Eine zu kurze Verweildauer des Wirkstoffes am Applikati- onsort ist ein häufiges Problem bei der Anwendung von Arzneiformen an Schleimhauten, insbesondere bei Augenarz- neiformen, aber auch bei vaginale, rektalen, oder nasa- len Zubereitungen. Die am häufigsten verwendeten ophthal- mischen Arzneiformen sind Arzneitropfen. Augentropfen ha- ben verschiedene Nachteile. Ein Großteil der Tropfen wird sofort wieder aus dem Auge ausgewaschen oder durch fal- sche Anwendungstechnik nur teilweise am Auge angebracht.

Zur Verlängerung der Verweildauer und damit der pharmako- logischen Wirkung wurden flüssige Systeme entwickelt, die im Kontakt mit der Tränenflüssigkeit ihre Viskosität durch Gelieren erhöhen. Diese flussigen Zubereitungen enthalten Polymere, die entweder durch pH-oder Tempera- tur-Veranderung (US 5,192,535, US 5,077,033) gelieren.

Mit diesen Zubereitungen wird zwar die Verweildauer durch eine Viskositatserhohung verlangert, das Problem des Ein- tropfens und eines Dosisverlusts bleibt jedoch bestehen.

Zur besseren Applikation und zu einer Verlängerung der pharmakologischen Wirkung wurden feste Darreichungsfor- men, wie z. B. Inserte entwickelt. Inserte haben den Vor- teil der genauen Plazierung in den Bindehautsack und da- mit einer exakten Dosierung und einer Verlangerung der Verweildauer. Ferner treten bei festen Zubereitungen we- niger Stabilitätsprobleme (chemische, physikalische oder mikrobielle Instabilitäten) auf. Diese Inserte lösen sich entweder gar nicht (z. B. Ocusert) oder nur langsam auf

(US 5,229,128), können aus dem Bindehautsack herausfallen und erzeugen ein Fremdkorpergefuhl. Die bisher aufgeführ- ten Überlegungen treffen meist auch auf vaginale, rektale oder nasale Arzneiformen zu.

Mit der vorliegenden Erfindung werden die Probleme der ungenauen Dosierung flüssiger Zubereitungen und das län- ger andauernde Fremdkörpergefühl von Inserten umgangen und gleichzeitig die Verweildauer am Applikationsort ver- langer. Bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen handelt es sich um feste Zubereitungen, die nach der Applikation, z. B. am Auge, schnell zerfallen und die Verweildauer ver- langer.

Verschiedene feste, in Wasser rasch zerfallende oder sich auflösende Darreichungsformen zur peroralen Applikation sind bekannt. Diese Arzneiformen werden in die Mundhöhle eingebracht (auf die Zunge gelegt), zerfallen dort im Idealfall in wenigen Sekunden und verlängern nicht die Verweildauer am Applikationsort. Ferner wird keine loka- le, sondern meist eine systemische pharmakologische Wir- kung angestrebt. Diese Arzneiformen, die ohne Wasserein- nahme geschluckt werden, bieten sich besonders für Pati- entengruppen an, die Probleme beim Schlucken haben (z. B.

Kinder oder alte Leute). Die schnell zerfallenden Arznei- formen können zum Beispiel durch Verpressen hergestellt werden (DE-OS 2246013). In WO 93/13758 werden schnell zerfallende Tabletten mit verbesserter Härte beschrieben, die ein schmelzbares Bindemittel und sich verflüchtigende Substanzen enthalten. Nach Erwarmen der Tabletten erfolgt ein Verflüchtigen der flüchtigen Substanz (z. B. Ammonium- carbonat) und ein Verschmelzen des Bindemittels, dies führt zu einer verbesserten Tablettenharte. Eine weitere pharmazeutische Dosierungsform, die durch Lyophilisierung hergestellt wird, lest sich innerhalb weniger Sekunden im Mundspeichel auf (DE 2744493). Nach der Gefriertrocknung

erhält man eine Matrix mit offenem Netzwerk. Schnell zer- fallende folienförmige Darreichungsformen sind in DE 4018247 beschrieben. Bei diesen Systemen handelt es sich um schnell zerfallende Zubereitungen, die peroral verab- reicht werden, die die Verweildauer am Applikationsort jedoch nicht verlängern und mit denen meist eine systemi- sche Wirkung erzielt wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine feste, in Wasser schnell zerfallende Zubereitung, die die Verweil- dauer des Wirkstoffes am Applikationsort verlangert.

