La présente invention concerne un procédé pour la préparation enantioselective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale :

dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert.butoxy et Rj représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy.

Dans la formule générale (I), Rj représente plus particulièrement un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (b-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle ou trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyle. De préférence, le radical Ri est le radical éthoxy-1 éthyle.

Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine m et de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :

dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tertbutoxy et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle.

Les produits de formule générale (H) dans laquelle R représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical tertbutoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 253738.

Les produits de formule générale (π) et en particulier le produit de formule générale (II) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et qui se présente sous la forme 2'R,3'S, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes.

Les produits de formule générale (H) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (I) sur un dérivé du taxane de formule générale :

O-CO-C _Λ 6H ^π 5 dans laquelle R3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs Rj et R4 et éventuellement R3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll., J. Amer. Chem. Soc., 110 (17) 5917-5919 (1988).

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus à partir de la phénylglycine-S(+) de formule :

NH ₂

αv)

C6H5 COOH qui est traitée par un agent réducteur et par un réactif permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle pour donner l'alcool de formule :

dans laquelle R représente un radical phényle ou tertbutoxy, qui est oxydé puis

soumis à l'action d'un halogénure de vinylmagnésium pour donner le produit de formule :

NH-CO-R

OH dans laquelle R représente un radical phényle ou tertbutoxy, dont la fonction hydroxy est ensuite protégée par un groupement Ri de façon à obtenir un produit de formule générale :

NH-CO-R

dans laquelle R représente un radical phényle ou tertbutoxy et Ri est défini comme précédemment, qui est oxydé en produit de formule générale (I). Selon l'invention, l'alcool de formule (V) peut être obtenu :

- soit par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle sur l'amino-alcool obtenu par réduction de la phénylglycine-S(+)

- soit par action d'un agent réducteur sur l'acide obtenu par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle sur la phénylglycine-S(+).

Quel que soit la variante du procédé utilisé, il n'est pas nécessaire d'isoler l'amino-alcool ou l'acide formé intermédiairement

Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux de réduire la phénylglycine-S(- ) puis de faire réagir l'agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle.

Comme agent réducteur, on utilise de préférence rhydrure double de lithium et d'aluminium ou le borane (BH3), de préférence sous forme de complexe avec le diméthylsulfure, en présence d'étherate de trifluorure de bore. Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que par exemple un éther

comme le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane. Généralement, la réduction s'effectue à une température comprise entre 50 et 100°C.

Comme agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle, on utilise de préférence, selon le cas, le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-tbutyle. Généralement on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que la soude ou le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diméthylamino-4 pyridine. Généralement, la réaction s'effectue entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, l'alcool de formule (VI) est obtenu par action d'un halogénure de vinylmagnésium sur l'aldéhyde obtenu par oxydation sélective de l'alcool de formule (V).

Généralement, l'oxydation de l'alcool de formule (V) est réalisée au moyen du mélange chlorure d'oxalyle-diméthylsulf oxyde à une température inférieure à 0°C en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine.

L'alcool de formule (VI) est obtenu en ajoutant l'aldéhyde à une solution d'un halogénure de vinylmagnésium, de préférence le bromure de vinylmagnésium, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne éventuellement en mélange avec du chlorure de méthylène. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'aldéhyde intermédiaire provenant de l'oxydation de l'alcool de formule (V). En opérant de cette manière, on obtient essentiellement l'alcool de formule (VI) sous forme syn avec un excès énantiomérique supérieur à 99 %. Le produit de formule générale (VII) peut être obtenu à partir de l'alcool de formule (VI) dans les conditions habituelles de préparation des éthers et acétals, par exemple selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem.,

51, 46-50 (1986).

Le produit de formule générale (I) est obtenu par oxydation de l'alcool de formule générale (Vu). Il est particulièrement avantageux d'effectuer l'oxydation au moyen d'un periodate alcalin (periodate de sodium) en présence d'une quantité catalytique d'un sel de ruthénium (RUCI3) et de bicarbonate de sodium en opérant en milieu hydro-organique tel que par exemple un mélange acétonitrile-tétrachlorure de carbone-eau. Généralement la réaction est effectuée à une température voisine de 20°C.

