VOLLMER REINHARD (DE)
GOETZ TOBIAS (DE)
STOYANOV EDMONT (DE)
VOLLMER REINHARD (DE)
GOETZ TOBIAS (DE)
Patentansprüche
1. Verfahren zum Herstellen eines Tablettierhilfsmittels mit den folgenden Verfahrensschritten: 1.1 es werden wenigstens zwei der folgenden Komponenten bereitgestellt:
1.1.1 ein Füllstoff/Bindemittel;
1.1.2 ein Schmiermittel;
1.1.3 ein Fließregulierungsmittel;
1.1.4 ein Zerfallsbeschleuniger; 1.2 die bereitgestellten Komponenten werden miteinander gemischt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Füller- und/oder als Bindemittel eines oder mehrere der folgenden Komponenten verwendet werden: Cellulose (mikrokristalline Cellulose, Pulvercellulose) und Cellulose-
Derivate (Methyl- und Ethylcellulose, Hypromellose, Hydroxypropylcellulose), Saccharide (Laktose, Glucose, Saccharose, Fruktose und Kombination von diesen), Polyole (Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt und Kombination von diesen) 59-98 %.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Fließregulierungsmittel eines oder mehrere der folgenden Komponenten verwendet werden:
Siliciumdioxid, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsilikate 1-20 %.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Zerfallsbeschleuniger eines oder mehrere der folgenden Komponenten verwendet werden:
Croscarmellose Natrium, Stärke, Natrium Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Soja-Polysaccharid, Cyclodextrin,
Xylan, Pektine, Gelatine, Polymethacrylsäure, lonenaustauscherharze 0,5- 15 %.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Schmiermittel eines oder mehrere der folgenden Komponenten verwendet werden: Natriumstearylfumarat, Stearylalkohol, Stearinsäure und deren Salze,
Behensäure und deren Salze 0,3-6 %.
6. Vorrichtung zum Herstellen eines Tablettierhilfsmittels
6.1 mit einem Behälter (1) zum Aufnehmen eines Füllers und/oder eines Binders und/oder eines Fließregulierungsmittels und/oder eines
Zerfallsbeschleunigers;
6.2 mit einer Einrichtung zum Bilden einer Wirbelschicht aus einem oder mehreren der genannten Stoffe im Behälter (1);
6.3 mit einer Zufuhreinrichtung zum Zuführen eines Schmiermittels.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmiermittel-Zufuhreinrichtung eine Sprühdüse (5) zum Aufsprühen des Schmiermittels auf oder in die Wirbelschicht aufweist.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (1) einen Einlass (1.1) zum Zuführen, und einen Auslass (1.2) zum Abführen von Luft oder eines anderen gasförmigen Mediums aufweist.
9. Tablettierhilfsmittel, umfassend einen Füller/ein Bindemittel und/oder ein Fließregulierungsmittel und/oder einen Zerfallsbeschleuniger und ein Schmiermittel.
10. Tablettierhilfsmittel nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch die folgenden Merkmale: der Füller/das Bindemittel umfasst eine oder mehrere der folgenden Komponenten: Cellulose (mikrokristalline Cellulose, Pulvercellulose) und Cellulose- Derivate (Methyl- und Ethylcellulose, Hypromellose, Hydroxypropylcellulose), Saccharide (Laktose, Glucose, Saccharose, Fruktose und Kombination von diesen), Polyole (Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt und Kombination von diesen) 59-98 %.
11. Tablettierhilfsmittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Fließregulierungsmittel eine oder mehrere der folgenden Komponenten aufweist: Siliciumdioxid, Calcium- , Magnesium- und Aluminiumsilikate 1-20 %.
12. Tablettierhilfsmittel nach einem der Ansprüche 10 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Zerfallsbeschleuniger eine oder mehrere der folgenden Komponenten umfasst: Croscarmellose Natrium, Stärke, Natrium Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Soja-Polysaccharid, Cyclodextrin, Xylan, Pektine, Gelatine, Polymethacrylsäure, lonenaustauscherharze 0,5- 15 %.
13. Tablettierhilfsmittel nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Schmiermittel eine oder mehrere der folgenden
Komponenten umfasst:
Natriumstearylfumarat, Stearylalkohol, Stearinsäure und deren Salze,
Beheninsäure und deren Salze 0,3-6 %
14. Tablettiermischung, hergestellt mittels eines Verfahrens gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 5 oder mit einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche
6 bis 13. |
Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen eines Tablettierhilfsmittels sowie Tablettierhilfsmittel und Tablettiermischung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, eine Herstellung sowie die Stoffe gemäß dem oben genannten Titel.
