La présente invention concerne un procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ à partir d'un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅

Dans les formules générales (I) et (II) : Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcanoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

dans laquelle :

R2 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et trifluorométhyle, ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone,

cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoyalmino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxyèarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,

- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et

R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl¬ amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocyle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogènes et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano,

carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et

- ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons. Dans la formule générale (II), les symboles R, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.

Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation des hydroxy-7 taxanes de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical benzoyle ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonyl- amino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5, et, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle ou tétrahydropyranyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine mono-substitué ou gem-disubstitué en position-2. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne la préparation des hydroxy-7 taxanes de formule générale (I) dans laquelle Rj représente un radical acétyloxy, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical benzoyle ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 représente un radical tert-butyle, R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2,

thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine substitué en position 2 par un radical méthoxy-4 phényle.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus en traitant un produit de formule générale (II) par l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique basique, tel que la pyridine éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement associé à un solvant organique inerte, tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 20 et 80°C. Il est particulièrement avantageux de mettre en oeuvre un produit de formule générale (II) dans laquelle les symboles R représentent chacun un radical éthyle.

En particulier, en opérant dans les conditions du procédé selon l'invention, le remplacement du radical trialcoylsilyloxy par un radical hydroxy s'effectue sans toucher au reste de la molécule et en particulier, lorsque Z représente un radical de formule générale (III), sans toucher au groupement protecteur représenté par R5 ou au cycle formé par R4 et R5.

Les produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles pour préparer les taxoïdes répondant aux formules générales :

dans lesquelles Rj et Z sont définis comme précédemment, en passant intermédiairement par un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Rj et Z sont définis comme précédemment.

Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par action d'un halogénure de métal alcalin (chlorure de sodium, iodure de sodium, fluorure de

potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un phosphate alcalin sur un produit de formule générale (VI) dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl tert-butyléther) et les nitriles (acétonitrile) pris seuls ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus en traitant un produit de formule générale (VI) par une base choisie parmi les solvants organiques basiques tels que la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et la quinoléine à une température comprise entre 30 et 80°C.

Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride, le fluorure d'acide ou le N-phényl trifluorométhane sulfonimide en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.

Les produits de formules générales (IV) et (V) dans lesquelles Z représente un radical de formule générale (III) dans laquelle R2 et R3 étant définis comme précédemment, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène présentent des propriétés anticancéreuses et antileucémiques remarquables.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

A une solution de 25 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phenyl- 4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2 époxy-5β,20 triéthylsilyloxy-7β oxo-9 hydroxy-lβ taxène-11 yle-13α dans 125 cm3 d'acétonitrile et 111 cm3 de pyridine, refroidie à 5°C, on ajoute, en 45 minutes, 103,6 g d'acide trifluoroacétique. On agite pendant 15 heures à 50°C. On ajoute à nouveau 28 cm3 de pyridine et 25,9 g d'acide trifluoroacétique et agite pendant 10 heures à 50°C. On ajoute encore une fois 28 cm3 de pyridine et 25,9 g d'acide trifluoroacétique et agite pendant 15 heures à 50°C. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis est versé dans 4 litres d'eau glacée. La suspension est filtrée. Le précipité est lavé par 10 fois 200 cm3 d'eau distillée, est séché à l'air puis lavé par 140 cm3 d'oxyde d'isopropyle, essoré et enfin lavé par 2 fois 46 cm3 d'oxyde

d'isopropyle. On obtient ainsi, avec un rendement de 97 %, 21,7 g de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (2R.4S.5R) do diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2 éρoxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point de fusion : 178°C

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (400 MHz ; CDC . température de 323°K, δ en ppm) : 1,07 [s, 9H : C(CH ₃ )3] ; 1,12 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,27 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,58 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,66 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,85 et 2,50 (2mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 1,86 (s, 3H : COCH ₃ ) ; 2,13 et 2,21 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,24 (s, 3H : COCH ₃ ) ; 3,72 (d, J = 7 Hz, IH: H en 3) ; 3,82 (s, 3H : OCH ₃ ) ; 4,12 et 4,24 (2d, J = 8 Hz, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,38 (dd, J = 11 et 6 Hz, IH : H 7) ; 4,58 (d, J = 5,5 Hz, IH : H i) ; 4,89 (dd, J = 10 et 3,5 Hz, IH : H en 5) ; 5,43 (d, J = 5.5 Hz, IH : H en 3') ; 5,63 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,14 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,22 (s, IH : H 10) ; 6,38 (s large, IH : H 5 ^* ) ; 6,93 (d, J = 8.5 Hz, 2H : C ₆ H ₅ H en ortho du OCH ₃ ) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : CgHg en 3" et C ₆ H ₅ en meta du OCH ₃ ) ; 7,48 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,62 (t, J = 8,5 Hz, IH : -OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOCgHg H en ortho).