L'oxydation peut aussi être réalisée au moyen de permanganate de potassium, par exemple, en présence d'adogen dans un mélange pentane-eau ou en présence d'aliquat ou de dicylohexyl-18 cro n-6 dans le dichlorométhane ou dans le mélange pyridine-eau. Peut aussi être utilisé le permanganate de triéthylbenzyl- ammonium en présence de pyridine dans le dichlorométhane.

Le procédé selon l'invention permet d'obtenir diastéréosélectivement et énantiosélectivement le produit de formule générale (I) directement utilisable dans la synthèse de produits thérapeutiquement intéressants.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

EXEMPLE 1

Dans un ballon de 500 cm3, muni d'un système d'agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit, sous atmosphère d'argon, 4,55 g (120 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium en suspension dans 210 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La suspension est chauffée au reflux puis on ajoute, par petites fractions, en 15 minutes, 9,07 g (60 mmoles) de phénylglycine-S(+). On rince le réfrigérant avec 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On chauffe au reflux pendant 6 heures.

Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute lentement 7,28 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 10 % (p/v) et 9,12 cm3 d'eau. On laisse réagir pendant 5 minutes puis on ajoute 14,40 g (66 mmoles) de dicarbonate de di-tbutyle en solution dans 80 cm3 de chlorure de méthylène et 200 mg (1,64 mmole) de diméthylamino-4 pyridine. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel hétérogène est filtré, sous pression réduite, sur sulfate de sodium anhydre. Les solides sont lavés 4 fois avec 30 cm3 de chlorure de méthylène. Les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu (15,95 g) est dissous à chaud dans 80 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 350 cm3 de cyclohexane puis laisse cristalliser. Après filtration sous pression réduite, on obtient 7,503 g (31,7 mmoles) de phényl-2 tbutoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+) sous forme de cristaux blancs.

Le résidu obtenu après concentration des eaux-mères de cristallisation est chromatographié sur une colonne de gel de silice. En éluant avec un mélange éther-hexane (1-1 en volumes), on obtient 2,986 g (12,6 mmoles) de phényl-2

tbutoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+).

Le rendement global est de 74 %.

Le phényl-2 tbutoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+) présente les caractéristiques suivantes : - point de fusion : 136-137°C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane)

- pouvoir rotatoire : [a]-^D = +39,6° (c = 1,64 ; chloroforme)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption à 3300, 3250, 3050, 2980, 2900, 1670, 1580, 1555, 1490, 1450, 1365, 1340, 1315, 1290, 1230, 1180, 1102, 1070, 1060, 1040, 1030, 865, 840, 760 et 700 cm- ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,43 (s, 9H) ; 1,99 (s large, 1H) ; 3,85 (d, J = 4,3, 2H) ; 4,77 (s large, 1H) ; 5,20 (s large, 1H) ; 7,26-7,38 (m, 5H) - spectre de résonance magnétique nucléaire du "C (CDCI3) : 28,24 (3 x CH3) ; 56,70 (CH) ; 66,60 (CH ₂ ) ; 79,91 (C) ; 126,47 (CH) ; 127,59 (CH) ; 128,64 (CH) ; 139,63 (C) et 156,08 (C)

- spectre de masse (i.c.)(NH3 + isobutane) : 295 (M ⁺ + isobutane) ; 255 (MH ⁺ + NH3) ; 238 (MH ⁺ ) pic de base ; 220, 206, 199, 182, 168, 150, 138, 124 et 106 - analyse élémentaire : calculé C 65,80 H 8,07 N 5,90 trouvé C 65,89 H 8,02 N 5,76