Bevorzugt ist dabei, daß sie in Wasser in weniger als 15 min zerfällt, besonders bevorzugt ist es, da3 sie in Was- ser in weniger als 5 min zerfällt, ganz besonders bevor- zugt ist es, daß sie in Wasser in weniger als 1 min zer- fallut. Besonders bevorzugt ist es auch, daß sie in Wasser in weniger als 30 Sekunden zerfallt.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, daß der Wirkstoff eine pharmakologisch aktive Substanz ist. Bevorzugt ist es da- bei, da3 der Wirkstoff in Partiel eingeschlossen ist.

Bevorzugt ist es ferner, daß der Wirkstoff in Pellets eingeschlossen ist.

Bevorzugt ist es auch, daß der Wirkstoff in Mikropartikel eingeschlossen ist. Dabie ist es wiederum bevorzugt, daß der Wirkstoff in Partiel mit einer Partikelgröße über- wiegend kleiner als 20 um eingeschlossen ist.

Bevorzugt ist es ferner, daß der Wirkstoff in kolloidale Teilchen eingeschlossen ist. Auch ist bevorzugt, daß der Wirkstoff in Liposomen eingeschlossen ist. Erfindungsge- mäß bevorzugt ist auch, da8 der Wirkstoff in Nanopartikel eingeschlossen ist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind ferner dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial der Partiel ein Polymer ist. Bevorzugt ist hierbei, da8 das Tragermateri- al der Partiel ein Cellulosederivat (z. B. Ethylcellulo- se, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Cellulose- acetatphthalat, Hydroxypropylmethylphthalat) oder ein Acrylatderivat (z. B. Poly (methylmethacrylat), Eudragite, Cyanoacrylate) ist. Weiterhin bevorzugt ist es, daß das Trägermaterial der Partiel ein biologisch abbaubares Po- lymer aus der Gruppe der Polyanhydride, Polyester (z. B.

Polylactid-Glykolide), Polyorthoester oder Polyacetale) ist. Insbesondere Bevorzugt ist es, daß das Trägermateri- al der Partiel ein Lipid ist. Vorzugsweise haben die Partiel auch bioadhäsive Eigenschaften.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner, daß der Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz gebunden ist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitung geben den Wirkstoff verzögert frei. Erfindungsgemäß können sie aber auch den Wirkstoff beschleunigt freigeben.

Erfindungsgemäß verbessern die erfindungsgemäßen Zuberei- tungen auch die Stabilitat des Wirkstoffes. Erfindungsge- mäß wird auch die Irritation bzw. die Irritationswirkung des Wirkstoffes verringert.

Erfindungsgemäß ist ferner, da8 die Zubereitung bioadha- sive Substanzen enthalt. Bevorzugt ist hierbei, daß die bioadhäsiven Substanzen Polymere sind.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Zubereitungen, die Polyacrylsaure, Natriumalginat, Chitosan, Methyle- thylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcar- boxymethylcellulose, Gellan Gum, Lektine oder deren Mi- schungen oder Derivate enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der vorleigenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zu- bereitung.

Bevorzugt ist dabei, daß man die Zubereitung durch Lyo- philisation hergestellt.

Bevorzugt ist ferner, daß der Wirkstoff oder wirkstoff- haltige Partiel in eine flüssige Phase eingearbeitet wird/werden und die flüssige Zubereitung in eine Form eingegeben und lyophilisiert wird.

Erfindungsgemäß ist ferner, da8 die Zubereitung durch Ex- trusion hergestellt wird.

Erfindungsgemäß ist auch, da8 die Zubereitung durch Ver- pressung hergestellt wird.

Erfindungsgemäß ist auch ein Verfahren, wobei wirkstoff- haltige Partiel in die Zubereitung eingearbeitet werden.