Direktverpressung ist die meist benutzte Methode für die Tablettenherstellung. Das Verfahren besteht aus verschiedenen Mischschritten. Zuerst wurden der Wirkstoff und alle Hilfsstoffe (hauptsächlich Füller, Binder und Sprengmittel) außer dem Schmiermittel miteinander vermischt. Dies kann in einem einzigen
Mischschritt vorgenommen werden, wobei Füller, Binder, Sprengmittel gemeinsam dem Wirkstoff zugegeben werden. Stattdessen können auch mehrere aufeinanderfolgende Mischschritte vorgenommen werden. Sodann wird das Schmiermittel dem Gemisch zugegeben und wiederum mit diesem gemischt. Das Ergebnis ist eine Tablettiermischung. Diese wird auf einer Tablettenpresse verpresst.
In der pharmazeutischen Technologie gibt es kombinierte Hilfsstoffe (Direkttablettierhilfsstoffe). Das sind kombinierte Tablettierhilfsstoffe, die aus mehreren Einzelstoffen (sehr häufig Füller, Binder und Sprengmittel) durch Co- processing (zum Beispiel Sprühtrocknung, Kompaktierung oder Granulierung) hergestellt worden sind. Diese multifunktionellen Materialien zeigen gewisse Vorteile gegenüber der physikalischen Mischung aus den einzelnen Komponenten. Siehe EP 0 819 429.
Alle bekannten Kombinationen aus Füller, Binder, Sprengmittel, enthalten kein Schmiermittel. Dafür gibt es verschiedene Gründe, vor allem Overmixing-Gefahr, niedrigere Tablettenhärte und Deckeln der Tabletten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren sowie eine Vorrichtung zum Herstellen eines Tablettierhilfsmittels anzugeben, desgleichen ein
Tablettierhilfsmittel sowie eine Tablettiermischung, um vor allem die folgenden Vorteile zu erzielen:
- niedrige Ausstoßkräfte nach dem Verpressen der Tablettiermischung, - gute Schmiereigenschaften und gute Fließeigenschaften der
Tablettiermischung,
- ausreichende Tablettenhärte,
- geringer Abrieb der Tablette,
- geringe Feuchtigkeitsempfindlichkeit.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der selbständigen Ansprüche gelöst.
Der erfindungsgemäße Tablettierhilfsstoff enthält mehrere Einzelstoffe, im Allgemeinen einen Füller, einen Binder, ein Sprengmittel sowie ein Schmiermittel. Sämtliche der genannten Stoffe liegen somit in einem einzigen Stoffgemisch vor; dieses kann somit als multifunktional bezeichnet werden. Dies hat den großen Vorteil, dass der Benutzer, somit der Tablettenhersteller, nur ein fertiges Stoffgemisch aus einzelnen Tablettierhilfsstoffen mit dem Wirkstoff der Tablette zu mischen braucht. Es entfällt somit das Zudosieren einzelner Tablettierhilfsstoffe, womit Arbeitsaufwand erspart wird und das Problem von Ungenauigkeiten des Dosierens der einzelnen Tablettierhilfsstoffe gar nicht auftritt.
Die Erfindung führt zu den folgenden weiteren Vorteilen:
- Deutlich niedrigere Ausstoßkräfte, dank der gleichmäßigen
Verteilung des Schmiermittels in der Tablette und damit eine höhere Tablettiergeschwindigkeit beziehungsweise schnellere Produktion. Niedrigere Konzentrationen vom Schmiermittel in der Tablette sind ausreichend. - Eine bessere Tablettenhärte.
Einen besseren Abrieb besonders bei niedrigdosierten Wirkstoffen. Bessere Fließeigenschaften der Tablettiermasse.
Eine niedrigere Feuchtigkeitsempfindlichkeit. Keinen Einfluss auf Zerfall und Wirkstofffreigabe. Kein Overmixing oder Deckeln.
Es ist nur ein Mischschritt mit dem(den) Wirkstoff(en) erforderlich. Das erspart Produktionszeit und Kosten.
Niedrigere Staubzahl.
Das Herstellverfahren der Mischungen aus den oben genannten Komponenten erfolgt vorzugsweise durch Nassgranulierung nach allen bekannten Methoden wie der Mischergranulierung, Lochscheibengranulierung, Wirbelschichtgranulierung, Extrusion oder Shugi-Granulation.
