Verfahren zur Herstellung von 1 J J-Trifluor-2-isothiocvanatoethan

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan. l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ist in der agrochemischen Industrie als Intermediat zur Synthese von Wirkstoffen von großer Bedeutung. Es besteht daher ein fortwährender Bedarf für vereinfachte, technisch und ökonomisch durchführbare Verfahren zu seiner Synthese.

Es ist bekannt, dass l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin in einem zweistufigen Verfahren erhalten werden kann. Im ersten Schritt wird 2,2,2-Trifluorethanamin mit Kohlenstoffdisulfid und Triethylamin zur Reaktion gebracht. Es entsteht N,N-Diethylethanaminium- (2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat. Im zweiten Schritt wird, vermittelt durch ein Entschwefelungsreagenz, formal H2S eliminiert. Dadurch bildet sich das gewünschte l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan.

Für die Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan sind zwei Entschweflungsreagenzien aus der Literatur bekannt.

(1) Die internationale Patentanmeldung WO2012129338 (Seite 162) beschreibt die Verwendung von p- Toluolsulfonsäurechlorid. Für die Reaktion wird 2,2,2-Trifluorethanamin mit 3.3 Äquivalenten Triethylamin und 1.0 Äquivalenten CS2 in Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt und anschließend mit 1.1 Äquivalenten p-Toluolsulfonsäurechlorid entschwefelt. Eine Ausbeute wurde nicht berichtet.

(2) In der chinesischen Patentanmeldung CN2019-11335514 wird die Verwendung von Bis(trichlormethyl)carbonat zur Entschwefelung beschrieben. Dazu werden im ersten Schritt 2,2,2- Trifluorethanamin mit 1.05 - 2 Äquivalenten Triethylamin und 1.0 - 1.2 Äquivalenten CS2 in Toluol oder Dichlormethan umgesetzt und anschließend mit 0.38 Äquivalenten Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) entschwefelt. Die maximal berichtete Ausbeute nach destillativer Reinigung beträgt 61.4%.

Viele Faktoren haben einen Einfluss auf die Wirtschaftlichkeit eines Verfahrens. Wichtige Faktoren sind z.B. die Verfügbarkeit und der Preis der eingesetzten Rohstoffe und Lösungsmittel, die Menge und die Art des entstehenden Abfalls, die benötigte Energie zum Heizen oder Kühlen und nicht zuletzt die Ausbeute des Verfahrens.

Unter Berücksichtigung des geschilderten Stands der Technik bestand ein fortwährender Bedarf für ein technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan. Das mit diesem Verfahren erhältliche l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan sollte diesbezüglich vorzugsweise mit hoher Ausbeute und/oder in hoher chemischer Reinheit erhalten werden. Ferner sollte dieses Verfahren im Vergleich zum Stand der Technik (1) die Entstehung großer Mengen organischer Abfälle aus dem eingesetzten Entschwefelungsreagenz vermeiden und eine deutlich verbesserte Ausbeute des Reaktionsprodukts als in (2) beschrieben liefern. Die verbesserte Ausbeute ist insbesondere wichtig, da die Herstellung des eingesetzten 2,2,2-Trifluorethanamins aufwändig und damit teuer ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit einem erfindungsgemäßen Entschwefelungsreagenz mit deutlich erhöhter Ausbeute verläuft wenn zur Herstellung des 2,2,2-Trifluorethylcarbamodithioat das Amin N,N-Dimethylcyclohexanamin verwendet wird. Die Ausbeute in der Entschwefelungsreaktion kann darüber hinaus in der Regel weiter gesteigert werden wenn eine organische oder anorganische Base zugesetzt wird.

Dies ist umso überraschender, als dass im bisherigen Stand der Technik ausschließlich Triethylamin zur Bildung des 2,2,2-trifluorethylcarbamodithioats verwendet wurde und bei der Synthese anderer Isothiocyanate das N,N-Dimethylcyclohexanamin bisher nicht als Amin zur Herstellung des Carbamodithioats zum Einsatz gekommen ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan der Formel (I) das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem ersten Verfahrensschritt 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Kohlenstoffdisulfid und N,N-Dimethylcyclohexanamin zu N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at umsetzt, wobei in diesem ersten Verfahrensschritt ferner zusätzlich mindestens ein Äquivalent einer einwertigen Base oder mindestens ein halbes Äquivalent einer zweiwertigen Base zugesetzt wird, sofern 2,2,2- Trifluorethylaminhydrochlorid als Edukt eingesetzt wird, bezogen auf die eingesetzte Menge an 2,2,2- Trifluorethylaminhydrochlorid, und in einem zweiten Verfahrensschritt das entstandene N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Entschwefelungsreagenz zu l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan der Formel (I) umsetzt.