Bevorzugt ist ein Verfahren, da8 man Proteine (z. B. Gela- tine, Albumine, usw.), Polysaccharide (z. B. Stärke, Agar- Agar, Karrageen, Tragant, Dextran, Dextrin, Chitosan, Al- ginate, Gummi Arabikum, Pektin, Xanthan Gummi, Gellan Gum usw.), Cellulosederivate (Methylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylcellulose Hydroxyethylcel- lulose, Natrium Carboxymethylcellulose), Vinylderivate (Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, usw.) oder Mi- schungen dieser Rager verwendet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Tablet- ten-oder pellet-artige oder filmartige oder stabchenar- tige Zubereitungen, welche eine erfindungsgemäße Zuberei- tung enthalten.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Anwendung der erfin- dungsgemäßen Zubereitungen am Auge.

Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung der erfindungsge- mayen Zubereitungen zur vaginale, rektalen oder nasalen Anwendung.

Ein weitere Gegenstand der vorleigenden Erfindung ist ei- ne Vorrichtung zur Applikation einer erfindungsgemäßen Zubereitung am Applikationsort.

Bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen handelt es sich um feste, schnell zerfallende Zubereitungen, die am Auge, vaginal, rektal oder nasal angewendet werden und die die Verweildauer am Applikationsort verlängern. Der Begriff "schnell zerfallend"ist weitgreifend und umfaßt nicht nur, im reinen Sinne der Wörter, einen raschen Zerfall, sondern bedeutet, da8 die Zubereitung ihre ursprüngliche Form nach der Applikation rasch verliert, z. B. durch vollständige (n) oder teilweise (n) Zerfall, Quellung, oder Auf-oder Anlösung oder einer Kombination dieser Vorgan- ge. Der Zerfall erfolgt im Idealfall innerhalb weniger Minuten. Ein besonderer Aspekt der erfindungsgemäßen Zu- bereitungen ist eine Verlängerung der Verweildauer des Wirkstoffs am Applikationsort. Zum Beispiel haben Augen- tropfen eine nur sehr kurze Verweildauer am Applikation- sort, meist von nur wenigen Minuten. In Kontakt mit Kör- perflussigkeiten bilden die erfindungsgemäßen festen Zu- bereitungen z. B. eine viskose und/oder bioadhasive Masse, die die Verweildauer des Wirkstoffs am Applikationsort verlängert. Dadurch kann der Wirkstoff tuber einen lange- ren Zeitraum resorbiert werden oder lokal wirksam sein.

Ein Vorteil gegenüber normalen Inserten ist auch, daß die Zubereitung rasch zerfällt und daher nicht lange als Fremdkörper empfunden wird.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in verschiede- nen Formen und durch unterschiedliche, dem Fachmann be- kannte Verfahren für den jeweiligen Applikationsort her- gestellt werden. Zu diesen Verfahren zählen unter anderem die Lyophilisation, die Extrusion, das Verpressen in Formlinge und die Herstellung von Filmen.

Bei der Lyophilisation werden zum Beispiel der Wirkstoff oder wirkstoffhaltige Partiel mit einer flussigen Tra- gerphase vermischt, diese flüssige Phase wird in eine Form (z. B. in die Vertiefungen einer Blisterpackung) ein- gegeben, eingefroren und dann lyophilisiert. Durch Form und Abmessungen der Behältnisse sind dabei Form und Ab- messungen der gefriergetrockneten Darreichungsformen vor- gegeben. Diese Darreichungsformen können entweder direkt in den Behältnissen oder nach Herausnahme aus diesen Be- hältnissen weiter konfektioniert werden. Die flüssigen Zubereitungen können auch entsprechend großflächig lyo- philisiert und anschließend die Darreichungsformen eines bestimmten Formats aus den gefriergetrockneten Flache durch Spalten, Schneiden und/oder Stanzen hergestellt werden. Die Porosität der Zubereitung kann durch den Ge- halt an Losungsmittel oder auch durch eindispergierte Ga- se beeinflußt werden. Die erhaltene Matrix ist ports und erlaubt daher eine schnelle Auflösung oder einen raschen Zerfall der Zubereitung. Bevorzugt verwendet man wasser- lösliche Materialen als Trägersubstanzen, da hierdurch der rascheste Zerfall der Matrix bewirkt werden kann, wenn man das Produkt in ein wäßriges Medium gibt. Als Trägermaterialien können Proteine (z. B. Gelatine, Albumi- ne, Sojabohnen Proteine usw.), Polysaccharide (z. B. Star- ke, Agar-Agar, Karrageen, Tragant, Dextran, Dextrin, Chi- tosan, Alginate, Pektine, Gummi Arabikum, Xanthan Gummi, Gellan Gum usw.), Cellulosederivate (Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose

Hydroxyethylcellulose, Natrium Carboxymethylcellulose), Vinylderivate (Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, usw.) oder Mischungen dieser Rager verwendet werden.

