomponen- tensystem"in der EP-A-0 152 945 hat.

Dies bedeutet, dass in dieser allgemeinen Ausführungsform die Zubereitung ohne eine hydrophile Phase vorliegt, wie es bereits in der EP-A-0 152 945 beschrieben ist. In dieser erfindungs-

gemäßen Ausführungsform enthält die Zubereitung Wirkstoff und eine lipophile Phase.

Eine erfindungsgemäße Zubereitung liegt also als Mikroemulsion vor und enthält mindestens eine lipophile Phase und mindestens einen Wirkstoff.

In einer zweiten, spezielleren und bevorzugten Ausführungsform liegt eine erfindungsgemäße Zubereitung als Mikroemulsion vor und enthält neben dem (oder den) Wirkstoff (en) sowohl eine lipophile als auch eine hydrophile Phase.

Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Her- stellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens ein Lokalanästheti- kum in eine Mikroemulsionsgrundlage eingearbeitet wird. Außer- dem betrifft die Erfindung die Verwendung einer Mikroemulsions- grundlage in einem Verfahren zur Herstellung einer lokal- anästhetisch wirksamen Zubereitung. Bevorzugte Ausführungsfor- men sind Gegenstand der Unteransprüche.

Das Lokalanästhetikum ist vorzugsweise ausgewählt aus Benzo- cain, Lidocain, Prilocain, Tetracain, Mepivacain, Bupivacain, Procain, Articain, Ropivacain und Mischungen derselben. Eine bevorzugte Zubereitung enthält lediglich ein einziges Lokal- anästhetikum.

Eine bevorzugte lipophile Phase enthält ein Tensidgemisch und gegebenenfalls ein oder mehrere Öle. In erfindungsgemäßen Zube- reitungen verwendbare Tensidgemische aus Tensid und Co-tensid sowie Öle sind aus der EP-A-0 152 945 und der DE-A-32 12 053 bekannt. Bevorzugte Tensidgemische bestehen aus a) mindestens einem Tensid mit einem HLB von mehr als 8 und b) mindestens einem Kotensid mit einem HLB von weniger als 8.

Als Tenside sind ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, ethoxy- lierte Glyceride, ethoxylierte Fettsäureester und ethoxylierte Ether besonders bevorzugt. Als Tenside kommen insbesondere ethoxylierte Glyceride des Typs Polyolglycerylcocoat, Polyoldi-

glycerololeat, Polyolmonoglycerollinoleat und ethoxylierte Mono-, Di-und Triglyceride aus gesättigten und ungesättigten C8-bis C, 8-Fettsäuren in Frage. Ferner können Polyethylengly- kolester und Polypropylenglykolester und-ether mit gesättigten und ungesättigten C8-bis C18-Fettsäuren und-Fettalkoholen eingesetzt werden, z. B. PEG-23-Laurylalkohol, PEG-40-hydriertes Rizinusöl, PPG-1-PEG-9-Laurylglycerid und PEG-20-Oleat.

Als Co-tensid sind Sorbitanfettsäureester, Glyceride, Fettsäu- reester und Ether besonders bevorzugt. Als Co-tenside werden insbesondere die Glycerinderivate verwendet, die auch als Ten- side eingesetzt werden, allerdings in nicht-ethoxylierter Form oder in niedrig ethoxylierter Form, d. h. 4 bis 10 mol Ethylen- oxid pro Gesamtmolekül, z. B. PEG-7-Glcerylcocoat, PEG-6-Ca- pryl/Caprinsäureglycerid, Polyglycerololeat, ferner Ether und Ester von Glykolen und Alkoholen bzw. Fettsäuren wie z. B. Di- ethylenglykolmonoethylether und Propylenglykollaurat.

Bevorzugte Öle sind schnell penetrierende Öle. Besonders bevor- zugt sind sie ausgewählt aus flüssigen Wachsen, Paraffinkohlen- wasserstoffen, Glyceriden, ethoxylierten Fettsäureestern, Guer- bet-Alkoholen, insbesondere Ölsäureoleylester, Isopropylmyris- tat, Isopropylpalmitat, Polydecen, Squalan, Squalen, kurz-oder mittelkettigen Triglyceriden, Ricinusöl, PEG-Glycerolcocoat und hydroxyethyliertem 2-Ocytyldodecanol. Bevorzugte Öle sind in der EP-A-0 152 945 auf Seite 8 offenbart, insbesondere bevor- zugt sind die Octylcyclohexan, Ölsäuredodecylester, Dibutyladi- pat, Dicaprylylcarboant, Myristylmyristat und Coco-Caprylat/Ca- prat. In einer bevorzugten Ausführungsform macht das Tensid- gemisch 10 bis 95 Gew. % der lipophilen Phase aus.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung weist eine hydro- phile Phase und eine lipophile Phase auf. Bevorzugt enthält die hydrophile Phase Wasser und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wobei bevor- zugte niedrigmolekulare aliphatische Alkohole Ethanol und Iso- propanol sind. Dabei bezeichnet der Begriff niedrigmolekularer aliphatischer Alkohol geradkettige oder verzweigte aliphatische Ci-Cz-Alkohole.