EXEMPLE 2

Dans un monocol de 100 cm3 et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit sous atmosphère d'argon 24 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit à -78°C puis on ajoute 1,05 cm3 (12 mmoles) de chlorure d'oxal le pur. On agite la solution pendant 5 minutes à -78°C puis on ajoute en une seule fois 908 μl (12,8 mmoles) de diméthylsulfoxyde pur. La réaction est instantanée et il y a dégagement gazeux. On laisse réagir la solution pendant 5 minutes à -78°C puis on laisse remonter la température à -60°C pendant 20 minutes. On ajoute, en 15 minutes, 1,896 g (8 mmoles) de phényl-2 tbutoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+) en solution dans 24 cm3 de chlorure de méthylène anhydre sec. On rince le ballon ayant contenu l'alcool avec 2 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse ensuite remonter la température à -35°C en 20 minutes. On laisse réagir pendant 5 minutes à cette température puis on ajoute, en 4 minutes, 8,36 cm3 (48 mmoles) de

diisopropyléthylamine pure. On laisse remonter la température en 10 minutes jusqu'à -5-0°C plus on transfère la solution homogène et jaune résultante (contenant l'aldéhyde), en 4 minutes, dans 104 cm3 d'une solution 0,5M de bromure de vinylmagnésium dans un mélange tétrahydrofuranne-chlorure de méthylène (1-1 en volumes). La réaction est exothermique et nécessite la présence d'un réfrigérant. L'addition terminée, on laisse réagir la solution homogène résultante pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis on ajoute successivement 8 cm3 d'éthanol et 12 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On ajoute au mélange hétérogène 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M pour solubiliser les solides présents. On sépare les deux phases obtenues. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et sont lavées 2 fois avec 50 cm3 d'eau et 1 fois avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont réunies puis extraites encore 2 fois avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques résultantes sont réunies puis lavées 2 fois avec 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Toutes les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Elles sont ensuite filtrées sous pression réduite sur célite et les solvants sont éliminés à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu (3,75 g) est purifié sur colonne contenant 500 cm3 de gel de silice. On élue avec un mélange éther-chlorure de méthylène (5-95 en volumes). On obtient 1,70 g (6,46 mmoles) d'un mélange des formes syn et anti du phényl-1 tbutoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 dans le rapport 94/6. Le rendement est de 81 %. Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-chlorure de méth lène-hexane (5-45-50 en volumes). On obtient, avec un rendement de 62 , 1,304 g (4,96 mmoles) de phényl-1 tbutoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 (1S,2S) pur dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point de fusion : 56-57°C

- pouvoir rotatoire : [a]^D = +0,3° (c = 1,58, chloroforme) - spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption à 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 et 700 cm ^-1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,40 (s, 9H) ; 1,9 (s large, IH) ; 4,38 (pst, J = 4,6 et 4,8, IH) ; 4,70 (s large, IH) ; 5,20 (dt, J = 1,4 et

10,5, IH) ; 5,26 (s large, IH) ; 5,34 (dt, J = 1,4 et 17,2, IH) ; 5,86 (ddd, J = 5,4, 10,5 et 17,2, IH) ; 7,24-7,37 (m, 5H)

- spectre de résonance magnétique nucléaire du ^C (CDCI3) : 28,12 (3 x CH3) ; 58,74 (CH) ; 75,33 (CH) ; 79,58 (C) ; 116,36 (CH ₂ ) ; 126,69 (CH) ; 127,26 (CH) ; 128,32 (CH) ; 137,17 (CH) ; 139,96 (C) ; 155,89 (C)

- spectre de masse (i.c.) (NH3 + isobutane) : 321 (M ⁺ + isobutane) ; 281 (MH ⁺ + NH3) ; 264 (MH ⁺ ) pic de base ; 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106

- analyse élémentaire : calculé C 68,41 H 8,04 N 5,32 trouvé C 68,15 H 7,98 N 5.34