Ferner können noch Fullstoffe wie Zucker (z. B. Lactose, Glukose, Mannit, Sorbit, Saccharose usw.) beigegeben wer- den. Die Zerfallszeit hängt von der Zusammensetzung, insbesondere von der Art des Tragers, seiner Molasse und seiner Konzentration ab. Die Makromolekule konnen auch teilhydrolysiert verwendet werden.

Die Herstellung von schnell zerfallenden Zubereitungen durch Verpressen erfolgt durch dem Fachmann bekannte Ver- fahren, wie z. B. der Direkttablettierung oder tuber Granu- lierverfahren und anschließender Verpressung. Dabei kön- nen zusätzlich zu den unter Lyophilisation aufgefuhrten Hilfstoffen und allgemein ublichen Tablettierhilfsstoffen auch Hilfstoffe, die in schnell zerfallenden, zur Anwen- dung in der Mundhohle bestimmten Tabletten verwendet wer- den. Besonders bei Vaginaltabletten ist zu einer Be- schleunigung des Zerfalls auch die Verwendung eines Brausegemisches möglich.

Die Formgebung in Filme kann durch allgemein bekannte Verfahren wie zum Beispiel Streich-/Rakel-oder Extrusi- onsverfahren erfolgen. Die Zerteilung in Einzeldosen kann durch Schneiden, Stanzen, Prägen und vergleichbare Ver- fahren erfolgen.

Die oben beschriebenen Polymere konnen durch einen visko- sitatserhohenden Effekt oder teilweise zusätzlich noch durch eine bioadhäsive Wirkung nach dem schnellen Zerfall der Zubereitung die Verweildauer am Applikationsort ent- sprechend VerlängerungderVerweildauerZur können der Zubereitung auch spezielle bioadhäsive Sub- stanzen beigegeben werden. Dazu zählen in erster Linie bioadhåsive Polymere, die in Kontakt mit Wasser quellen

und die Haftung der Zubereitung am Applikationsort for- dern. Zu den Polymeren zählen die dem Fachmann bekannten Polymere mit bioadhasiven Eigenschaften wie zum Beispiel Polyacrylsäure (Carbopol), Natriumalginat, Chitosan, Me- thylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Gellan Gum, Lektine usw. Es können ferner auch Polymere einge- setzt werden, die am Applikationsort aufgrund von pH, Temperatur oder Ionen gelieren und dabei die Viskosität der Zubereitung erhöhen.

Als Wirkstoffe können alle Arzneistoffe, die am Auge, na- sal, vaginal oder rektal verabreicht werden, verwendet werden. Die Wirkstoffe können sowohl lokal als auch sy- stemisch wirken. Ferner können feste, schnell zerfallende Zubereitungen hergestellt werden, die Polymere, z. B. Car- boxyvinyl-Polymere (Carbopol) enthalten und die nach Auf- losung kunstliche Tranenflussigkeiten, z. B. zur Behand- lung von Augentrockenheit, bilden. Ferner kann auch eine erfindungsgemäße, aber arzneistofffreie Zubereitung eine positive Wirkung am Applikationsort ausüben.

Zusätzlich zum raschen Zerfall der festen Zubereitung und einer Verlängerung der Verweildauer am Applikationsort ist die Verwendung wirkstoffhaltiger Partiel ein beson- derer Aspekt dieser Erfindung. Der Wirkstoff ist dabei in Partiel, z. B. polymere Mikropartikel, eingeschlossen und wird dann in die Zubereitung während der Herstellung ein- gearbeitet. Partikulare Wirkstoff-Tragerpartikel werden überwiegend zur Retardierung der Wirkstofffreisetzung verwendet. Der Einschluß in die Partiel kann aber auch zu einer reduzierten Irritation am Applikationsort, zu einer verbesserten Stabilität des Wirkstoffs, und, vor allem mit kolloidalen Teilchen, auch zu einer Beschleuni- gung der Wirkstofffreisetzung (z. B. bei lipophilen Wirk- stoffen) führen. Der Begriff Partiel umfaßt Pellets (ca 0,5 mm bis 1,5 mm Durchmesser), Mikropartikel und Teil-