Die hydrophile Phase macht bevorzugt 0,5 bis 90 Gew. % der Zube- reitung aus, bezogen auf die Gesamtmasse von lipophiler und hydrophiler Phase, bevorzugt 10 bis 85 Gew. %, insbesondere 20 bis 80 Gew. %.

Die erfindungsgemäße Zubereitung liegt bevorzugt gepuffert vor und weist einen pH-Wert im schwach basischen auf, wie 7 bis 10, bevorzugt 8 bis 9.

Neben den lipophilen und gegebenenfalls der hydrophilen Phase und dem Wirkstoff kann eine erfindungsgemäße Zubereitung Hilfs- stoffe enthalten. Beispielhafte Hilfsstoffe sind in der EP-A-0 152 945 auf Seite 12 in den Zeilen 1-9 offenbart. Beispiels- weise enthält eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung einen oder mehrere Verdicker, zum Beispiel solche des Acrylat- Typs (Polacrylsäure) oder des Glykol-Typs (z. B. Polyoxyethylen- propylenglykoldioleat). Dabei gilt die geringe Menge Wasser, die gegebenenfalls bei der Einstellung des pH-Werts eingebracht wird, bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung nicht als Bestandteil einer hydrophilen Phase, sondern als Hilfsstoff.

Erfindungsgemäß ist es möglich, lokalanästhetisch wirksame Zubereitungen zu formulieren, die eine stärkere Schmerzminde- rung als das Produkt bewirken, das auf einem eutektischen Ge- misch von Lokalanästhetika beruht. Zum Beispiel gelingt es, eine Zubereitung mit Tetracain zu formulieren, die bewirkt, dass in behandelten Arealen durch Nadelstiche überhaupt kein Schmerzempfinden mehr hervorgerufen werden kann.

Darüber hinaus wirken erfindungsgemäße Zubereitungen schneller, das Wirkungsmaximum (Schmerzminimum) wird bereits nach etwa 45 Minuten erreicht, verglichen mit 60 Minuten bei der Zubereitung des Standes der Technik (EMLA). Darüber hinaus setzen die erfindungsgemäßen Zubereitungen nicht zwangsläufig das Vorhan- densein von Wirkstoffgemischen voraus.

Die vorteilhaften Eigenschaften erfindungsgemäßer Zusammenset- zungen ergeben sich aus den folgenden Beispielen.

Beispiele Es wurden die folgenden Substanzen verwendet (Tabelle I).

Tabelle I Tween 80 PEG-Sorbitanmonooleat Imwitor 308 Glycerinmonooleat IPM Isopropylmyristat PAO 2 Polyalphaolefine Miglyol 812 mittelkettige Triglyceride Brij 96 PEG-Oleylether 1. Herstellung von lipophilen Phasen Es wurden die in Tabelle II dargestellten lipophilen Phasen verwendet : Tabelle II

Lipophile Phase Komponente Gew. % A Tween 80 30 Imwitor 308 40 IPM 30 B Tween 80 10 Imwitor 308 20 IPM 70 C Tween 80 70 Imwitor 308 20 PAO 2 5 Miglyol 812 5 D Tween 80 30 Imwitor 308 60 PAO 2 5 Miglyol 812 5 E Tween 80 50 Imwitor 308 25 PAO 2 12,5 Miglyol 812 12, 5 F Tween 80 30 Imwitor 308 30 PAO 2 20 Miglyol 812 20 G Brij 96 30 Imwitor 308 40 IPM 30

2. Herstellung von Mikroemulsionsgrundlagen Es wurden die in Tabelle III dargestellten Mikroemulsionsgrund- lagen verwendet.

Tabelle III

Mikroemulsions- lipophile Isopropanol Wasser grundlage Phase (Gew. -Teile) (Gew.-Tei- (Gew.-Teile) le) C10 C 70,9 % 20 % 9,1 % C80 C 35, 6 % 20 % 44, 4 % D0 D - 80 % 20 % D10 D 70,9 % 20 % 9,1 % D80 D 35,6 % 20 % 44,4 % E10 E 70,9 % 20 % 9,1 % F10 F 70,9 % 20,1 % 9,1 % G10 G 70,9 % 20 % 9, 1 % Dazu wurden zunächst die Bestandteile der entsprechenden lipo- philen Phasen zueinander zugegeben und durch Rühren bei Zimmer- temperatur vermischt. Anschließend wurden Isopropanol und gege- benenfalls Wasser hinzugegeben, wobei klare bis schwach opa- leszierende Phasensysteme erhalten wurden. Diese Mikroemul- sionsgrundlage wurden mit einer geringe Menge 2N NaOH auf einen pH-Wert von etwa 9,0 eingestellt. (Bei der wasserfreien Zube- reitung wurden je 10 ml der wasserfreien Zubereitung DO etwa 100 1 2N NaOH zugesetzt. ) 3. Herstellung von erfindungsgemäßen Zubereitungen In die in Tabelle III dargestellten Mikroemulsionsgrundlage wurden Lokalanästhetika eingemischt. Die Zusammensetzung der untersuchten Zubereitungen ergibt sich aus Tabelle IV. Bei den in Tabelle IV eingesetzten Mengen Lokalanästhetikum handelt es sich jeweils um die Sättigungsmenge.