Vorteilhafterweise lässt sich l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan der Formel (I) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit sehr guten Ausbeuten herstellen. Zudem überwindet das erfindungsgemäße Verfahren weitere Nachteile, die sich aus dem bisherigen Stand der Technik ergeben.

Erfindungsgemäß wird demnach l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan (I) in einem zweistufigen Verfahren ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2- Trifluorethylaminhydrochlorid erhalten.

Im ersten Verfahrensschritt reagiert 2,2,2-Trifluorethanamin in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Kohlenstoffdisulfid und N,N-Dimethylcyclohexanamin zu N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat. Diese Zwischenstufe kann entweder isoliert oder ohne Isolation weiter umgesetzt werden. Wird 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid als Edukt eingesetzt wird in diesem Verfahrensschritt mindestens ein Äquivalent einer einwertigen Base oder mindestens ein halbes Äquivalent einer zweiwertigen Base zusätzlich zugesetzt. Die Höchstmenge an zugesetzter Base sollte zwei Äquivalente im Falle der einwertigen Base bzw. ein Äquivalent im Falle der zweiwertigen Base nicht übersteigen.

Im zweiten Verfahrensschritt reagiert N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Entschwefelungsreagenz zu l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten anorganischen oder organischen Base. Als Entschwefelungsreagenz eignen sich Phosgen und die Reagenzien Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) und Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen) welche per se wirksam sind und zusätzlich Phosgen freisetzen. Als Entschwefelungsreagenzien eignen sich außerdem Chlorformiatverbindungen, insbesondere Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Isopropylchlorformiat Butylchlorformiat, Isobutylchlorformiat und Benzylchlorformiat.

Bevorzugte Entschwefelungsreagenzien sind Triphosgen, Diphosgen, Ethylchlorformiat und Methylchlorformiat. Ganz besonders bevorzugt sind Triphosgen, Ethylchlorformiat und Methylchlorformiat.

Sofern Diphosgen oder Triphosgen eingesetzt werden entsteht üblicherweise auch Phosgen welches dann ebenfalls für die Reaktion verwendet wird.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist auch das N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat der Formel (2).

2

Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand der folgenden Schemata (I) und (E) erläutert werden:

Schema (I)

Entschwefelungs- r ^ea 9 ^enz

(Base) Schema (I")

Entschwefelungsreagenz

(Base)

Die benötigten Edukte sind kommerziell verfügbar und können nach bekannten Verfahren erhalten werden. Allgemeine Definitionen

"Alkyl" steht erfindungsgemäß für geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1,1- Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1 ,4-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 , 1 ,2-Trimethylpropyl, 1,2,2- Trimethylpropyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Cyclooctyl.

„Aryl" steht erfindungsgemäß für ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System mit vorzugsweise 6 bis 14, insbesondere 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthrenyl, vorzugsweise Phenyl. Die erfindungsgemäßen Arylgruppen können durch einen oder mehrere gleiche Alkylreste oder Halogenatome substituiert sein.

In der vorliegenden Patentanmeldung wird unter dem Begriff Äquivalent grundsätzlich Moläquivalent verstanden, sofern es nicht an der jeweiligen Stelle anders angegeben ist.

In der vorliegenden Patentanmeldung wird unter dem Begriff technisches Xylol eine Mischung aus o- Xylol, m-Xylol, p-Xylol und Ethylbenzol verstanden.

Beschreibung des ersten Verfahrensschritts:

Die Umsetzung des 2,2,2-Trifluorethanamin zum N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyljcarbamodithioat erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), Ethylenglycoldimethylether (DME), 2- Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Aceton, Butyronitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan (DCM), Dichlorbutan, Chloroform; Trichlortrifluorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, 1,2-Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Difluorbenzol, Benzotrifluorid, 4- Chlorbenzotrifluorid, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, Cumol; aliphatische Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffgemische, wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, 1,2,4-Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether, Spezialbenzin; Cyclohexan, Methylcyclohexan und Wasser. Es können auch Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Methyltertbutylether (MTBE), tert-Avnyl- methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Methyltertbutylether (MTBE), Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.

Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Methylcyclohexan, Petrolether 100/140, Dichlormethan oder deren Mischungen.

Herausgehoben bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, oder technisches Xylol.

Das molare Verhältnis von 2,2,2-Trifluorethanamin bzw. 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid zu Kohlenstoffdisulfid im ersten Verfahrensschritt liegt im Bereich von 1.0 : 0.8 bis 1.0 : 3.0, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.5 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 1.0 und 1.0 : 1.1.

Das molare Verhältnis von 2,2,2-Trifluorethanamin bzw. 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid zu N,N- Dimethylcyclohexanamin im ersten Verfahrensschritt liegt im Bereich von 1.0 : 0.8 bis 1.0 : 3.0, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.5 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 1.0 und 1.0 : 1.1.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 °C und 80 °C, vorzugsweise zwischen -10 °C und 40 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 30 °C durchgeführt.

Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.

Wird 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid als Edukt eingesetzt, wird zusätzlich mindestes ein Äquivalent einer ein- oder mindestens ein halbes Äquivalent einer zweiwertigen organischen oder anorganischen Base eingesetzt. Die Höchstmenge an zugesetzter Base sollte zwei Äquivalente im Falle der einwertigen Base bzw. ein Äquivalent im Falle der zweiwertigen Base nicht übersteigen.

Es eignen sich z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholat, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylamine, Amidine, N,N-Dimethylcyclohexanamin oder Pyridin. Die Basen können dabei auch als Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder Wasser eingesetzt werden.

Bevorzugte Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium- und Kaliumcarbonat und die wässrigen Lösungen dieser Basen.

Besonders bevorzugt sind Natrium- und Kaliumhydroxid und die wässrigen Lösungen dieser Basen.

Herausgehoben bevorzugt ist eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid.

Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (2) kann durch Filtration oder destillatives Entfernen des Lösungsmittels erfolgen.

Beschreibung des zweiten Verfahrensschritts:

Die Umsetzung des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat zum 1,1,1- Trifluor-2-isothiocyanatoethan erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion ohne Isolation des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat in dem gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zu seiner Bildung aus 2,2,2- Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid verwendet wurde. Es kann jedoch auch ein anderes Lösungsmittel verwendet werden. Das verwendete Diphosgen oder Triphosgen wird vorzugsweise als Lösung in einem organischen Lösungsmittel eingesetzt. Als organisches Lösungsmittel hierfür eigenen sich die gleichen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die für die Umsetzung verwendet werden. Die verwendete Chlorformiatverbindung wird vorzugsweise unverdünnt eingesetzt. Sie kann aber auch als Lösung in einem organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Als organisches Lösungsmittel hierfür eigenen sich die gleichen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die für die Umsetzung verwendet werden.

Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), Ethylenglycoldimethylether (DME), 2-Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Aceton, Butyronitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan (DCM), Dichlorbutan, Chloroform; Trichlortrifluorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, 1,2- Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Difluorbenzol, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, Cumol; aliphatische Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffgemische, wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, 1,2,4- Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether, Spezialbenzin; Cyclohexan, Methylcyclohexan und Wasser. Es können auch Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl- methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Cumol, Ethylacetat, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Methyltertbutylether (MTBE), Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.

Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether 100/140, Dichlormethan oder deren Mischungen untereinander und/oder mit Wasser.

Herausgehoben bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Mesitylen, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether 100/140, Dichlormethan oder deren Mischungen untereinander und/oder mit Wasser.

Als Base eignen sich ein- oder zweiwertige organische oder anorganische Basen, wie z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholat, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylamine, Amidine, N,N- Dimethylcyclohexanamin oder Pyridin. Die anorganischen Basen können dabei wasserfrei wie auch als wässrige Lösungen eingesetzt werden.

Bevorzugte Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium- und Kaliumcarbonat und die wässrigen Lösungen dieser Basen.

Besonders bevorzugt sind Natrium- und Kaliumhydroxid und die wässrigen Lösungen dieser Basen.

Herausgehoben bevorzugt ist eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid.