EXEMPLE 3

Dans un monocol de 50 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 1,045 g (3,97 mmoles) de phényl-1 t.butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 (1S,2S), 20 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, 3,8 cm3 (39,7 mmoles) d'éth lvinyléther distillé et 99 mg (0,397 mmole) de p-toluènesulfonate de pyridinium. On laisse réagir pendant 4 heures à une température voisine de 20°C. La réaction terminée, on ajoute 1 goutte de pyridine puis on dilue le mélange réactionnel dans du chlorure de méthylène. On lave la phase organique 2 fois à l'eau, 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On purifie le résidu obtenu (1,545 g) sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-éther (80-20 en volumes). On obtient, avec un rendement de 90 %, 1,191 g (3,56 mmoles) de phenyl- 1 tbutoxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3 (1S,2S) sous la forme de deux épi ères dans le rapport 55/45. Le phényl-1 tbutoxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3

(1S.2S) présente les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 59-65°C

- pouvoir rotatoire : [a] j) = +14,9° (c = 1,64, chloroforme)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption à 3370, 2970, 2925 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890

870, 755 et 705 cm ^-1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,9 (min) et 1,07 (maj) (2t, J = 7,0, 3H) ; 1,05 (min) et 1,22 (maj) (2d, J = 5,3 (min) et 5,4 (maj), 3H)

1,40 (s, 9H) ; 2,90-2,98 et 3,05-3,51 (m, 2H) ; 4,16 et 4,23 (2 psdd, J = 6,6 et 7, IH) ; 4,31 (min) et 4,62 (maj) (2q, J = 5,3 (min) et 5,4 (maj), IH) ; 4,71 (maj) et 4,73 (min) (2m, IH) ; 5,22 et 5,23 (2dt, J = 1,2 et 10,5, IH) ; 5,25 et 5,30 (2dt, J = 1,2 et 17,4, IH) ; 5,37 et 5,44 (2m, IH) ; 5,77 (min) et 5,91 (maj) (2ddd, J = 7, 10,5 et 17,4, IH) ; 7,17-7,37 (m, 5H)

- analyse élémentaire : calculé C 68,03 H 8,71 N 4,18 trouvé C 68,00 H 8,78 N 4,13

EXEMPLE 4

Dans un ballon monocol de 50 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on met 1,09 g (3,25 mmoles) du produit obtenu à l'exemple 3 en solution dans 6,5 cm3 d'acétonitrile. On ajoute ensuite successivement 6,5 cm3 de tétrachlorure de carbone, 9,8 cm3 d'eau distillée et, sous forte agitation, 1,774 g (21,125 mmoles) de bicarbonate de sodium. On ajoute ensuite, par petites portions, 3,824 g (17,875 mmoles) de periodate de sodium. On laisse réagir sous agitation pendant 5 minutes (dégagement gazeux) puis on ajoute en une seule fois 109 mg de chlorure de ruthénium. On laisse réagir, sous forte agitation, pendant 48 heures à une température voisine de 20°C.

On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir un volume total de 40 cm3. La phase aqueuse basique et noire est extraite 3 fois avec 40 cm3 d'éther. La phase basique est ensuite refroidie à 0 ^β C, puis, en présence de 120 cm3 de chlorure de méthylène et sous forte agitation, elle est traitée, goutte à goutte, par 12,9 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. La phase aqueuse acide résultante est extraite 8 fois avec 120 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 3 fois 40 cm3 d'eau et 1 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont séchées sur un mélange de sulfate de sodium-sulfate de magnésium (1-1) et filtrées sous pression réduite sur célite. Les solvants sont éliminés sous pression réduite jusqu'à obtention d'un volume de 5 à 8 cm3. On sèche sur tamis moléculaire 4A. On sépare la phase liquide du tamis moléculaire puis le reste de solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif. On obtient 940 mg (2,663 mmoles) d'acide phényl-3 tbuto- xycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique (2R.3S) pur sous forme d'une huile jaune pâle. Le rendement est de 82 %.

L'acide phényl-3 tbutoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique (2R,3S) présente les caractéristiques suivantes :

- pouvoir rotatoire : [a] ²⁵ D = +17,6° (c = 1,16, chloroforme)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption à 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 cm ^"1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,81 et 1,04 (2t, J = 7, 3H) ; 1,18 et 1,20 (2d, J = 5,4, 3H) ; 1,42 (s, 9H) ; 2,60-2,88 et 3,15-3,52 (m, 2H) ; 4,35-4,50 et 4,65-4,80 (m, 2H) ; 5,29 (s large, IH) ; 5,72 (s large, IH) ; 7,13-7,38 (m, 5H) ; 8,52 (s large, IH).

EXEMPLE 5

Dans un ballon bicol de 100 cm3 surmonté d'un réfrigérant, muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 3,605 g (23,85 mmoles) de phénylglycine-S(+) et 22,5 cm3 de diméthoxyéthane anhydre. On chauffe la suspension obtenue à 72-73 °C puis on ajoute, goutte à goutte pendant 15 minutes, 3,6 cm3 (29,07 mmoles) d'étherate de trifluorure de bore distillé sur hydrure de calcium. L'addition terminée, la solution homogène jaune résultante est chauffée à 68-70°C pendant une heure. On porte ensuite ce mélange réactionnel à 77-78°C puis on ajoute lentement, en 5 minutes environ, 3,82 cm3 (38,2 mmoles) d'une solution de Mβ2S.BH3 10M dans le tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 4 heures à reflux et on refroidit le milieu réactionnel final à une température voisine de 20°C. On ajoute alors très lentement 3,6 cm3 (88,9 mmoles) de méthanol sec de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 40°C.

On chauffe ensuite ce milieu réactionnel à reflux de façon à réduire le volume d'environ de moitié, puis on ajoute très lentement 13 cm3 d'une solution aqueuse de soude 6N (77,8 mmoles) . On chauffe à 85°C pendant 30 minutes.

On refroidit ensuite à 0°C puis on ajoute 13 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute alors 24 cm3 d'une solution de 5,73 g (26,23 mmoles) de dicarbonate de di-t-butyle dans le chlorure de méthylène et on laisse réagir à 0°C pendant 18 heures. On ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau. Les phases aqueuse et organique sont séparées. La phase aqueuse est extraite 4 fois avec 30 à 40 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées 2 fois avec 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M, 2 fois avec 20 cm3 d'eau, 1 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis sont séchées sur sulfate

de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le résidu solide (5,43 g) est dissous à chaud dans le minimum de chlorure de méthylène (30 cm3) puis on ajoute à la solution résultante 76 cm3 de cyclohexane. On laisse cristalliser. Après filtration sous pression réduite, on obtient 2,686 g (11,3 mmoles) de phényl-2 tbutoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+) sous la forme de cristaux blancs. La cristallisation du résidu des eaux-mères par le même système de solvant (minimum de CH2Cl2-cyclohexane) conduit encore à 1,1 g (4,6 mmoles) d'alcool sous forme de cristaux blancs. Le résidu des eaux-mères est alors purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-hexane (30/70 en volumes). On obtient ainsi 0,315 g (1,33 mmole) d'alcool.

Le rendement global est de 72 %.

Le produit obtenu est identique à celui obtenu à l'exemple 1.

EXEMPLE 6

Dans un monocol de 500 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique et surmonté d'un réfrigérant, on introduit, sous argon, 2,52 g (66 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et 120 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe la suspension résultante à reflux (température extérieure 80°C) puis on ajoute, en 15 minutes, par petites portions, 5,0 g (33 mmoles) de phényl- glycine-S(+). On laisse ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures. On laisse refroidir à une température voisine de 20°C puis on additionne lentement 4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % (p/v) puis 5 cm3 d'eau. On laisse réagir pendant 5 minutes puis on ajoute encore 53 cm3 de la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % (p v) puis on introduit, à 0°C, 3,3 cm3 (28 mmoles) de chlorure de benzoyle. On laisse réagir 30 minutes à une température voisine de 20°C. La réaction terminée, on dilue le mélange réactionnel dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en tartrate de potassium et de sodium (sel de Rochele). Après agitation, on sépare les deux phases. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec 20 cm3 d'eau, 1 fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5 % et 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est mis en solution à chaud dans 400 cm3 de chlorure de méthylène et 15 cm3 de méthanol puis on laisse cristalliser. Après filtration, on obtient, avec un rendement de 62 %, 4,9 g

(20,3 mmoles) de phényl-2 benzoylamino-2 éthanoI-S(-) sous la forme de cristaux blancs. Le résidu obtenu après concentration des eaux-mères (2,5 g) est chromatographié sur colonne de gel de silice. En éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8-2 en volumes), on obtient 1,418 g (5,88 mmoles) de phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-). Le rendement global à partir de la phénylglycine-S(+) est de 79 %.

Le phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-) présente les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 179-180°C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane)

- pouvoir rotatoire : [a] ²⁵ D = -17,8° (c = 1,48, méthanol)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3300, 1630, 1600, 1580, 1520, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040, 1030, 880, 840, 800, 750 et 700 cm ^-1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 2,40 (t, J = 5,5, IH) ; 3,93 (dd, J = 4,8 et 5,5, 2H) ; 5,18 (dt, J = 4,8 et 6,5, IH) ; 6,71 (s large, IH) ; 7,16-7,42 (m, 8H) ; 7,70-7,73 (m, 2H)

- spectre de résonance magnétique nucléaire du "C (CDCI3 + CD3OD) : 55,78 (CH) ; 65,29 (CH2) ; 126,59 (CH) ; 127,01 (CH) ; 127,48 (CH) ; 128,40 (CH) ;

128,53 (CH) ; 131,58 (CH) ; 134,01 (C) ; 139,22 (C) ; 166,17 (C)

- spectre de masse (i.c.)(NH3 + isobutane) : 242 (MH ⁺ ) ; 224 (M ⁺ -OH) ; 210 (M ⁺ -CH ₂ OH) ; 122 ; 105 (C6H ₅ CO ⁺ ).

- analyse élémentaire : calculé C 74,66 H 6,27 N 5,81 trouvé C 74,45 H 6,10 N 5.91

EXEMPLE 7

Dans un ballon bicol de 100 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 16 cm3 de chlorure de méthylène sec. On refroidit à -78°C puis on ajoute 1,05 cm3 (12 mmoles) de chlorure d'oxalyle pur. On laisse tourner la solution pendant 5 minutes à -78°C puis on additionne d'un coup 0,908 cm3 (12,8 mmoles) de diméthylsulfoxyde pur. La réaction est instantanée et il y a un dégagement gazeux. On laisse réagir pendant 5 minutes à -78 ^β C puis on laisse remonter la température à -60°C en 20 minutes. On ajoute, en 15 minutes, 1,881 g (7,8 mmoles) de phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-) en suspension dans

25 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-diméthylsulfoxyde (24-1 en volumes). On rince le ballon ayant contenu cette suspension avec 5 cm3 de chlorure de méthylène puis on laisse remonter la température du mélange réactionnel résultant à -35°C en 20 minutes. On laisse réagir à cette température pendant 5 minutes puis on ajoute, en 4 minutes, 8,36 cm3 (48 mmoles) de diisopropyléthylamine pure. On laisse remonter la température pendant 5 minutes puis on refroidit à -78°C. On agite le mélange réactionnel homogène (contenant l'aldéhyde) pendant 5 minutes à cette température puis on le transfère dans 104 cm3 d'une solution (0.5M) de bromure de vinylmagnésium dans un mélange tétrahydrofuranne-chlorure de méthylène (1-1 en volumes). La réaction est exothermique et nécessite la présence d'un réfrigérant. L'addition terminée, on laisse réagir la solution homogène résultante 1 heure à une température voisine de 20°C puis on ajoute successivement 8 cm3 d'éthanol et 12 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On ajoute au mélange hétérogène 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2M pour solubiliser les solides. On sépare les deux phases obtenues. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies puis elles sont lavées 2 fois avec 20 cm3 d'eau et 1 fois avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu (2,85 g) est chromatographié sur une colonne de gel de silice. En éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes), on obtient, avec un rendement de 56 , le ρhényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn (1,168 g, 4,37 mmoles) et avec un rendement de 13 %, le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme anti (0,28 g, 1,05 mmole). On récupère 169 mg (0,7 mmole, 9 %) de produit de départ, le phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-).

Le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn présente les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 135-136°C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane)

- pouvoir rotatoire : [a] ² ^ > = -49,9° (c = 1,035, chloroforme)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3300, 1620, 1525, 1510, 1335, 1295, 1120, 1080, 995, 920 et 700 cm ^"1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage en Hz) : 2,40 (d, J = 3,9,

IH) ; 4,55 (ddd, J = 3,5, 3,5 et 5, IH) ; 5,23 (dt, J = 1,5 et 10,5, IH) ; 5,26 (dd, J = 3,5 et 7,6, IH) ; 5,40 (dt, J = 1.5 et 17,1, IH) ; 5,94 (ddd, J = 5, 10,5 et 17,1, IH) ; 6,98 (d, J = 7,6, IH) ; 7,24-7,54 (m, 8H) ; 7,80-7,83 (m, 2H)

- spectre de résonance magnétique nucléaire du -^C (CDCI3) : 57,71 (CH) ; 75,31 (CH) ; 116,58 (CH ₂ ) ; 126,89 (CH) ; 127,04 (CH) ; 127,68 (CH) ; 128,56 (CH) ;

128,72 (CH) ; 131,60 (CH) ; 134,31 (C) ; 137,41 (CH) ; 139,60 (C) ; 167,54 (C)

- spectre de masse (i.c.) (NH3 + isobutane) : 268 (MH ⁺ ) ; 250 (M ⁺ -OH) ; 210 ; 105 (C ₆ H ₅ CO ⁺ ).

Le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme anti présente les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 176-177°C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane)

- pouvoir rotatoire : [a]*"D = -16,8° (c = 1,1, chloroforme)

- spectre infra-rouge (dans l'huile de vaseline) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3300, 1620, 1580, 1520, 1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985,

920, 870, 820, 800, 750 et 700 cm ^"1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 2,43 (s large, IH) ; 4,60 (m, IH) ; 5,23 (dt, J = 1,5 et 10,4, IH) ; 5,33 (dd, J = 4 et 8, IH) ; 5,34 (dt, J = 1,5 et 17, IH) ; 5,79 (ddd, J = 5, 10,4 et 17, IH) ; 6,88 (d, J = 8, IH) ; 7,3-7,54 (m, 8H) ; 7,78-7,82 (m, 2H)

- spectre de résonance magnétique nucléaire du "C (CDCI3) : 58,23 (CH) ; 75,28 (CH) ; 117,29 (CH2) ; 126,94 (CH) ; 12732 (CH) ; 127,80 (CH) ; 128,53 (CH) ; 128,58 (CH) ; 131,64 (CH) ; 134,14 (C) ; 136,30 (CH) ; 137,56 (C) ; 167,23 (C) - spectre de masse (i.c.) (NH3 + isobutane) : 268 (MH ⁺ ) ; 250 (M ⁺ -OH) ; 210 ; 105 (C6H ₅ CO ⁺ ).

EXEMPLE 8

Dans un monocol de 50 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 708 mg (2,65 mmoles) de phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn, 13,5 cm3 de chlorure de méthylène sec, 2,53 cm3 (1,911 g, 26,5 mmoles) d'éthyl vinyl éther et 66,5 mg (0,265 mmole) de p.toluènesulfonate de pyridinium (PTSP). On laisse réagir le mélange réactionnel homogène résultant pendant 4 heures à une température voisine de 20°C. La réaction terminée, on ajoute 1 goutte de pyridine puis on dilue le

mélange réactionnel dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la phase organique 1 fois avec 20 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec 20 cm3 d'eau et 1 fois avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On chromatographié le résidu obtenu (992 mg) sur une colonne de gel de silice. En éluant avec un mélange hexane-éther (6-4 en volumes), on obtient le phényl-1 benzoylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn (818 mg, 2,41 mmoles) avec un rendement de 91 %. Le produit obtenu est sous la forme d'un mélange équimolaire des deux épimères (détermination par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton).