chen im kolloidalen Größenbereich. Der Begriff"Einschluß des Wirkstoffs in die Partikel"ist weitfassend und um- faßt unter anderem eine physikalische oder chemische Ad- sorption, eine Umhüllung des Wirkstoffes sowie die Ein- bettung in die Partiel in gelöster oder dispergierter Form. Der Wirkstoff wird dabei durch verschiedene Verfah- ren wie z. B. wäßrige oder organische Phasenseparation, (SolventSprühtrocknung,Lösungsmittelverdampfungsmethode Evaporation), Schmelzerstarrung, Schmelzemulsionsbildung, Coating usw. eingeschlossen. Zu den kolloidalen Partikeln zählen Liposomen und Polymer-oder Lipid-Nanopartikel.

Die kolloidalen Partiel können durch viele, dem Fachmann bekannte Verfahren, hergestellt werden.

Als Tragermaterialien fur die Partiel werden die dem Fachmann bekannten, und teilweise schon weiter oben auf- geführten wasserunlöslichen und wasserlöslichen Polymere synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Ur- sprungs (z. B. Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Cel- luloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseace- tatphthalat, Hydroxypropylmethylphthalat, Acrylate wie z. B. Poly (methylmethacrylate), Eudragite, Cyanoacrylate, biologisch abbaubare Polymere wie Polyanhydride, Poly- ester (Polylactid-Glykolide), Polyorthoester und Polyace- tale), und Lipide (Ole, Fette, Fettsäuren, oder Wachse), sowie deren Derivate oder Mischungen verwendet.

Wirkstoffe können auch an Ionenaustauscherharze gebunden werden. Dies kann zu einer Retardierung der Wirkstoff- freisetzung oder zu einer Reduzierung der Irritation ftih- ren. Der an ein Ionenaustauscherharz gebundene Wirkstoff kann wiederum in Partiel eingeschlossen werden.

Neben den oben aufgeführten Vorteilen von wirkstoffhalti- gen Partikeln, hat ihre Einarbeitung in eine feste im Vergleich zu einer flüssigen Zubereitung viele Vorteile.

Im Falle einer wäßrigen Zubereitung diffundiert der Wirk-

stoff während der Lagerung aus den Partikeln in das Dis- persionsvehikel, retardierende Eigenschaften gehen verlo- ren. Ferner kann es im flüssigen Zustand zu unerwünschten Wechselwirkungen zwischen dem Lösungsmittel und dem Trci- germaterial der Partiel kommen, dies kann z. B. zu einer Veränderung des Freisetzungsprofils wahrend der Lagerung führen. Die Stabilität des Wirkstoffs und der Trägerpoly- mere in den Partikeln ist in flussiger Phase wesentlich kritischer zu betrachten, in wä#riger Phase kann es z. B. zur Hydrolyse kommen. Ferner entfallen bei festen Zube- reitungen physikalische Stabilitatsprobleme, z. B. Sedi- mentation der Partiel.

Weitere Bestandteile in den Zubereitungen können Farb- stoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Substan- zen zur Einstellung der Tonizitat, Weichmacher usw. sein.

Ein weiterer Vorteil der festen im Vergleich zu flüssigen Zubereitungen ist, daß bei entsprechender Herstellung auf Konservierungsmittel verzichtet werden kann. Ferner kön- nen, insbesondere fur biotechnologisch hergestellte Wirk- stoffe, wie z. B. Peptide/Proteine oder Oligonucleotide, Penetrationsverbesserer oder Enzyminhibitoren der Zube- reitung zugegeben werden. Diese Hilfsstoffe verbessern die Resorption der Wirkstoffe.

Die erfindungsgemä#en Zubereitungen können sowohl human- als auch veterinarmedizinisch eingesetzt werden. Falls erforderlich können sie sterilisiert oder aseptisch her- gestellt werden. Die Applikation der Zubereitungen kann analog zu anderen festen Arzneiformen durch den Patiente oder den Arzt erfolgen, auch mit speziellen, dem Fachmann bekannten Applikatoren.