Bei der Verwendung von anorganischen Basen entstehen vorzugsweise Salze der Formel (3)

3 in welcher

M für Li, Na, MgOH, CaOH, Mg(S ₂ NHCH ₂ CF3), Ca(S ₂ NHCH ₂ CF ₃ ), MgCl oder CaCl steht.

Weiter bevorzugt steht M für Na, CaOH, Ca(S ₂ NHCH ₂ CF3) oder CaCl.

Besonders bevorzugt steht M für Na..

Es ist ferner möglich, dass M für Kalium (K) steht.

Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat zur eingesetzten einwertigen Base liegt im Bereich von 1.0 : 0.0 bis 1.0 : 2.9, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.0 und 1 : 1.9 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.6 und 1.0 : 1.7, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.4.

Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat zur eingesetzten zweiwertigen Base liegt im Bereich von 1.0 : 0.0 bis 1.0 : 1.45, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.0 und 1 : 0.95 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.3 und 1.0 : 0.85, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.475 und 1.0 : 0.70.

Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat zum eingesetzten Triphosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.25 bis 1.0 : 0.66, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.30 und 1.0 : 0.55 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.33 und 1.0 : 0.5, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.35 und 1.0 : 0.43.

Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat zum eingesetzten Diphosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.375 bis 1.0 : 0.99, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.45 und 1.0 : 0.825 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.495 und 1.0 : 0.75, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.525 und 1.0 : 0.645.

Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat zum eingesetzten Phosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.75 bis 1.0 : 1.98, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.9 und 1.0 : 1.65 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.99 und 1.0 : 1.5.

Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat zur eingesetzten Chlorformiatverbindung liegt im Bereich von 1.0 : 0.9 bis 1.0 : 2.0, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.5 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 1.0 und 1.0 : 1.2. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 °C und 80 °C, vorzugsweise zwischen -10 °C und 50 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen -5 °C und 40 °C durchgeführt.

Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie z.B. Tetra-n- butylammoniumbromid, erfolgen. Wird das erfindungsgemäße Verfahren mit N,N-Diethylethanaminium- (2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat anstelle von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat und einer Chloroformiatverbindung als Entschwefelungsreagenz durchgeführt, funktioniert die Reaktion ebenso, die Ausbeuten sind jedoch geringer.

Die Aufreinigung oder Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch Destillation erfolgen. Die gewünschte Verbindung der Formel (I) kann jedoch auch ohne Isolierung als Uösung in einem organischen Uösungsmittel weiter umgesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.

Beispiele:

Die berichteten Ausbeuten wurden berechnet indem die erhaltene organische Phase gewogen und diese Auswaage um die per HPLC bestimmte Reinheit in Gewichtsprozent korrigiert wurde. Zur Bestimmung per HPLC wurde ein Probe der Produktlösung mit N-Benzylmethylamin umgesetzt und das enthaltene l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan so zu 1 -Benzyl- l-methyl-3-(2, 2, 2-trifluorethyl)thioharnstoff derivatisiert. Der Anteil dieser Verbindung in Gewichtsprozent wurde gegen 1 -Benzyl- l-methyl-3-(2, 2,2- trifluorethyljthioharnstoff derivatisiert als externen Standard bestimmt und anschließend daraus auf den Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethans in der Produktphase zurückgeschlossen.

Die Messung per reversed phase HPLC erfolgte mit einer Zorbax Eclipse Plus C18-Säule (50 x 4.6 mm, 1.8 pm) der Firma Agilent mittels Gradienten-Elution (Acetonitril/0.1 % (w/w) Phosphorsäure 10:90 - 95:5) bei einer Flussrate von 2 ml/min und einer Temperatur von 50 °C. Die Detektion erfolgte bei 230 nm.

NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance III 600 MHz Gerät mit einem 5 mm multi-nuclear Cryo Probenkopf oder einem Bruker Avance NEO 600 MHz Gerät mit einem 5 mm TCI cryo-Probenkopf im jeweils angegebenen Lösungsmittel gemessen. Die chemischen Verschiebungen der 'H-NMRs sind in ppm relativ zu Tetramethylsilan als internem Standard angegeben. ¹⁹ F-Spektren wurden auf externes CFCL referenziert. Beispiel 1: Synthese von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat

In einem mit Stickstoff gespülten 1 L Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 108.9 g (1.430 mol) Kohlenstoffdisulfid, 181.9 g (1.430 mol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 491 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren innerhalb von 30 min 128.8 g (1.300 mol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe eines Tropftrichters hinzudosiert. Die Reaktionslösung wurde innerhalb von 20 min auf 25 °C erwärmt. Das Produkt fiel als weißer Feststoff aus. Die leicht gelbliche Suspension wurde 18 h bei 25 °C gerührt. Anschließend wurde der weiße Feststoff abfiltriert und mit 200 g Toluol gewaschen. Nach Trocknen unter reduzierten Druck wurden 376.9 g N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat als leicht gelblicher Feststoff erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 96% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.

’H-NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = 7.60 (s, 1H), 4.40 - 4.47 (m, 2H), 3.30 - 3.37 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.22 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.77 (m, 1H), 1.33 - 1.48 (m, 4H), 1.13 - 1.22 (m, 1H) ppm.

¹⁹ F-NMR (600 MHz, CDCL): 5 = -71.82 (t, J = 9.4 Hz) ppm.

’H-NMR (600 MHz, D ₂ O): 5 = 4.43 (q, J= 9.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.70 (m, 1H), 1.29 - 1.50 (m, 4H), 1.12 - 1.22 (m, 1H) ppm.

¹⁹ F-NMR (600 MHz, D ₂ O): 5 = -70.99 (t, J = 9.4 Hz) ppm.

Beispiel 2: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ausgehend von isoliertem N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor wurden 30.24 g (100 mmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at vorlegt. Das Salz wurde dann durch Zugabe von 50 g Toluol suspendiert. Zu der hergestellten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 4.80 g (120 mmol) Natriumhydroxid in 25.2 g Wasser gegeben. Der Feststoff löste sich auf und es wurde ein klares zweiphasiges Reaktionsgemisch erhalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt.

Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 12.7 g (42.8 mmol) Triphosgen in 50 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 3.5 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 34 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Probe der organischen Phase gezogen und der Gehalt an l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan per quantitativer HPLC zu 9.7% bestimmt. Es wurde weitere 16.5 h bei 25 °C gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Es wurden 122.5 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 9.8% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 85% ausgehend von N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at.

Beispiele 3 - 6a Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde mehrmals wiederholt. Dabei wurde Toluol durch verschiedene Lösungsmittel und Natriumhydroxid durch Kaliumhydroxid ersetzt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan in verschiedenen Lösungsmitteln

Wird die Reaktion in Cumol als Lösungsmittel durchgeführt werden vergleichbare Ausbeuten erhalten.

Beispiele 7 - 12 Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde mehrmals wiederholt. Dabei wurde Natriumhydroxid durch verschiedene andere Basen ersetzt. Außerdem wurde die Menge der eingesetzten Base variiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit verschiedenen Basen. Äquivalente bezogen auf eingesetztes N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat.

Beispiele 13 - 14

Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde unter Zusatz von Tetra-n-butylammoniumbromid (TB AB) als Phasentransferkatalysator durchgeführt. In Beispiel 13 wurden 0.1 Äquivalente TB AB zugesetzt und eine Ausbeute von 79% erhalten. In Beispiel 14 wurden 0.03 Äquivalente TBAB eingesetzt und eine Ausbeute von 83% erhalten.

Beispiele 15 - 17

Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde mehrmals wiederholt. Dabei wurde Natriumhydroxid durch Kaliumhydroxid ersetzt und/oder die Menge der eingesetzten Base variiert. Außerdem wurde die eingesetzte Menge Triphosgen variiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit unterschiedlichen Mengen verschiedener anorganischer Basen und unterschiedlichen Mengen Triphosgen. Äquivalente bezogen auf eingesetztes N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioat.

Beispiel 18

Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurden folgende Parameter verändert: Natriumhydroxid wurde durch Kaliumhydroxid ersetzt. Nach der beendeten Dosierung der Triphosgenlösung wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 40 °C erwärmt und für 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde eine Ausbeute von 86% erzielt.