Im Fall der Wirbelschichtgranulierung gibt es zum Beispiel die folgenden
Möglichkeiten: • Variante A: Silicifizierte mikrokristalline Cellulose und Croscarmellose oder
Natrium Carboxymethylstärke im Wirbelbett vorlegen und bei 30-97 0 C mit einer heißen, wässrigen Lösung von Natriumstearylfumarat besprühen. Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet.
• Variante B: Mikrokristaline Cellulose und Croscarmellose oder Natrium Carboxymethylstärke in der Wirbelschicht vorlegen und bei 30-97 0 C mit einer heißen, wässrigen Lösung/Suspension von Natriumstearylfumarat und Siliciumdioxid besprühen. Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet.
• Variante C: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose oder Natrium Carboxymethylstärke und Siliciumdioxid in der Wirbelschicht vorlegen und bei 30-97 0 C mit einer heißen, wässrigen Lösung von Natriumstearylfumarat besprühen. Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet.
• Variante D: Silicifizierte mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht vorlegen und bei 30-97 0 C mit einer heißen, wässrigen Lösung/Suspension von Natriumstearylfumarat und Croscarmellose oder Natrium
Carboxymethylstärke besprühen. Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet. • Variante E: Mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht vorlegen und bei
30-97 0 C mit einer heißen, wässrigen Lösung/Suspension von Nathumstearylfumarat, Croscarmellose oder Natrium Carboxymethylstärke und Siliciumdioxid besprühen. Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet.
Die Partikelgröße des Wirbelschichtgranulats hängt vom Cellulosetypus ab.
Eine andere Methode zur Herstellung des neuen direktverpressbaren Tablettierhilfsmittels ist die Sprühtrocknung. Alle Komponenten werden in heißem Wasser gemischt und zusammen versprüht. Die Partikelgröße des Produktes hängt vom Cellulosetypus und von der Sprühgeschwindigkeit ab.
Das erfindungsgemäße Tablettierhilfsmittel, das einige oder alle der genannten Komponenten umfasst, nämlich Füller, Bindemittel, Fließregulierungsmittel, Zerfallsbeschleuniger, Schmiermittel, wird vorzugsweise durch Granulierung in der Wirbelschicht hergestellt. Siehe die möglichen, nachstehenden Varianten A und B:
Variante A:
In der Wirbelschicht legt man die silicifizierte mikrokristalline Cellulose (PROSOLV SMCC ® 90, JRS Pharma) und Natrium Carboxymethylstärke (EXPLOTAB ® , JRS Pharma) vor. Das Material wird auf 30-97 0 C erhitzt und mit einer heißen wässrigen Lösung aus 0,3-6 % Natriumstearylfumarat (PRUV ® , JRS Pharma) besprüht.
Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet. Variante B: In der Wirbelschicht legt man die mikrokristalline Cellulose (VIVAPUR ® 102, JRS Pharma) und die Natrium Carboxymethylstärke (EXPLOTAB ® , JRS Pharma) vor. Das Material wird auf 30-97 0 C erhitzt und mit einer heißen wässrigen Suspension
aus 1-20 % Siliciumdioxid (CarbOsil M5 ® , Carbot oder Aerosil ® , Degussa) und 0,3- 6 % Natriumstearylfumarat (PRUV ® , JRS Pharma) besprüht. Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet.
Die beiden Varianten geben ein Granulat von gleicher Qualität. Tabelle 1 zeigt vier Beilspielgranulate hergestellt mit dem oben genannten Verfahren.
Tabelle 1. Beispiele von Granulaten
Fließwinkel: 25-28 °, Rieselfähigkeit: 0,6-0,9 g/s mit FloDex, 4 mm Ringdurchmesser, Schüttgewicht: 340-400 g/l, Feuchte: 4-6 %.
Beispiele
Das erfindungsgemäße Tablettierhilfsmittel wurde mit der physikalischen Mischung aus den einzelnen Komponenten in einer Placebo, einer 40 %-igen Paracetamol und einer Enalapril Formulierung verglichen. Die Ergebnisse sind in der Tabellen 2, 3 und 4 aufgeführt.
• Placebo Tabletten
100 % DC Tablettierhilfsmittel * gegen Physikalische Mischung* * (Granulat 1) Mikrokristalline Cellulose 96,5 % Siliciumdioxid 2 %
Explotab ® 1 %
PRUV ® 0,5 %
*Das erfindungsgemäße Tablettierhilfsmittel wird allein bei verschiedenen
Presskräften verpresst.
* * Alle Komponenten ohne PRUV werden für 15 min gemischt. Dann gibt man das
Schmiermittel zu, mischt noch 3 min und verpresst bei verschiedenen
Presskräften.