Durch die nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung er- lautert, soll dadurch jedoch nicht eingeschränkt werden.

Beispiel 1 Die nachfolgenden Zube-reitungen wurden durch Lyphilisa- tion hergestellt.

Grundformulierung : Der Wirkstoff/wirkstoffhaltige Partiel (0,1-20 Gew. %) werden in eine wäßrige Gelatinelösung (5-10 Gew. %), die autoklaviert (121 C, 2 bar, 1 h) wurde, gelöst oder dis- pergiert. Die flüssige Phase wird in eine Vertiefung ei- ner Blisterpackung eingegeben, eingefroren und anschlie- ßend gefriergetrocknet. Es wird eine prose Matrix erhal- ten, die sich in Wasser in wenigen Minute, teilweise in- nerhalb weniger Sekunden auflöst.

Wirkstoffe, wirkstoff-haltige Partiel : Als Wirkstoffe wurden Timololmaleat, Pilocarpin HC1 und Betaxolol HC1 in gelöster Form verwendet. Pilocarpin Base wurde durch pH-Erhohung ausgefallt und in die wä#rige Lö- sung eindispergiert. Betaxolol wurde auch an ein Ionen- austauscherharz (Amberlite IRP-69) gebunden und dann in die wäßrige Lösung dispergiert. Polycaprolacton, Ethylcellulose oder Polylactid-glycolid-Nano oder Mi- kro-Partikel (hergestellt durch Sprühtrocknung oder Sol- vent Evaporationsverfahren, im Falle von Nanopartikeln durch nachfolgende Homogenisation), Lipid-Nano-oder Mi- kro-Partikel (hergestellt durch Schmelzemulsionsverfahren oder Spruherstarrung) wurden in die wäßrige Lösung dis- pergiert.

Weitere Hilfsstoffe : Zusätzlich oder anstelle der Gelatine wurden Stärke, Na- triumalginat, Hydroxypropylmethylcellulose, Gellan Gum, Polyvinylalkohol, und Polyvinylpyrrolidon als Tragermate- rial für die prose Matrix eingesetzt. Als zusatzlicher Fullstoff wurde Mannit eingesetzt.

Als bioadhäsive Polymere wurden der wäßrigen Phase vor der Lyophilisation PoLyacrylsäure, Carbopol (0,1-0,5%) oder Natriumcarboxymethylcellulose zugegeben.

Die Verweildauer am Kaninchenauge konnte z. B. mit Indium DTPA-markierten Gelatine Inserten (ohne spezielle bioad- häsive Polymere) auf 62 min im Vergleich zu 10 min, er- zielt mit einer wäßrigen Lösung, erhöht werden.

Beispiel 2 Aus den unter Beispiel 1 aufgeführten flüssigen Zuberei- tungen, die durch Lyophilisation in die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen überführt wurden, wurden auch Filme durch Ausgießen dieser flüssigen Zubereitungen mit nach- folgender Trocknung hergestellt. Im Vergleich zu den Lyo- philisaten war die Zerfallszeit verlangert, sie befand sich aber immer noch Bereich von Minute.

Beispiel 3 Die nachfolgenden Zubereitungen wurden durch Tablette- rung hergestellt.

Der Wirkstoff/wirkstoffhaltige Partiel werden mit ver- schiedenen Hilfsstoffen vermischt und entweder naßgranu- liert/verpreßt oder direkt verpreßt. Als Hilfsstoff, der den raschen Zerfall besonders fördert, wurde mikrokri- stalline Cellulose (MCC) (z. B. Avicel) in einer Konzen- tration von mindestens 40 und 50% verwendet. Die Einar- beitung von 5 bis 15% Brausemischung (Citronensaure/Na- triumbicarbonat) hat sich auch als positiv far den Zer- fall erwiesen. Bei vollstandig loslichen Tabletten bietet

sich anstelle von MCC Mannit oder Lactose an. Als visko- sitätserhöhende und/oder bioadhäsive Stoffe wurden die unter Beispiel 1 verwendeten Polymere eingesetzt.

Der Zerfall wurde neben der Formulierung vor allem durch diebeeinflu#t.