Beispiel 19: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 9.97 g (130.9 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 16.65 g (130.9 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 40 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 11.79 g (119.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die leicht gelbliche Reaktionslösung wurde innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt und 15 h bei 25 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde unter Rühren eine Lösung von 5.71 g (143 mmol) Natriumhydroxid in 30 g Wasser gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 0 °C abgekühlt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 85 min eine Lösung von 15.11 g (50.9 mmol) Triphosgen in 59.5 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 4.7 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt und daraufhin mit 25 g Wasser versetzt um die ausgefallenen Salze in Lösung zu bringen. Der Rührer wurde abgestellt und die Phasen getrennt. Es wurden 132.4 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 10.2% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 80% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.

Beispiele 20 - 24

Die in Beispiel 18 beschriebene Synthese wurde mit unterschiedlichen Mengen Kohlenstoffdisulfid und N,N-Dimethylcyclohexanamin wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin. Variation der eingesetzten Mengen Kohlenstoffdisulfid und N,N- Dimethylcyclohexanamin. Äquivalente bezogen auf eingesetztes 2,2,2-Trifluorethanamin.

Beispiel 25

Die in Beispiel 21 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurde folgender Parameter verändert: Vor der Dosierung der Triphosgenlösung wurde keine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt.

Es wurde eine Ausbeute von 81 % erzielt. Beispiel 26

Die in Beispiel 21 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurden folgende Parameter verändert: Vor der Dosierung der Triphosgenlösung wurde keine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt sondern 30 g reines Wasser. Es wurde eine Ausbeute von 77% erzielt.

Beispiel 27: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin mit erhöhter Konzentration der Reaktionslösung

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 16.75 g (220.0 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 27.99 g (220.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 28 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 19.81 g (200.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die Reaktionslösung wurde innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Während dieser Zeit fiel ein weißer Feststoff aus. Die leicht gelbliche Suspension wurde anschließend 4 h bei 25 °C gerührt. Nach 40 min wurde die Rührgeschwindigkeit auf 500 U/min erhöht um die Durchmischung der dicken Suspension zu gewährleisten.

Zu der hergestellten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 9.60 g (240 mmol) Natriumhydroxid in 50.44 g Wasser gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 0 °C abgekühlt. Während des Abkühlvorgangs löste sich der Feststoff auf und es wurde ein klares zweiphasiges Reaktionsgemisch erhalten. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 300 U/min abgesenkt.

Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 25.4 g (85.6 mmol) Triphosgen in 47.2 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 5.6 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 2.5 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Anschließend wurde der Gasraum oberhalb des Reaktionsgemischs mit Hilfe eines Indikatorpapiers auf die Anwesenheit von Phosgen geprüft. Es war kein Phosgen nachzuweisen. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin mit 35 g Wasser versetzt um die ausgefallenen Salze in Lösung zu bringen. Der Rührer wurde abgestellt. Es war eine gute Trennung (Dauer: 60 s) in zwei klare Phasen zu beobachten. Die Phasen wurden getrennt und so 124.0 g organische Phase erhalten. Der Anteil des 1,1,1- Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 19.4% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 85% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.

Eine Probe der Produktlösung in Toluol wurde NMR-spektroskopisch untersucht. Dazu wurde sie mit CDCL verdünnt. 'H-NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = 3.99 (q, J = 7.8 Hz, 2H) ppm.

¹⁹ F-NMR (600 MHz, CDCI3): 5 = -72.97 (t, J = 8.0 Hz) ppm.

Beispiel 28: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanaminhydrochlorid

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 16.13 g (119.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid, 16.65 g (130.9 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin, 40 g Toluol, 4.76 g (119 mmol) Natriumhydroxid und 10 g Wasser vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 9.97 g (131 mmol) Kohlenstoffdisulfid mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die Reaktionslösung wurde innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt und anschließend 17 h bei 25 °C gerührt. Es wurde ein gelbliches Reaktionsgemisch erhalten in dem ein weißer Feststoff suspendiert war.

Zu der hergestellten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 5.71 g (143 mmol) Natriumhydroxid in 20 g Wasser gegeben. Der Feststoff löste sich auf und es wurde ein klares zweiphasiges Reaktionsgemisch erhalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 15.1 g (50.9 mmol) Triphosgen in 59.5 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 2.2 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin mit 35 g Wasser versetzt um die ausgefallenen Salze in Lösung zu bringen. Der Rührer wurde abgestellt und die Phasen getrennt. Es wurden 134.8 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 10.0% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 80% ausgehend von 2,2,2- Trifluorethanaminhydrochlorid.

Beispiel 29

Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurde folgender Parameter verändert: Die eingesetzten 0.428 Äquivalente Triphosgen wurden durch 0.642 Äquivalente Diphosgen ersetzt. Es wurde eine Ausbeute von 80% erzielt.

Beispiel 30: Synthese von Natrium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat

In einem Scheidetrichter wurden 30.24 g (100.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyljcarbamodithioat vorgelegt und anschließend 50 g Toluol und eine Lösung von 4.00 g (100 mmol) Natriumhydroxid in 25 g Wasser hinzugegeben. Der Inhalt des Scheidetrichters wurde vermischt. Es lag eine Suspension vor. Über einen Zeitraum von 30 min wurde der Scheidetrichter wiederholt geschüttelt. Dabei verschwand der suspendierte Feststoff und es wurde ein Reaktionsgemisch erhalten, das beim Stehen in eine untere wässrige Phase und eine obere organische Phase zerfiel. Die Phasen wurden getrennt. Es wurde eine trübe braun-orange wässrige Phase und 62 g einer trüben organischen Phase erhalten.

Beide Phasen wurden per NMR-Spektroskopie untersucht.

Eine Probe der wässrigen Phase wurde zum Zwecke der NMR-spektroskopischen Untersuchung mit D2O verdünnt. Die Proben enthielt hauptsächlich Natrium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat.

¹ H-NMR (600 MHz, D ₂ O): 5 = 4.43 (q, J = 9.4 Hz, 2H) ppm.

¹⁹ F-NMR (600 MHz, D ₂ O): 5 = -70.95 (t, J = 9.4 Hz) ppm.

Eine Probe der organischen Phase wurde zum Zwecke der NMR-spektroskopischen Untersuchung mit CDCI3 verdünnt. Die Probe enthielt neben Toluol hauptsächlich N,N-Dimethylcyclohexanamin.

’H-NMR (600 MHz, CDCI3): 5 = 2.26 (s, 6H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 1.75 - 1.87 (m, 4H), 1.59 - 1.65 (m, 1H), 1.06 - 1.27 (m, 5H) ppm.

Auf analoge Weise kann das Kalium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat erhalten werden.

Beispiel 31: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin mit Herstellung des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioats bei 25 °C

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 12.56 g (165.0 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 20.99 g (165.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 27 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 25 °C Innentemperatur erwärmt und 113 mg (374 pmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at hinzugefügt. Anschließend wurde unter Rühren innerhalb von 30 min 14.86 g (150.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Die verwendete Spritze und Dosierleitung wurden zweimal mit je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die leicht gelbliche Suspension wurde anschließend 15.5 h bei 25 °C gerührt.

Die so erhaltene Suspension des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodi thioats wurde wie in Beispiel 27 beschrieben weiter mit Triphosgen zu l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan umgesetzt. Es wurden 104.6 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 17.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 87% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin

Beispiel 32: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin mit Methylchlorformiat als Entschwefelungsreagenz

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 19.42 g (255.0 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 34.99 g (275.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 35 g Toluol vorgelegt. Die Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und 189 mg (626 pmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at hinzugefügt. Anschließend wurde unter Rühren innerhalb von 30 min 24.76 g (250.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Die verwendete Spritze und Dosierleitung wurden mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die leicht gelbliche Suspension wurde anschließend auf 25 °C erwärmt und 16 h bei 25 °C gerührt.

Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde 63 g Toluol und 63.1 g Wasser hinzugefügt. Anschließend wurde die Temperatur auf 20 °C reduziert. Es wurden innerhalb von 190 min 27.17 g (288 mmol) Methylchlorformiat gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol in den Reaktor gespült und das Reaktionsgemisch auf 25 °C erwärmt. Es wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Rührer abgestellt. Es war eine gute Auftrennung des Reaktionsgemischs (Dauer: 60 s) in zwei klare Phasen zu beobachten. Die Phasen wurden getrennt und so 153.3 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 19.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 85% ausgehend von 2,2,2- Trifluorethanamin.

Beispiel 33

Die in Beispiel 32 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurde folgender Parameter verändert: Die Innentemperatur bei der Dosierung des Methylchlorformiats betrug 2 °C. Es wurde eine Ausbeute von 84% erzielt.

