La invención se refiere a un procedimiento nuevo para la obtención de derivados del ácido 6-flúor-l,4-dihidro-4- oxo-7-piperacinil-3-quinolincarboxílico que poseen propiedades antibacterianas, tanto ante bacterias Gram- positivas como ante bacterias Gram-negativas. La invención también se refiere a nuevos productos de partida utilizados en la realización de dicho procedimiento, asi como a su procedimiento de obtención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Patente US 4.292.317 de fecha 29.9.81 conjuntamente a nombre de Laboratorie Roger Bellon y de Dainippon Pharmaceutical, describe ciertos ácidos 6-halógeno-N- sustituído-7-amino-disustituido-4-oxo-l,4-dihidro-3- quinolincarboxilicos que tienen propiedades antibacterianas. Entre estos ácidos se encuentra el ácido l-etil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperacinil)-3- quinolincarboxilico, con el número de referencia del Chemical Abstracts 70458-96-7 , conocido como Norfloxacina y que responde a la siguiente fórmula (II)

La Patente DE 31 42 854 de fecha 11.5.83 a nombre de Bayer AG describe nuevos derivados de ácidos l-ciclopropil-6- flúor-1 , 4-dihidro-4-oxo-7-piperacinil-3- quinolincarboxílieos dotados de actividad antibacteriana. Entre estos compuestos se encuentra el ácido

l-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperacinil)- 3-quinolincarboxilico, con el número de referencia del Chemical Abstracts _85721-33-lJ conocido como Ciprσfloxacina y que responde a la fórmula (III)

y el ácido l-ciclopropil-7-(4-etil-l-piperacinil)-6-flúor- l 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico con el número de referencia del Chemical Abstracts L93106-60-6J , conocido como Enrofloxacina y que responde a la fórmula (IV)

En g mediante procedimientos de sintesis que utilizan como materia prima compuestos de fórmula general (V)

donde R puede ser un grupo alquilo lineal como en el caso de la Patente US 4.292.317 o ciclico (ciclopropilo) como en el caso de la Patente DE 3.142.854 y de la Patente DE 3.248.507, a los que se les hace reaccionar con piperacina o una piperacina-N-sustituida, para obtener los ácidos quinolincarboxílicos deseados.

Estos procedimientos de sintesis descritos en las patentes mencionadas tienen una serie de inconvenientes, que pueden resumirse en:

la dificultad de purificar el producto de partida (V) debido a su insolubilidad en la mayor parte de los disolventes usuales. Para intentar solucionar este problema, la Patente JP 55/123024 a nombre de Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd., propone utilizar el producto de partida (V) en forma de éster, esterificando el grupo carboxilico con un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; la formación de subproductos de reacción indeseables, ya que la piperacina o el derivado de piperacina-N- sustituido pueden desplazar al F en vez de al Cl con lo que se forman sub-productos indeseables de fórmula

- el encarecimiento de la sintesis de estos ácidos quinolincarboxilicos, debido al hecho de que la reacción del compuesto (V) o del éster correspondiente con la piperacina o la piperacina-N- sustituida no procede con un elevado rendimiento, con la consiguiente pérdida de materia prima (compuesto (V) o éster) muy elaborada y sin posibilidad de recuperación; y adicionalmente, si como materia prima se utiliza un éster, parte de los reactivos pueden perderse por formación de amidas de fórmula general

Por tanto, seria conveniente disponer de un procedimiento simple y económico que permitiera obtener estos ácidos

