Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermaleπ Applikation, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) enthält.

Gestoden (13-Ethyl-17f3-hydroxy-18,19-dιnor-17α-pregna-4,15-dιen-3 -on), eine Verbindung der Formel

ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Substanz mit einer außergewöhnlich starken gestagenen Wirksamkeit, welche in Kombination mit östrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung von oral zu applizierenden Mitteln konzeptionsverhinderπder Wirkung (Femovan®) verwendet wird.

Es wurde nun gefunden, daß Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) sehr gut zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches verwendet werden kann.

Transdermal zu applizierende Arzneimittel haben bekanntlich den Vorzug, daß s über einen längeren Zeitraum hin eine gleichmäßigere Freisetzung des Wirkstof ermöglichen, als dies in der Regel bei anders - wie zum Beispiel oral -zu applizierenden Mitteln möglich ist. Diese Eigenschaften lassen sich in einer Reihe von endokrinen Erkrankungen vorteilhaft ausnutzen. Für in Wasser schwer lösliche Steroidhormone, wie zum Beispiel die Gestagene ist es aber in der Regel recht problematisch, transdermale Systeme zu erstellen, die eine zur Therapie ausreichende Penetration des Wirkstoffs durch die Haut gewährleisten.

Es wurde nun gefunden, daß es mit Hilfe des erfindungsge aßen Mittels über¬ raschenderweise möglich ist, eine therapeutisch ausreichende sehr gleichmaßig Penetrationεgeschwindigkeit der Steroidhormone durch die Haut zu erzielen, wahrend dies bei den bekannten Steroidhormone enthaltenden transdermal zu . applizierenden Mitteln nur bedingt möglich ist. (EP-A 137278 und EP-A 275716)

Geeignete Ostrogene für das erfindungsgemäße Mittel sind beispielsweise das Estradiol, das Estπol, das Ethinyleεtradiol und deren Ester (EP-A 163596) wi das Estradiol-dipropionat, das Estradiol-dihexanoat und das Estradiol-dide- canoat. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben Gestoden vorzugsweise 1 bis 3 - insbesondere 1 bis 2 Ostogen(e).

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirk- εtoffgemisch in geeigneten fluchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsver starkenden Mitteln gelost oder suspendiert werden. Die erhaltenen Losungen od Suspensionen können mit den üblichen Hilfssto fen, wie Matrixbildnern und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach Sterilisation in übliche Dosier benältnisse abgefüllt werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterzuverarbeiten. Man kann auch - gegebenenfalls unte Zugabe von Treibgas - Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältmss abgefüllt werden können.

Geeignete fluchtige Losungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsäureester wie Ethanol, Isopropancl , Aceton oder Ethylacetat polare Ether, wie Tetrahydrofuran , niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohleπwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Trichlortrifluorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Er¬ läuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet- sind .

Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise Alkohole wie 1 , 2-Propandιol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mi 8 bis 18 Kohlenstof atomen , wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol , Kohlenwasser¬ stoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsauren mit 8 bis 18 Kohlensto fatomen , wie Stearinsaure oder Olsäure, Fettsaureester der allge¬ meinen Formel

CH - ^* (CH ₀ ) -C00R 3 2 n

worin n eine Zahl von 8 bis 18 und

R einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel

R ^' 0C0(CH ) C00R ^' 2 m

worin m eine Zahl von ■ ^* • bis 8 und

R ^' jeweils einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Fettsäureester, die sich für das erfindungsgemäße Mittel eignen, sind bei¬ spielsweise solche der Lauπnsäure, Myristinsäure , Stearinsäure und Palmitin- säure.wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropyl- ester, Butylester, sec. -Butylester , Isobutylester dieser Sauren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure, wie deren Methylester und insbesondere deren Isopropylester. Geeeigπete Dicarbonsäurediester sind bei¬ spielsweise beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Duso- propylsebacat . Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstarkenden Mittel zur Herstellung des erflndungsgemäßen Mittels geeignet sind.

Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirksto fgemisch opti- in dem Losungsmittel gelöst oder suspendiert werden, betragt für Gestoden üblicherweise 0,01 bis 25 Gewichtsprozent. Bei den Ostrogenen ist di Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der ange¬ strebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfalle mittels der dem Fachman geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Blut plas akonzentrationen an Wirkstoff, bei ausgewählten erfindungsgemäßen Mittel ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirksto konzentrationen vo 0.01 bis 25 Gewichtsprozent Ostrogen im erfiπdungsge äßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhaltnis von Gestoαen zu dem oder den Ostrogen(en) liegt bei den Ko binationspraparaten bei 5:1 bis 1:10.