Tabelle 2: Direkter Vergleich zwischen einem Tablettierhilfsmittel (Granulat 1) und einer physikalischen Mischung aus den einzelnen Komponenten; Placebo Formulierung
Das erfindungsgemäße DC-Tablettierhilfsmittel zeigt eine deutlich bessere Kompressibilität und Tablettenhärte, niedrigere Ausstoßkraft und geringeren Abrieb als die physikalische Mischung (Tabelle 2, Figur 1 und 2).
• Paracetamol Tabletten
60 % DC Tablettierhilfsmittel * gegenüber Physikalische Mischung **
(Granulat 1) Mikrokristalline Cellulose 57,9 %
40 % Paracetamol Siliciumdioxid 1 ,2 %
Explotab ® 0,6 %
Paracetamol 40 %
PRUV ® 0,3 %
* Das DC Tablettierhilfsmittel wird mit dem Paracetamol 15 min gemischt und dann bei verschiedenen Presskräften verpresst.
* * Alle Komponenten ohne PRUV werden für 15 min gemischt. Dann gibt man das
Schmiermittel zu, mischt noch 3 min und verpresst bei verschiedenen
Presskräften.
Tabelle 3: Vergleich zwischen der direktverpressbaren Tablettiermischung (Granulat 1) und der physikalischen Mischung aus den einzelnen Komponenten; 40 %-ige Paracetamol (PCM) Formulierung
Die PCM Tabletten mit dem neuen DC Tablettierhilfsmittel zeigen deutlich niedrigere Ausstoßkräfte und besseren Abrieb bei den gleichen Zerfallszeiten. Weiterhin benötigt das neue Material eine 50 % niedrigere Presskraft für die gleiche Tablettenhärte zum Vergleich mit der physikalischen Mischung, was auf eine bessere Verpressbarkeit hinweist (Tabelle 3, Figur 3 und 4).
• Enalapril Tabletten
92.30 % DC Tablettierhilfsmittel * gegen Physikalische Mischung **
(Granulat 1) Mikrokristalline Cellulose 89,07 % 7,70 % Enalapril Siliciumdioxid 1 ,85 %
Explotab ® 0,92 %
Enalapril 7,70 %
PRUV ® 0,46 %
* Das DC Tablettierhilfsmittel wird mit dem Enalapril 15 min gemischt und dann bei verschiedenen Presskräften verpresst.
* *Alle Komponenten ohne PRUV werden 15 min gemischt. Dann gibt man das
Schmiermittel zu, mischt noch 3 min und verpresst bei verschiedenen
Presskräften.
Tabelle 4: Direkter Vergleich vom direktverpressbaren Tablettierhilfsmittel (Granulat 1) gegen die physikalische Mischung aus den einzelnen Komponenten; Enalapril Formulierung
Die Granulat-Formulierung zeigt eine deutlich bessere Verpressbarkeit als die physikalische Mischung (Tabelle 4, Figur 5 und 6). Bei der gleichen Presskraft gibt das neue Tablettierhilfsmittel mehr als doppelte Tablettenhärte (Figur 5) und zeigt eine um 30 % niedrigere Ausstoßkraft.
Eine Vorrichtung zum Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in der Figur dargestellt. Die Vorrichtung umfasst die folgenden Bauteile: Ein Behälter 1 dient der Aufnahme von SSG (Sodiumstärkeglycolat) und SMCC. Aus diesen beiden Komponenten wird eine Wirbelschicht gebildet. Siehe den Lufteinlass 1.1 und den Luftauslass 1.2.
In einem zweiten Behälter 2 befindet sich ein Schmiermittel in flüssiger Form, beispielsweise NSF (Natriumstearylfumarat). Dieses wird durch einen Rührer 3 in ständiger Bewegung gehalten und zugleich über eine nicht dargestellte Pumpe durch eine Rohrleitung 4 zu einer Düse 5 gefördert. Aus der Düse 5 wird es auf die Wirbelschicht aufgesprüht. Das Endprodukt ist das erfindungsgemäße Tablettierhilfsmittel. Dieses kann vom Tablettenhersteller direkt verwendet werden, indem es mit dem Tablettenwirkstoff gemischt wird. Es bedarf somit nur eines einzigen Zudosiervorganges. Auch kann das erfindungsgemäße Tablettierhilfsmittel gelagert und für beliebige Prozesszeitpunkte bereitgestellt werden.
Bezugszeichenliste
1 Behälter zum Herstellen einer Wirbelschicht 1.1 Lufteinlass 1.2 Luftauslass
2 Behälter zur Aufnahme eines Schmiermittels
3 Rührer Rohrleitung
5 Sprühdüse