Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2, 1-c][1 ,2,4] ^■ thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1 ,<»-benzoxazin-3UH)-onen der allge¬ meinen Formel I

in der

R einen C l -C _c -Alkylrest, einen C. c-C _e o-Alkenylrest oder einen C o, -C_b-Alkinyl- rest,

2

R ein Wasserstoffatom oder einen C -C, -Alkylrest und R 3 ein Wasserstoffatom oder einen C -C -Alkylrest i *v bedeuten.

Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete herbizide Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum monokotyler und dikotyler Unkrautarten in landwirt¬ schaftlichen Hauptkulturen auf. Ihre Herstellung und Verwendung sind in der Europäischen Patentanmeldung 0 311 135 beschrieben.

Es ist bereits bekannt, daß Tetrahydrophthalimidderivate herbizide Eigen¬ schaften besitzen (EP 0 170 191). Die Synthese ausgehend von 2-Nitro-5- fluorphenoxyessigsäure ist aber schwierig und führt über 7-Fluor-2H-benzo- xazin-3UH)-on-Derivate, die in organischen Lösungsmitteln nur sehr schwer löslich sind. Aus industrieller Sicht ist dieser Prozess daher für eine

Produktion in großem Maßstab wenig geeignet. Beispielsweise ist die Zwi¬ schenstufe 7-Fluor-6-amino-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on in einer Vielzahl von Lösungsmitteln nur sehr schwer löslich, so daß die Verbindung, die umweit- vertäglich durch katalytische Hydrierung erhalten wird, nur unter großen Schwierigkeiten vom Katalysator abgetrennt werden kann.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Ver¬ fahrens, welches eine problemlose Herstellung der Verbindungen der allge¬ meinen Formel I unter milden Reaktionsbedingungen ermöglicht.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von substitu¬ ierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolot2, 1-c][1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenami- no)-7-fluor-2H-1 ,4-benzoxazin-3l4H)-onen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man

A) einPhenoxyessigsäurederivatderFormelII

in der

R Wasserstoff oder einen Cι_C4-Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen

Formel III

in der Y für Chlor oder Imidazol und Z für Chlor, Imidazol der eine Dialkylaminogruppe stehen, in einem geeigneten inerten I ösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindeπden Mittels umsetzt,

B) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der Formel IV

O

mit einem 2-j*_minopyrrolinderivat der allgemeinen Formel V

in einem Lösungsmittel umsetzt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels zu einem Imino- thiadiazol cyclisiert,

C) das so gebildete Iminothiadiazoldenvat der allgemeinen Formel VI

gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgrappe zum Benzoxazol cyclisiert und anschließend

D) das so gebildete Iminothiadiazolderivat der allgemeinen Formel VII

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

Rl - W (VIII),

in der

W für Chlor, Brom, Jod, den p-Toluolsulfonyloxyrest oder den Methansulfonyloxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.

Die Verfahrensstufe A) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die 2- (2-Acetamino-4-amino-5-fluorphenoxy) -essigsäurederivate in einem geeig¬ neten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base oder einer Mineralsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C zur Reaktion gebracht werden . Die Reaktion kann gegebenenfalls auch im einem Zweiphasengemisch mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe eines Phasentrans- ferkatalysators, duchgeführt werden.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicar- bonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische Amine so¬ wie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium-und Kaliumhydroxid, Natrium und Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tri- ethylamin und Pyridin genannt.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlo¬ rierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloro¬ form, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Butanon oder Methylisobutylketon, oder auch Wasser in Frage.

Die erhaltenen 2- (2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatphenoxy)-essigsäure- derivate sind neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.

Die Verfahrensstufe B) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die Re¬ aktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ether, Me¬ thylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat bei einer Temperatur von -50°C und +50 C, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber auch in einem Zweiphasen¬ system mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lö¬ sungsmittel, gegebenenfalls unter Mitwirkung eines Phasentransferkatalysa- tors, gearbeitet werden. Die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 10 Stunden.

Die zunächst erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

2 3 4 in der R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C,-C, -

1 4

Alkylrest bedeuten, sind thermisch instabil und werden deshalb vorzugsweise ohne Isolierung in die nächste Reaktion weiter umgesetzt.

Die Ringbildung wird unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einem or¬ ganischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organische Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, N.N-Di- methylformamid oder Ethylacetat in Frage.

Die Kondensationsreaktion unter Ringbildung kann in Gegenwart von Säure¬ akzeptoren, je nach Art des Oxidationsmittels, durchgeführt werden.

Als Säureakzeptoren kommen organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Di- methylanilin, anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat in Frage.