Le phényl-1 benzoylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn présente les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 85,5-87°C - pouvoir rotatoire : [a] ²² D = -34,4° (c -= 1,6, chloroforme)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3300, 2975, 2920, 2870, 1630, 1600, 1580, 1520, 1485, 1320, 1125, 1080, 1030, 990, 920 et 700 cm ^-1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,00 et 1,08 (2t,

J = 7, 3H) ; 1,09 et 1,29 (2d, J = 5,3, 3H) ; 2,98-3,56 (m, 2H) ; 4,36 et 4.66 (2q, J = 5,3, IH) ; 4,29-4,43 (m, IH) ; 5,12-5,46 (m, 3H) ; 5,81 et 5,99 (2ddd, J = 6,5, 10,4 et 17,1, IH) ; 7,05 (d, J = 8, IH) ; 7,15-7,55 (m, 8H) ; 7,74-7,92 (m, 2H)

- spectre de masse (i.c.) (NH3 + isobutane) : 340 (MH ⁺ ) ; 294, 268, 250, 211, 105 (C6H ₅ CO ⁺ ).

EXEMPLE 9

Dans un monocol de 15 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on met 254 mg (0,75 mmole) de phényl-1 benzoylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn en solution dans 1,5 cm3 d'acétonitrile. On ajoute ensuite successivement 1,5 cm3 de tétrachlorure de carbone, 2,25 cm3 d'eau distillée et, sous bonne agitation, 409,5 mg (4,875 mmoles) de bicarbonate de sodium solide. On ajoute ensuite, par petites portions, 882 mg (4,125 mmoles) de periodate de sodium. On laisse réagir le milieu réactionnel hétérogène pendant 5 minutes (dégagement gazeux) puis on ajoute en une seule fois 25,4 mg

(10 % en poids) de RuCl3 (Aldrich). Sous forte agitation, on laisse réagir le mélange réactionnel hétérogène devenu noir pendant 48 heures à une température voisine de 20°C.

La réaction terminée, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir un volume total de 12 cm3. La phase aqueuse basique et noire est extraite 3 fois avec 20 cm3 d'éther. La phase basique est ensuite refroidie à 0°C puis, en présence de 30 cm3 de chlorure de méthylène et sous forte agitation, elle est traitée, goutte à goutte par 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. La phase aqueuse acide résultante est extraite 8 fois avec 35 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 3 fois 8 cm3 d'eau et 1 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont séchées sur un mélange sulfate de sodium-sulfate de magnésium (1-1 en poids) et filtrées sous pression réduite sur célite. Les solvants sont éliminés sous pression réduite jusqu'à concentration d'un volume de 5 à 10 cm3. On sèche sur tamis moléculaire 4A. On sépare la phase liquide du tamis moléculaire puis le reste de solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif. On obtient 183 mg (0,512 mmole) d'acide phényl-3 benzoylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique pur sous forme d'un solide blanc. Le rendement est de 68 %.

Le produit obtenu est sous la forme d'un mélange équimoléculaire des deux épimères (détermination par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton).

L'acide phényl-3 benzoylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique présente les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 93-94°C - pouvoir rotatoire : = -21,2 ^e (c = 0,69, méthanol)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3425, 3600-2100, 3060, 3025, 2975, 2925, 1740, 1640, 1600, 1580, 1520, 1480, 1440, 1300, 1140, 1075, 1020, 950, 920, 865, 800, 765 et 700 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,90 et 1,07 (2t,

J = 7, 3H) ; 1,24 (d, J = 5,3, 3H) ; 2,88-2,99 et 3,24-3,45 (2m, 2H) ; 4,50 et 4,63 (2d, J = 2,4, IH) ; 4,60 et 4,81 (2q, J = 5,3, IH) ; 5,74-5,80 (m, IH) ; 7,26-7,52 (m, 8H) ; 7,78-7,83 (m, 2H) ; 7,0-7,8 (s large, IH).