quinolincarboxilicos con buenos rendimientos y pureza, y que superara los inconvenientes previamente señalados. Para ello, la presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de derivados de ácidos quinolincarboxilicos a partir de unos productos de partida no ciclados que llevan incorporado el anillo de piperacina, opcionalmente protegido. Las diferencias del procedimiento de la presente invención respecto a otros procedimientos conocidos pueden resumirse en el hecho de que se produce la ciclación para obtener el anillo de quinolina después de efectuar la aminación con piperacina o con un derivado de piperacina. Este modo de operar tiene las siguientes ventajas: aumento del rendimiento en la ^' etapa de ciclación, ya que por una parte, la aminación se efectúa sobre materias primas menos elaboradas y por tanto, más baratas y por otra, se evitan reacciones secundarias que producen subproductos indeseables como los mencionados antes; - los productos de partida, que se detallarán posteriormente, utilizados en la realización del procedimiento de esta invención son fácilmente solubles en los disolventes usuales, lo que favorece no sólo las operaciones de purificación de los mismos, sino también la reacción de ciclación; y los productos obtenidos tras la ciclación, son esteres que se hidrolizan fácilmente en un ácido inorgánico fuerte diluido, con lo que se obtiene el ácido quinolincarboxilico correspondiente en ,forma cristalizada y, opcionalmente, en forma de sal de adición e hidratado, que se separa fácilmente por filtración del medio de reacción, con lo que se obtiene un producto final de buena calidad y pureza.

Por tanto, un objeto de la presente invención lo constituye un nuevo procedimiento para la obtención de

derivados del ácido 6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-7- piperacinil-3-quinolincarboxílico.

Un objeto adicional está constituido por una nueva familia de compuestos útiles como productos de partida en la realización del procedimiento de la presente invención, asi como su procedimiento de obtención.

Estos objetos se detallarán posteriormente en la descripción que sigue a continuación. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere un procedimiento para la obtención de derivados del ácido 6-flúor-l,4-dihidro-4- oxo-7-piperacinil-3-quinolincarboxilico de fórmula general

(I)

0

en donde R, puede ser hidrógeno o un grupo alquilo o hidroxialquilo lineal o ramificado de 1 a

4 átomos de carbono y R ₂ puede ser un grupo alquilo lineal o ciclico de 1 a 4 átomos de carbono, asi como sus sales de adición de ácidos de utilización farmacéutica y sus hidratos.

Ejemplos particularmente interesantes de compuestos de fórmula (I) que pueden obtenerse según el procedimiento de la presente invención son los anteriormente citados Norfloxacina (II), Ciprofloxacina (III) y Enrofloxacina (IV).

El procedimiento de la presente invención tiene lugar según el siguiente esquema de reacción 1:

ESQUEMA DE REACCIÓN 1

De acuerdo con el Esquema de reacción 1, se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula general (VI)

donde R, puede ser H o un grupo alquilo o hidroxialquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo acilo o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono;

R_ es un grupo alquilo lineal o ciclico de 1 a 4 átomos de carbono; y

R, es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a

5 átomos de carbono. Cuando R, es H, ese grupo amino puede protegerse convenientemente mediante la formación de una amida tal como por ejemplo, una acetamida (R,=CH ₃ -C0-) o un carbamato donde R ₃ es el definido anteriormente). Algunos de estos compuestos de fórmula (VI) han sido aislados y caracterizados, son nuevos y constituyen un

aspecto adicional de la presente invención. Su procedimiento de obtención se mencionará más adelante. Como puede verse en el Esquema de reacción 1, en una primera etapa se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VI) tal como se ha descrito previamente con una base en presencia de un disolvente orgánico anhidro y a una temperatura comprendida entre 602C y 150SC. Como base puede utilizarse una base fuerte tal como el hidruro sódico y como disolvente orgánico anhidro puede utilizarse dioxano, dimetilformamida o dimetilsufóxido. El producto ciclado (VII) obtenido tras esa primera etapa se trata, después de eliminar el disolvente por destilación a vacio, a reflujo con una disolución acuosa de un ácido inorgánico con lo que se obtiene el correspondiente ácido 3-quinolincarboxilico de fórmula

(I).

Como disolución acuosa acida puede utilizarse convenientemente una disolución acuosa de HC1.