Tabelle IV

Zubereitung Mikroemulsions-Lokalanästhetikum grundlage (Gew.-Teile) (Gew.-Teile) C10+B C10 85 % B (15 %) C80+BC80 (94, 5 %) B (5, 5 %) E10+T E10 (80 %) T (20 %) D0+T D0 (28 % T (72 %) D10+T D10 (50 %) T (50 %) D80+T D80 (90 %) T (10 %) F10+T F10 (85 % T (15 %) G10+T G10 85 % T (15 % 9 * B = Benzocain, L = Lidocain, T = Tetracain.

4. Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Zubereitungen Für die Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen wurde die Methode nach Juhlin et al. verwendet (L. Juhlin, H. Evers, Adv. Dermatol. 5,1990, 76-92). Dazu wur- den 18 freiwillige Probanden (11 weiblich und 7 männlich) im Alter von 24 bis 32 Jahren herangezogen. Die Zubereitungen wurden auf jeweils einen Unterarm der Probanden uner Okklusion mit einem Tegaderm#-Pflaster auf die Innenseite des Un4terarms appliziert. Die Zubereitungen wurden dabei auf ein etwa 10 cm großes Hautareal aufgetragen, wobei die direkt auf die Haut aufgetragene Menge 0,2 g betrug. Um eine ausreichende Menge applizieren zu können und ein Verlaufen der Zubereitung zu verhindern, wurden die Zubereitungen mit einer ES-Kompresse der Größe 3 x 3,5 cm fixiert. Dabei war die Kompresse zusätzlich mit 1,0 g der jeweiligen Zubereitung getränkt.

Auf den zweiten Unterarm jedes Probanden wurde gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Zubereitung die EMLA-Creme unter Okklusion mit einem Tegaderm#-Pflaster auf die Innenseite des

Unterarms appliziert. Wie in der Packungsbeilage für das Handelsprodukt vorgeschrieben ist, wurden je etwa 2g EMLA- Creme auf 10 cm Haut aufgetragen.

Nach verschiedenen Einwirkzeiten wurde die Schmerzempfindlich- keit der Probanden an den behandelten Stellen durch kleine Nadelstiche überprüft. Die Versuchspersonen wurden gebeten, ihr Schmerzempfinden auf einer Schmerzgradskala in Prozent einzu- schätzen, wobei 0 keinen Schmerz und 100 einen schwerwiegenden Schmerz bedeutet.

4.1 Wirksamkeit erfindungsgemäßer Zubereitungen mit Benzocain Es wurde festgestellt, dass die optimale Wirkung der Zuberei- tungen C10+B und C80+B bereits nach 45 Minuten erreicht wird, während die optimale Wirkung derEMLA-Creme etwa nach 60 Minu- ten erreicht wird. In Figur 1 sind deshalb die Schmerzempfin- dlichkeiten der Benzocain-haltigen Zubereitungen bei 45-minüti- ger Applikation denen bei 60-minütiger Applikation der EMLA- Creme gegenübergestellt.

Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, wirkt eine erfin- dungsgemäße Zubereitung mit der Mikroemulsionsgrundlage D so- wohl bei geringem als auch bei höherem Wassergehalt in etwa so stark wie die EMLA#-Creme. In der wasserfreien Mikroemulsions- grundlage DO lag die Sättigungskonzentration höher, wodurch zum einen die Wirkstoffkonzentration in der Zubereitung erhöht werden konnte und es dadurch zu einem erhöhten Konzentrations- gefälle kam. Zum anderen verlief durch die hohe Sättigungskon- zentration in der Zubereitung die Sättigungskurve steiler. Dies führte zu einer erhöhten Übersättigung und damit zu einer for- cierten Penetration in die Haut. Am Wirkort lag also schnell eine hohe Konzentration des Lokalanästhetikums vor.

Daraus ergibt sich, dass mit lediglich einem einzigen Lokalan- ästhetikum eine Zubereitung formuliert werden kann, die eine der EMLA-Creme mit eutektischem Wirkstoffgemisch vergleichbare Wirkung zeigt, die jedoch bereits nach 45 Minuten eintrat, verglichen mit 60 Minuten bei dem Handelsprodukt EMLA.

4.2 Wirksamkeit erfindungsgemäßer Zubereitungen mit Tetracain In Figur 2 sind die Ergebnisse von Schmerzgraduntersuchungen mit Tetracain-haltigen erfindungsgemäßen Zubereitungen darge- stellt.

Die stärkste Wirkung zeigte die Zubereitung E10+T, es kam hier zu einem 100% igen Taubheitsgefühl, wobei die Wirkung ca. 3 Stunden anhielt. In der Zubereitung D80+T betrug die Konzen- tration des Tetracains in der fertigen Zubereitung nur noch etwa 10%, was die schwächere Wirkung erklärt. Allerdings ist die Schmerzminderungswirkung immer noch genauso stark wie bei dem handelsüblichen Produkt auf Basis eines eutektischen Wirk- stoffgemisches.