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- carboxylate-5-(2R,4S,5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2 époxy-5β,20 triéthyl- silyloxy-7β oxo-9 hydroxy-lβ taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 147 g triéthylsilyl-7 baccatine III et de 100 g d'acide tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-carboxylique-5 dans 720 cm3 d'acétate d'éthyle refroidie à une température voisine de 5°C, on ajoute successivement 64,7 g de dicyclohexyl-1,3 carbodiimide et 5,6 g de diméthylamino-4 pyridine.

La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 4 heures à 20°C puis filtrée. Le filtrat est lavé par 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse semi-saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau distillée et 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit obtenu est cristallisé dans 750 cm3 de méthyl tert-butyléther, on obtient 126,9 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) de

diacétoxy-4 ,10β benzyloxy-2α époxy-5β,20 triéthylsilyloxy-7β oxo-9 hydroxy-lβ taxène-11 yle-13 dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point de fusion : 174°C

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (400 MHz ; CDCU . δ en ppm) : 0,58 (mt, 6H : CH ₂ ) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH ₃ ) ; 1,02 (s, 3H : CH ₃ ) ;

1,18 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,68 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,75 (s large, IH : OH en 1) ; 1,87 et 2,53 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,18 (s, 6H : CH ₃ et COCH ₃ ) ; 2,27 (mt, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH ₃ ) ; 2,47 (s large, IH : OH en 13) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,13 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,50 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H 7) ; 4,81 (mt, IH : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, IH : H 2) ; 6,46 (s, IH : H en 10) ; 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOCgHg H en meta) ; 7,60 (t, J = 8,5 Hz, IH : -OCOC^Hg H en para) ; 8,10 (d, J = 8.5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

La triéthylsilyl-7 baccatine III peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 293,9 g de désacétyl-10 baccatine III dans 2,7 litres de pyridine, on ajoute, en 1 heure 20 minutes, 182 g de chlorure de triéthylsilyle. La solution obtenue est agitée pendant 40 heures à 5°C. On ajoute alors 360 g d'anhydride acétique en maintenant la température à 5°C. La suspension obtenue est agitée pendant 48 heures à 20°C puis versée sur 40 litres d'eau glacée. Le précipité obtenu est séparé par filtration puis lavé par 8 fois 2 litres d'eau et enfin dissous dans 3 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, la triéthylsilyl- 7 baccatine III dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 254°C

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (400 MHz ; CDC , δ en ppm) : 0,58 (mt, 6H : CH ₂ éthyl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH ₃ éthyl) ; 1,02 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,18 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,68 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,75 (s large, IH : OH en 1) ; 1,87 et 2,53 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,18 (s, 6H : CH ₃ et COCH ₃ ) ; 2,27 (mt, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH ₃ ) ; 2,47 (s large, IH : OH en 13) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH : H 3) ; 4,13 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,50 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,81 (mt, IH : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, IH : H 2) ; 6,46 (s, IH: H en 10) ; 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,60 (t, J = 8,5 Hz, IH : -OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

EXEMPLE 2

A une solution de 350 mg de triéthylsilyl-7 baccatine III dans 3 cm3 d'acétonitrile et 2,4 cm3 de pyridine, on ajoute 2,3 g d'acide trifluoroacétique. On agite pendant 48 heures à 50°C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est repris par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lavé par 2 fois 5 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 d'acide chlorhydrique N et 2 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 330 mg d'un produit qui est purifié par chromatographie sur 30 g de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant par un mélange chlorure de méthylène- méthanol (99-1 en volumes). Les 300 premiers cm3 élues sont éliminés. Les 275 cm3 suivants fournissent, après concentration à seς, 235 mg de baccatine III sous forme d'une meringue blanche. Le rendement est de 83 %.