En el caso de que en el compuesto (VI) de partida, R, fuera H y se hubiera protegido el grupo amino libre mediante la formación de una amida o de un carbamato, tras la hidrólisis con la disolución acuosa acida se obtendría el correspondiente ácido 3-quinolincarboxilico de fórmula (I) con el nitrógeno de la piperacina desprotegido, y en forma de la sal de adición o en forma de base libre dependiendo de que el pH final de aislamiento fuera inferior a 3 ó estuviera comprendido entre 6'5 y 7'5 respectivamente. Adicionalmente, si se desea, los ácidos 3- quinolincarboxílieos (I) pueden obtenerse en sus formas anhidras o hidratadas.

Los compuestos de fórmula (I) asi obtenidos son agentes antibacterianos efectivos frente a bacterias Gram- positivas y Gram-negativas. Numerosas publicaciones avalan este hecho, entre las que se pueden citar las patentes mencionadas en los Antecedentes de la invención.

El compuesto de partida (VI) utilizado en el procedimiento anterior puede prepararse según el Esquema de reacción 2.

NII I

R ₂ De acuerdo con el anterior Esquema de reacción 2, se hace reaccionar a 902-1302C, la 2,4-dicloro-5-fluoracetofenona (VIII) con una piperacina (IX) donde R, tiene los significados indicados con relación al compuesto de fórmula (VI), en presencia de un disolvente Orgánico tal como acetonitrilo, dimetilforma ida, piridina o un exceso de la misma piperacina, obteniéndose la acetofenona de fórmula general (X), que con un carbonato de alquilo (R ₃ 0) ₂ CO, donde R ₃ tiene los significados indicados en relación con el compuesto de fórmula (VI) , en presencia de hidruro

sódico o etóxido sódico y en un disolvente tal como benceno, tetrahidrofurano, o un exceso del propio carbonato de alquilo, da lugar previo reflujo al correspondiente benzoilacetato de alquilo (XI) que, posteriormente, se hace reaccionar con ortoformiato de trietilo en anhidrido acético a aproximadamente 150SC, y eliminando por destilación los volátiles que se van formando se obtiene el correspondiente 2-benzoil-3- etoxiacrilato de alquilo de fórmula general (XII), el cual en medio alcohólico y enfriando con un baño de hielo, se hace reaccionar con la amina correspondiente, R _z NH ₂ , donde R ₂ tiene los significados indicados en relación al compuesto de fórmula (VI), dando lugar al compuesto de fórmula general (VI). En el caso .de que R, sea H, la piperacina (IX) utilizada puede ser la piperacina base, protegiéndose posteriormente si se desea, el compuesto (X) formado, tratándolo con anhidrido acético o con cloroformiato de etilo, con lo que se forma la amida o el carbamato correspondiente (XIII y XIV):

y se continúa la secuencia de sintesis como se indica en el esquema 2 anterior.

El producto de partida utilizado en la preparación de ciprofloxacina según la presente invención, concretamente, el 3-(ciclopropilamino)-2- 2-cloro-5-flúor-4-(4- etoxicarbonil-1-piperacinil) benzoiljacrilato de etilo se

ha sintetizado y caracterizado convenientemente, es nuevo y constituye un hecho adicional de la presente invención. Para facilitar la comprensión de las precedentes explicaciones se detallan a continuación los correspondientes ejemplos. EJEMPLOS Ejemplo 1

Obtención de 3-(ciclopropilamino)-2-J2-cloro-5-fluor-4-(4- etoxicarbonil-1-piperacinil) benzoill acrilato de etilo. (compuesto de fórmula (VI), donde R, = EtO-CO-, R ₂ - ci- clopropilo y R ₃ = Et, donde Et es etilo).