Beispiel 34: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ausgehend von isoliertem N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at mit Ethylchlorformiat als Entschwefelungsreagenz

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor wurden 25.0 g (82.6 mmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at vorlegt. Das Salz wurde dann durch Zugabe von 40 g Toluol und 20 g Wasser unter rühren suspendiert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt.

Es wurden innerhalb von 90 min 51.3 g einer Lösung von 9.42 g (86.8 mmol) Ethylchlorformiat in Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Nach erfolgter Zugabe von 20% der Lösung wurde die Innentemperatur innerhalb von 30 min auf 15 °C angehoben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 8 g Toluol in den Reaktor gespült und das Reaktionsgemisch auf 25 °C erwärmt. Es wurde für 21.5 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Rührer abgestellt. Es war eine gute Auftrennung des Reaktionsgemischs in zwei klare Phasen zu beobachten. Die Phasen wurden getrennt und so 102.4 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 9.8% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 86% ausgehend von N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithio at.

Vergleichsbeispiel 1: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan in Analogie zu CN2019- 11335514

In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 14.86 g (150.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin, 17.46 g (171.5 mmol) Triethylamin und 41.9 g Toluol vorgelegt. Die Lösung wurde auf 10 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 12.45 g (163.5 mmol) Kohlenstoffdisulfid mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Währenddessen fiel ein weißer Feststoff aus. Die weiße Suspension wurde anschließend 16 h bei 10 °C gerührt.

Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 40 min auf 5 °C abgekühlt. Zu der gerührten Suspension wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 16.9 g (57 mmol) Triphosgen in 34.7 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei zeitweise bis auf 11.8 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 18 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Dabei wurde die Rührgeschwindigkeit auf 500 U/min erhöht. Anschließend wurde die Innentemperatur innerhalb von 45 min auf 45 °C erhöht und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 30 g Wasser hinzugegeben. Der Gasraum oberhalb des Reaktionsgemischs wurde mit Hilfe eines Indikatorpapiers auf die Anwesenheit von Phosgen überprüft. Es war noch Phosgen nachweisbar. Der Rührer wurde abgestellt. Die Phasentrennung verlief langsam und das Reaktionsgemisch beinhaltete einen wasserunlöslichen Feststoff. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Probe der organischen Phase gezogen und der Gehalt an 1,1,1- Trifluor-2-isothiocyanatoethan per quantitativer HPLC zu 13.4% bestimmt. Aufgrund des verbleibenden Phosgens wurde das Reaktionsgemisch für 64 h bei 10 °C stehen gelassen. Nach dieser Zeit war im Gasraum oberhalb des Reaktionsgemischs kein Phosgen mehr nachweisbar. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mit 15 g Toluol gewaschen. Als Rückstand wurden 1.2 g eines weißen Feststoffs erhalten. Dabei handelte es sich um eine Mischung von l,3-Bis(2,2,2-trifluorethyl)harnstoff und N,N-Diethylethanaminiumchlorid. Das Filtrat des Waschvorgangs wurde mit dem Reaktionsgemisch vereinigt. Die Phasen wurden daraufhin getrennt und die organische Phase einmal mit 25 g Wasser gewaschen. So wurden 111.3 g einer trüben organischen Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan an der organischen Phase wurde per quantitativer HPLC zu 12.5% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 66% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.

Die in CN2019-11335514 berichtete Ausbeute konnte von uns reproduziert wurden. Sie liegt mit 66% um 19% Prozentpunkte niedriger als die in Beispiel 27 berichtete Ausbeute.

Vergleichsbeispiele 2-3

Die in den Beispielen 2 und 19 beschriebenen Synthesen wurden mit unterschiedlichen organischen Basen als Ersatz für N,N-Dimethylcyclohexanamin wiederholt. Entweder wurde das verwendete Carbamodithioat wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, isoliert und dann wie in Beispiel 2 beschrieben mit Triphosgen umgesetzt oder die Synthese fand ohne Zwischenisolation in Analogie zu Beispiel 19 statt.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit unterschiedlichen organischen Basen als Ersatz für N,N-Dimethylcyclohexanamin. Äquivalente bezogen auf eingesetztes 2,2,2- Trifluorethanamin.