Als Oxidationsmittel können Brom, Chlor oder Natriumhypochlorit oder andere eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch als Salz eingesetzt werden.

Die erhaltenen Iminothiadiazolderivate der Formel VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verfahrensstufe C) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10°C und 150°C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicar- bonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, Alkalihydride, tertiäre alipha- tischen Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Na¬ triumhydrid, Triethylamin und Pyridin genannt.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlo¬ rierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloro-

form, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril, in Frage.

Die Verfahrensstufe D) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10 °C und 160 °C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkali- carbonate bzw. -hydrogencarbonate, Alkalihydroxide, tert. aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin genannt.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutdylketon, Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril in Frage.

Das folgende Beispiel erläutert das Herstellungsverfahren:

Beispiel - Verfahrensstufe A)

2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy)-essigsäu re-ethylester

Man löst 77,8 g 2-{ 2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethyl- ester in 1500 ml Essigester und gibt 72,8 g Natriumhydrogencarbonat hinzu. Zu der auf 0 °C gekühlten Lösung werden unter Rühren 49,8 g Thiophosgen zu¬ getropft und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur nachgerύhrt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, saugt die ausgefallenen Salze ab und wäscht

den Filterkuchen 2 mal mit je 100 ml Essigester. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 200 ml Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 70 g = 78 Z der Theorie

Fp.: 137

Verfahrensstufe A)

2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatphenoxy)-essigsaure

150 ml einer wässrigen Lösung von 2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)- essigsäure (pH 8) wird mit 3,0 ml konzentrierter Salzsäure (37 Zig) auf pH 1 eingestellt. Zu der auf 10 C gekühlten Lösung, werden unter Rühren 3,2 g Thiophosgen zugetropft und zwei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Man saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht 3 mal mit je 50 ml Eis¬ wasser und trocknet anschließend im Vakuum.

Ausbeute: 4,9 g = 93 Z der Theorie Fp.: 175 - 177 °C

Verfahrensstufe B)

2-C2-Acetylamino-5-fluor-4-(6,6-dimethyl-3.5.6,7-tetrahyd ropyrrolo[2,1-c. [1 ,2.t_-th_adiazol-3-ylidenam_no)-phenoxy_-essigsäure-ethyles ter

Man löst 56,4 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy)essigsäure- ethylester in 1200 ml Dichlormethan und gibt 62 g 2-Amino-4,4-dimethyl-1- pyrrolin-methylsulfat hinzu. Man kühlt auf 0 °C und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 8,2 g Natriumhydroxyd in 58 ml Wasser zu. Es wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nun werden 32,9 g Brom lang¬ sam zugetropft und 2 Stunden bei 0 C nachgerührt. Man trennt die Phasen und schüttelt die wässrige Phase mit 100 ml Dichlormethan aus. Die verei¬ nigten organischen Phasen werden mit 250 ml 10 Ziger Kaliumbydrogencarbo- natlösung und mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird im Ethanol auskristallisiert. Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 56 g = 71 Z der Theorie Fp.: 168 ° _c

Verfahrensstufe C)

6-(6,6-Dimethyl-3,5,B,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1 ,2. ]-thiadiazol-3- ylidenimino)-7-fluor-2H-1. -benzoxazin-3( H)-on

Man suspendiert 100 g 2-[2-Acetylamino-5-fluor-4-(6,6-dimethyl-3 ,5,6,7-te- trahydropyrrolo[2, 1-c] [1 ,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-phenoxy]-essigsäu- re-ethylester in 200 ml Eisessig und tropft langsam 39,4 ml konzentrierte Salzsäure zu. Die klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und langsam 77 ml 20 '/.ige Na¬ tronlauge zugetropft, wobei das Produkt ausfällt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht den Filterkuchen mehrfach mit Wasser und 200 ml Ethanol und trocknet im Vakuum.

Ausbeute: 77,4 g = 98 1 der Theorie Fp.: 264 °C

Verfahrensstufe B und C)

6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo12.1-c][1.2.4]-t hiadiazol-3- ylidenimino)-7-fluor-2H-1 , -benzoxazin-3( H)-on

Man löst 1,0 g 2-[2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy]-essigsäure in 14 ml Dioxan und gibt 0,36 g Triethylamin und 0,51 g 2-Amino- ,4-dime- thyl-1-pyrrolin hinzu. Es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, an¬ schließend werden bei 10 °C 0,67 g Brom zugetropft und weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand bestehend aus 2-[-Acetylamino-5-fluor-4- (6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2, 1-c]t1 ,2,4]thiadiazol-3-yliden- amino)-phenoxy]-essigsäure wird in 10 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und langsam 5 ml 16 7.ige Natronlauge zugetropft, wobei das Produkt ausfällt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht den Filterkuchen mehrfach mit Wasser und Ethanol und trocknet im Vakuum.

Ausbeute: 0,68 g = 68 7. der Theorie Fp.: 264 °C

Verfahrensstufe D)

6-(6.6-Dimethyl-3,5.6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2.4]-t hiadiazol-3- ylidenamino)-7- luor-4-(2-propinyl)-2H-1.4-benzoxazin-3-(4H)-on

Man löst 55 g 6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2, 1-c][1 ,2,4]-thia- diazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on in 330 ml Dime¬ thylformamid und gibt 33,6 g Kaliumcarbonat hinzu. Nun werden bei Raumtem¬ peratur 31 g Propargylchlorid zugetropt und anschließend wird 4 Stunden auf 55 °C erwärmt. Man destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 550 ml Wasser auf. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Isopropanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocket.

Ausbeute: 57 g = 90 Z der Theorie Fp.: 158 °C

Herstellung des Ausgangsmaterials

N-f4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetaraid

Man löst 97 g 5-Fl_or-2-aminophenol in 500 ml Ethanol und gibt 84 g Essig¬ säureanhydrid tropfenweise zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei das Produkt zum Teil auskristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 115 g = 89 t der Theorie Fp.: 174 - 176°C

2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester

Man löst 80 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 2 Litern Methyliso- butylketon und gibt 80 g Kaliumcarbonat sowie 71 g Chloressigsäureethyl- ester hinzu. Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß und läßt anschließend auf

Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Salze werden abgesaugt, das Fil¬ trat wird im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in der Wärme mit Hexan ausgerύhrt, die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 119 g = 99 Z der Theorie Fp.: 71 °C

2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsaure

Man löst 6,1 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 100 ml Isopropanol und gibt 16,2 g Kaliumcarbonat hinzu. Man erwärmt auf 60 C und gibt 4.3 g Chloressigsäure bei dieser Temperatur hinzu. Es wird 11 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmit¬ tel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufge¬ nommen. Man schüttelt einmal mit 50 ml Essigester aus und säuert die wäs- srige Lösung mit 20 ml konzentrierter Salzsäure (37 Zig) an. Die ausgefal¬ lenen Kristalle werden abgesaugt. Ausbeute 6,4 g = 78 Z der Theorie Fp.: 105 °C

2-{2-Acetamino-5-nitrophenoxy)-essigsäure-ethylester

Man löst 300 g 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester bei 10 °C bis 15 °C in 1200 g konzentrierter Schwefelsäure (96 Zig). Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und langsam ein Gemisch aus 120 g konzentrierter Sal¬ petersäure (65 Zig) und 240 g konzentrierter Schwefelsäure (96 Zig) zuge- o tropft. Man rührt 60 Minuten bei 0 C nach _und gießt anschließend in 3 Li¬ ter Eiswasser. Man extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, wäscht die verei¬ nigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Methyltertiär- butylether bei 50 °C ausgerührt.

Ausbeute 300 g = 85 l der Theorie Fp.: 114 °C

2-l2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsaure

Man löst 22,7 g 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigs ure bei 10 C bis 15 °C in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure (96 Zig). Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und langsam ein Gemisch aus 4,3 ml konzentrierter Salpetersäu¬ re (65 Zig) und 6,1 ml konzentrierter Schwefelsäure (96 Zig) zugetropft. Man rührt 2 Stunden ohne Kühlung nach, gießt anschließend in 1 Liter Eis¬ wasser und rührt 1 Stunde. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 400 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 25,6 g = 94 Z der Theorie Fp.: 208 °C

2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethy lester

Man löst 100 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure-ethyleste r in 660 ml Essigester und gibt 5 g Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird 7 Stunden bei 40 C und 50 bar WasserstoffÜberdruck hydriert, bis kein Was¬ serstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lö¬ sungsmittel im Vakuum abgezogen.

Ausbeute: 89 g = 99 Z der Theorie Fp.: 95 °C

2-(2-Acetylamino-4-amino-5- luorphenoxy)-essigsaure

Man löst 5 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure in 100 ml Wasser durch Zugabe von 0,73 g Natriumhydroxyd. Nach Versetzen mit 0,75 g Palladium auf Aktivkohle wird 2 Stunden bei 30 C und 50 mbar Wasserstoff¬ überdruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Kataly¬ sator wird abgesaugt und die wässrige Lösung direkt in die nächste Reak¬ tionsstufe eingesetzt. Ein kleiner Anteil wird zur Analyse durch Einengen, Neutralisieren und Umkristallisation aufgearbeitet.

Fp.: 205