Una mezcla de 25 g (0'12 mol) de 2,4-dicloro-5- fluoracetofenona, 51'7 g (0'60 mol) de piperacina y 125 ce de dimetilformamida se calienta a 952C durante 6 horas. Acabada la reacción se filtra el sólido formado y las aguas madres se concentran a vacío. El residuo que se obtiene se disuelve en 250cc de diclorometano y se lava con agua (2 x 300 ce). La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra para eliminar el disolvente. El residuo se disuelve en 375 ce de metanol y se adiciona HCl 37'5% hasta pH = 3. Se filtra el sólido que precipita y las aguas madres se concentran a sequedad. El residuo se disuelve en 300 ce de agua y se extrae con diclorometano (2 x 300 ce). La fase acuosa se lleva a pH = 10 por adición de NaOH 50%. El aceite que se separa se extrae con cloroformo (2 x 300 ce). La solución orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a mitad de volumen. La disolución contiene 21'7 g de 2-cloro-5- flúor-4-piperacinoacetofenona suficientemente pura para llevar a cabo la siguiente reacción.

La solución clorofórmica anterior se mezcla con 17'2 g (0'17 mol) de trietilamina y se adicionan lentamente 18'4 g (0'17 mol) de cloroformiato de etilo a temperatura ambiente. Acabada la adición, la mezcla de reacción se lava con HCl O'l N (2 x 300 ce), NaOH O'l N (2 x 300 ce)

y agua (300 ce) .

La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y se elimina el cloroformo con vacío. El residuo se recristaliza en etanol y se obtienen 27 '8 g de 2-cloro-5- flúor-4-(4-etoxicarbonil-l-piperacinil) acetofenona de punto de fusión 110-112BC.

15 g (0'045 mol) del producto anterior disueltos en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro se adicionan lentamente sobre una suspensión conteniendo 2'7 g (0'090 mol) de hidruro sódico al 80%, 10' 6 g (0'090 mol) de carbonato de dietilo y 200 mi de tetrahidrofurano anhidro a temperatura de reflujo. Acabada la adición se continúa calentando a reflujo durante 4 horas más. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se vierte sobre 600 g de agua-hielo que contienen 7'4 ce de ácido acético glacial. El aceite que se separa se extrae con diclorometano (2 x 600). Las fases orgánicas juntas se secan con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a vacío. Se obtienen 14 '6 g de [2-cloro-5-flúor-4-(4-etoxicarbonil-l- piperacinil) benzoiljacetato de etilo aislado en forma de aceite.

Una mezcla de 12 g (0'030 mol) del producto anterior, 6 '66 g (0'045 mol) de ortoformiato de trietilo y 7'34 g (0'072 mol) de anhídrido acético se calientan durante 2 horas a 1502C eliminando los volátiles que se van formando. Después se concentra a vacío eliminando los componentes volátiles que quedan y se obtiene un residuo de 13'6 g de 2- 2-cloro-5 -flúor-4 - ( 4 -etoxicarboni1- 1 - piperacinil)benzoilJ -3-etoxiacrilato de etilo en bruto, pero suficientemente puro para la siguiente reacción.

Una solución de 13 g (0'028 mol) del compuesto anterior en 65 ce de etanol se enfría con un baño de hielo y se adiciona gota a gota 1'60 g (0'028 mol) de ciclopropilamina. Acabada la adición se continúa agitando una hora a temperatura ambiente. El disolvente se retira

en vacío y el residuo se recristaliza en éter etílico. Se obtienen 11'6 g de 3-(ciclopropilamino)-2- T 2-cloro-5- flúor-4-(4-etoxicarbonil-l-piperacinil)benzoiI|acrilatode etilo de punto de fusión 592-612C. La identidad del producto se ha confirmado por RMN, y se han obtenido los siguientes datos:

¹ H-NMR (CDC1,) ppm: 0,80-1,00 (4H,m), 0,99(3H,t,J=7,1) , 1,28 (3H,t,J=7,l), 3,00 (lH,m), 3,04 (4H,m), 3,64 (4H,m), 4,00 (2H,c,J=7,l), 4,17 (2H,c,J=7,1) , 6,83 (lH,d,J=7,6) , 6,92 (lH,d), 8,22 (lH,d,J=13,8) , 11,97 (lH,m). Ejemplo 2