Die Bestimmung des Ausmaßes der Geschwindigkeit der percutanen Resorption dur die erfindungsgemaßen Mittel kann beispielsweise mittels radioaktiv markierte Steroidhormone erfolgen.

Frisch bereitete, von subcutanem Fett befreite H-aut vom Abdomen haarloser Mau wird in eine Franz Diffusionszelle eingespannt, die als Auf angflussigkeit is tonische Polyethylenglykol-(MG 00)-Lόsung oαer Phosphat-Puffer-Losung vom pH enthalt. Dann gibt man 2 μl Testlosung auf die Haut und ermittelt nach 2 - , 48 und 72 Stunden mittels Flussigkeits-Scintilationszählung den Gehalt der in di Au fangflussigkeit gelangten Steroidhormons .

Getestet wurde eine 2 gewichtsprozentige Lösung von Gestoden in Isopropylmyπ stat (Versuch A) und Paraffin (Versuch B).

Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse:

TABELLE 1

Percutaner Fluß in ng Gestoden pro cm Hautoberfläche und Stunde

Zeitintervall Versuch A Versuch B Percutaner Fluß Percutaner Fluß

00 - 24 h 546 755

24 - 48 h 379 245

48 - 72 h 287 100

Es kann ferner gezeigt werden, daß Gestoden in nicht radioaktiv markierter Form, gelöst in 1 , 2-Propandιol (Versuch C) oder oder in Isopropylmyristat (Versuch D) bei postmenopausalen Frauen eine ausreichende percutane Resorption zeigt .

Getestet werden 0,4 mg Gestodeπ, gelöst in jeweils 200 μl des entsprechenden

2 Vehikels, die für 48 Stunden auf einer Hautfläche von 10 cm appliziert werden,

Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse:

Tabelle 2

2

Percutaner Fluß in ng Gestoden pro cm Hautoberfläche und Stunde

Steady State Percutaner Fluß

Plasmaspiegel ng/cm /Std. bei pg/ml bei 24-48 Std.

Versuch C 250 43

Versuch D 337 57

l

Eine noch gleichmäßigere Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirk¬ stoffes oder Wirkstof gemisches kann man erzielen wenn man de Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicher¬ weise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (Yie W. Chien: "Tansdermal Controlled Systemic Medications" , Marcel Dekker, Inc., New York a Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patent 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents. 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology Reserch 1030 Hamilton Court Menlo Park C 94025 (415) 328-2228).

So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwenden, welches aus

a! einer undurchlässigen Deckschicht, einer an der Deckschicht haftenden, das Gestoden, gegebenen alls das oder die Ostrogen(e) und gewünschtenfalls penetrations verstärkende Mittel enthaltenden, für diese Komponenten durchlässigen

Arzneimittelschicht, die selbsthaftend ist oder von einem Hauthaftkleber abgedeckt oder umgeben ist, welcher ebenfalls penetrationsverstarkende

Mittel enthalten kann und einer abziehbaren Schutzschicht, oder

b) einer undurchlässigen Deckschicht, einem an oder in der Deckschicht befindlichen, das Gestoden, gegebenenfa das oder die Ostrogen(e) und gewünschten alls penetrationsverstarkende

Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir, für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht, einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverst rkende Mittel enthaltende Hauthaftkleberschicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

r-

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a stellt ein einfache Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung oder Suspension von 1 bis 25 Gew. 7. Wirkstoff oder Wirkstoffge- misch, 0-40 Gew. 7. eines penetrationsverstarkenden Mittels, 30-70 Gew. t eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten fluchtigen Lösungsmittels zu 100 Gew. 7. wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen und nach dem Trocknen mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.

Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann mβπ das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben.

Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstarkenden Mittel sind beispiels¬ weise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinisch übliche Kleber eignen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, sowie natürliche oder synthetische Kautschuke. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether , Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betracht.

Als Schutzschichten eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispiels¬ weise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet .

Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielsweise 10 bis 100 μm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine

Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über

2 eine Flache von 5 bis 100 cm .

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante b kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden.

Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtung entsteht. Diese wird mit einer wirkstoff- haltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1-50 Gew. 7. Wirkstoff oder Wirk- stoffgemisch in einem penetrationsverst rkenden Mittel gefüllt. Die wirk- stoffhaltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10 Gew. 7. Matrix¬ bildner verdickt sein.

Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufge klebte durchlässige Polymerschicht, auf welche eine durchlässige Hauthaft- kleberεchicht und eine abziehbare Schutzschicht angebracht wird.

Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstarkenden Mitte angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweise eine 20 bis 200 μm dicke Folie aus Celluloseestern, Celluloseethern , Siliconen oder Polyolefinverbindungen verwendet. Durch Varitation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionεgeschwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb weiter Grenzen variieren.

Als Kleber und Schutzschicht eignen sich die gleichen Materialien, die bei de tranεdermalen therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind.

So lassen sich durch ^' einfache Variation der verschiedenen Parameter transder¬ male therapeutische Systeme mit unterschiedlichen Freisetzungsraten des Wirk¬ stoffes oder Wirkstoffgemisches herstellen, die zwecks Lagerung beiεpielsweis in Aluminiumfolien verpackt werden können.

Es wurde bereits erwähnt, daß das erfindungsgemäße Mittel zur transdermalen Applikation auch als Lotion, Salbe oder als Spray zubereitet sein kann. Derartige Zubereitungen sind in den Fällen von Vorteil, wo keine Okklusion gewünscht wird.

Ein Emulsionsgel zur traπsdermaleπ Applikation besteht beispielsweise aus dem Wirkstoff oder Wirkstof gemisc , penetrationsverstarkenden Mitteln, Emulgatore (wobei ambiphile Vertreter der penetrationsverstarkenden Mittel als Emulgatore dienen können) und gegebenenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur be¬ steht aus 0,1-25 Gew. 7. Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-10 Gew. '/ Emulgato 0-5 Gew. ' Matrixbildner, 0 bis 50 Gew. 7. penetrationsverstarkenden Mitteln un Wasser zu 100 Gew. 7. . Das Mittel wird in üblicher Weise emulgiert, und erfor¬ derlichenfalls mit den üblichen Antioxidantien , Konservierungsεtoffen etc. versetzt.

Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs oder das Wirkstof gemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, gegebenen alls unter Zusatz von penetra¬ tionsverstarkende Mittel und Verdicken mit Matrixbildnern.

Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01-25 Gew. 7. Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1-20 Gew. '/ Matrixbildner, 0 bis 40 Gew. 7. penetrationsver¬ starkenden Mitteln ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100 Gew. '/ .

Auch diese Gele können gewünschtenfalls Antioxidantien, Konservierungεsto e etc. enthalten.

Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweise folgende:

1-25 Gew, ' Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch , 0-20 Gew. 7. Matrixbildner, 0-60 Gew. '/ penetrationsverstarkenden Mitteln ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100 7. . Verwendet man Druckgaspackungen, so kann das Treibmittel entfallen.

Die erfindungsgemäßen gestodenhaltigen Mittel zur transdermalen Applikation können zur Behandlung der gleichen Erkrankungen angewendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweiεe oral zu applizierenden Mittel die hochwirksame Gestageπe enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen gegebenenfalls östrogenhaltigeπ Präparate auch zur Konzeptionsverhύtung Anwendung finden. Be¬ sondere Vorteile haben die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung von

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Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirk¬ stoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequeπz wesentlich verringert werden und ein wesentlich gleichmäßiger Blutplasmaspiegel erzielt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastrointeεtinale Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind und bei östrogenhaltigen Kombinationspräparaten die erste Leberpasεage umgangen wird und daß die Doεiε an Oεtrogen vermindert werden kann.

Dieεe Vorteile laεsen die östrogenfreie Moπotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonderε geeignet erscheinen um beispielsweise die Endometriose, gestageπabhängige Tumore benigne Bruεterkraπkungen oder das prämenstruelle Syndrom zu behandeln.

Die traπεdermale Anwendung von Estrogenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit Gestoden bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimaktensςher Beschwerden, zur Praventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation.

Die nachfolgenden Aus ührungsbeiεpiele dienen zur näheren Erläuterung αer Er¬ findung. In ihnen wurden folgende Handelεprodukte. verwendet:

Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (SkotchPak® 1009) des Herstellers 3M; Poly¬ propylenfolie (Celgard® 2500) des Herstellers Celanese, Linerfolie SkotchPak® 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferkleber 9871 vom Hersteller 3M, Poly- acryleεter-Kleber vom Typ Sichello® J 6610-21 deε Herstellers Henkel KG, Sili¬ konklebstoff vom Typ X-7-2960 des Herstellers Dow Corning und Hydroxypropyl- cellulose des Typs Klucel® HXF des Herstellers Hercules.

B e i s pi e l 1

In 62,4 g einer 50 Xigen Lösung von Silikonklebsto in Benzin werden nachein¬ ander

0,8 g Gestoden und

8,0 g 1 , 2-Propandiol

unter Rühren gelöst bzw. suspendiert (da die Klebstoffe trübe sind, laßt sich nicht klar entscheiden, ob eine vollständige Lösung vorliegt). Nach Entgasen des Ansatzes wird die Losung/Suspension ittelε einer Beschichtungs orrichtung auf Polyester olie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des fluchtigen Losemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m Feststo fauftrag entsteht. An¬ schließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liπer kaschiert.

Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelp laster

2 von 10 cm Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Die Gehaltsbestimmuπg ergibt eine gleichmäßige Wirkstof erteilung von

0,08 mg/cm im Mittel. Das Pflaster wird ferner über ihr in-vitro-Freigabever- halten in Wasser über 30 Stunden bei 32° C charakterisiert. Aus einem typischen

Matrixfreigabeverlauf errechnet sich nach Linearisierung eine Frei-

2 Setzungsgeschwindigkeit für Gestoden von 0,4 μg/cm /h.

Beispiel 2

In 170 g einer 50 Xigen Lösung von Polyacrylester-Klebεto in Aceton/Benzin werden nacheinander

5,0 g Gestoden und 10,0 g Isopropylmyπstat

unter Rühren gelöst bzw. suεpendiert. Nach Entgaεen des Ansatzes wird die Lösung/Suspension mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein

2 gleichmäßiger Film von 100 g/m Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikoπiεierten wirkεtofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so er¬ haltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtuπg in Einzelpflaster vor.

2

10 cm Flache geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach

Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

2 Der Gehalt an Gestoden betragt im Mittel 0,5 mg/cm . Die mittlere Freigabege-

2 εchwindigkeit von Gestoden liegt bei 0,3 μg/ m /h.

Beispiel 3

Zu 112 g einer 50 Zigen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander

3,5 g Estradiol

3,5 g Geεtoden und

7,0 g , 2-Propandιol mit 10 7. 1-Dodecanol

unter Rühren geloεt bzw. suspendiert. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung/Suspenεion mittels einer Beschichtungεvorπchtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein

2 gleichmäßiger Film von 70 g/m Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mi einer silikoniεierten wirkεtofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene

2

Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Eiπzelpflaster von 10 cm Flach geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

2 Der Gehalt an Estradiol und Gestoden liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm .

Aus diesem Pflaster werden innerhalb von 48 Stunden im in-vitro Test in Wasser von 32° C mit 0,6 μg/cm /h für Estradiol höhere Freigaberaten erzielt als für

Gestoden, wo der Wert 0,4 μg/cm /h beträgt.

Beispiel 4

Eine Polyeεterfolie von 7,4 cm Durch eεεer wird mittelε Zug und Wärme so ver-

2 formt, daß eine runde Ausbuchtung von 10 cm Fläche entsteht. Diese wird mit

1 ml einer Suspension von

2,5 mg Estradiol und 2,5 mg Gestoden

in 1 , 2-Propandiol , welches 10 7. Laurinsaure enthält, gefüllt. Eine Polypro¬ pylen- oder Celluloseacetatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeiteinheit liegt die Siegeltemperatur zwischen 70° C und 100° C. Auf die durchlässige Polymerschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt.

Aus diesem Pflaster werden für beide Wirkstoffe gleichermaßen m-vitro-Frei-

2 gaberaten in Wasser von 32° C zwischen 0,02 bis 0,08 μg/cm /h erzielt.

Beispiel 5

In 76,78 g Ethanol (96 Vol Zig) oder Isopropanol werden nacheinander

0,2 g Estradiol

0,02 g Gestoden

10,0 g 1 , 2-Propandιol und

10,0 g Isopropylmyristat

gelöst. Dann setzt man der Lösung 3 g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das Gel in Aluminiumtuben mit dreifacher Innenεchutzlackierung abgefüllt.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95 '/ bei 105 7. des Sollwertes.

Beispiel 6

20,00 g Gestoden werden in 1000 g Isopropylmyristat gelöst, steril iltriert und unter aseptischen Bedingungen in Arzneiflaschen a 5 ml abgefüllt.