Obtenciónde l-ciclopropil-6-flúor-1, -dihidro-4-oxo-7-(1- piperacinil)-3-quinolincarboxílico (CIPROFLOXACINA) . A una solución de 3 g (0O064 mol) de 3- (ciclopropilamino)-2- 2-cloro-5-flúor-4-(4-etoxicarbonil- 1-piperacinil)benzoil acrilato de etilo (obtenido según el ejemplo 1) en 25 ce de dioxano anhidro, se le adiciona refrigerando con hielo, con agitación y en porciones, 0'25 g (0O083 mol) de hidruro sódico al 80%. Después se agita durante media hora a temperatura ambiente y durante 2 horas a reflujo. Acabada la reacción se elimina el dioxano destilándolo a vacío.

El residuo se calienta a reflujo durante 9 horas con 50 mi de una solución acuosa de HCl 1'2 N. Posteriormente se enfría la solución y aparece un precipitado que se separa por filtración y se lava con acetona. De esta forma una vez seco el* producto, se obtienen 2,30 g de clorhidrato- monohidrato del ácido l-ciclopropil-6-flúor-l,4-dihidro- 4-oxo-7-(l-piperacinil)-3-quinolincarboxílico de punto de fusión 308-3102C (descomposición) . Ejemplo 3

Obtención de ácido l-etil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l- piperacinil)-3-quinolincarboxílico (NORFLOXACINA) . Procediendo de forma análoga al ejemplo 2 se tratan 2'92 g (0O064 mol) de 2- 2-cloro-5-flúor-4-(4-etoxicarbonil-

1-piperacinil)benzoil]-3-(etilamino)acrilato de etilo con 25 ce de dioxano anhidro y se añaden bajo enfriamiento con hielo, agitación y en porciones 0'25 g (0O083 mol) de hidruro sódico al 80%. Después se agita durante media hora a temperatura ambiente y posteriormente 2 horas a reflujo. Acabada la reacción se elimina el dioxano destilando a vacío.

El residuo se calienta a reflujo durante 9 horas con 50 mi de una solución acuosa de HCl 1'2 N. Se enfría posteriormente y se ajusta el pH a 7 por adición de hidróxido sódico 2 N. Se filtra y lava con agua y seca a 50sc. Se obtienen 1'86 g de ácido l-etil-6-flúor-1,4- dihidro-4-oxo-7-(1-piperacinil)-3-quinolincarboxílico que se purifica disolviéndolo en cloruro de metileno-metanol (25-15), secando con sulfato sódico anhidro la disolución obtenida, concentrando a vacío hasta turbidez y enfriando durante 24 horas. El producto se seca a 50sc en estufa de vacío sobre pentóxido de fósforo, dando 1,60 g del producto del título con un punto de fusión de 220s-222sc. Ejemplo 4

Obtención de ácido l-ciclopropil-7(4-etil-l-piperacinil)- 6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (ENROFLOXACINA) . Procediendo de forma análoga a los ejemplos 2 y 3, se parte de 2'71 g (0O064 mol) de 3-(ciclopropilamino)-2-f2- cloro-5-flúor-4-(4-etil-l-piperacinilJbenzoil]acrilato de etilo, disueltos en 25 ce de dioxano anhidro, añadiéndose en porciones, enfriando con hielo y con agitación 0'25 g (0O083 mol) de hidruro sódico al 80%. Se agita durante media hora a temperatura ambiente y posteriormente 2 horas a reflujo. Acabada la reacción se elimina el dioxano destilando a vacío.

El residuo se calienta a reflujo durante 9 horas con 50 mi de HCl 1'2 N. Se enfría posteriormente y se filtra y lava con acetona obteniéndose al secar a 5QSC en estufa de

vacío 2'40 g clorhidrato del ácido l-ciclopropil-7-(4- etil-1-piperacinil )-6-flúor-1 , 4-dihidro-4-oxo-3- quinolincarboxílico con un punto de fusión de 326-3289C (descomposición) .

Descrito el objeto de la presente invención, se declara que lo que constituye la esencialidad de la misma es lo que se menciona en las siguientes: