US 4,731,447 beschreibt ein mehrstufiges Verfahren, welches u. a. eine Grignard- Reaktion einschliesst, wobei mit einer intermediären Schutzgruppe am Piperidin- Stickstoff gearbeitet werden muss. Durch die Vielzahl der Verfahrensschritte, welche zum Teil schwierig durchzuftihren sind, wird die Gesamtausbeute vermindert. Die dort beschriebene Verwendung von n-Butyllithium erfordert äusserste Vorsicht, ebenso wie die Cyclisierung in supersauren Bedingungen bei sehr tiefen Temperaturen. Das Verfahren erfordert teure Reagentien und ist auch vom Umweltschutz her problematisch. Ähnliche Nachteile weisen auch die andern bekannten Verfahren auf.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung hat gesamthaft nur wenige Verfahrensstufen und benötigt keine intermediäre Schutzgruppe am Piperidin- Stickstoff, wobei eine vergleichsweise hohe Ausbeute erzielt wird. Das erfindungs- gemässe Verfahren weist keine für die Produktion kritischen Verfahrensschritte auf.

Es werden auch keine als giftig zu kennzeichnenden Reagenzien oder Lösungsmittel eingesetzt, sondern höchstens mindergiftige oder reizende, wobei alle Reaktionen bei an sich üblichen Reaktionstemperaturen und in an sich üblichen Anlagen durchgeführt werden können. Alle im Verfahren erhaltenen Produkte fallen in kristalliner Form an. Es werden keine für die Umwelt problematischen Stoffe eingesetzt, erzeugt oder als Zwischenprodukte gebildet. Die eingesetzten Metalle Titan und Zink fallen aus der Reaktion als nicht-toxische und problemlos wiederverwertbare oder entsorgbare Titanoxide und Zink (II) tetramin-Komplexe an.

Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1, 4- disubstituierten Piperidinverbindungen der Formel (I) worin R unabhängig voneinander Wasserstoff ; Fluor, Chlor, Brom ; seradkettiges oder verzweigtes (C1-C5)-Alkyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C1-C5)-Alkyl-Äthergruppe und/oder mit Phenyl substituiert ist ; geradkettiges oder verzweigtes (C2-C5)-Alkenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C1-C5)-Alkyl-Äthergruppe und/oder Phenyl substituiert ist ; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)-Alkyl, -COOH, (C1-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono- (CI-CS)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(C 1-Cs)-Alkyl- substituierten Amin substituiert ist ; einen Heteroaromaten, welcher direkt oder über geradkettiges oder verzweigtes (C1-C5)-Alkylen an den Pyridin- und/oder den Phenylring gebunden ist und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom und/oder 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und ein 5-oder 6- gliedriges Ringsystem bildet, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)-Alkyl, -COOH), (C1-C5)-Allkyl-Ester, -NH2, einem mono-(C1-C5)- Alk-yl-substituierten Amin und/oder einem di- (C1-C5)-Alkyl-substitutierten . Amin substituiert ist ; oder zwei an denselben Ring gebundene Substituenten R einen aromatischen oder hetero-aromatischen annellierten Ring bilden, welcher gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)-Alkyl, -COOH, (C1-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-(C1-C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(C1-C5)-Alkyl-substitutierten Amin substitiert ist; Y -(CH2)n-, worin n = 0, 1, 2 oder 3 ; Sauerstoff ; Schwefel ; Vinyl ;-CH2-O-; -O-CH2-;-CH2-S-oder-S-CHg ; Z unabhängig voneinander Wasserstoff; -C(O)R1; -C(O)OR1; - (0) S (O) R2 ; oder eine der Bedeutungen von Rl ; R1 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes (C1-C5)-Alkyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C1-C5)- Alkyi-Äthergruppe und/oder mit Phenyl substituiert ist ; geradkettiges oder verzweigtes (C2-C5)-Alkenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C1-C5)-Alkyl-Äthergruppe und'oder Phenyl substituiert ist ; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)-Alkyl, -COOH, (C1-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono- (Ci- C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di- (Cl-C5)-Alkyl- substituierten Amin substituiert ist ; einen Heteroaromaten, welcher ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom und/oder 1, 2 oder 3 Stick- stoffatome enthält und ein 5-oder 6-gliedriges Ringsystem bildet, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-Cs)-ALkyl,-COOH, (Cl-C5) Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-(C1-C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(C1-C5)-Alkyl-substitutierten Amin substituiert ist ; oder geradkettiges oder verzweigtes (C 1-C5)-Alkyl, welches durch einen solchen Heteroaromaten substituiert ist ; R2 eine der Bedeutungen von R1 ; oder ein überbrücktes gesättigtes isocyclisches System, welches vorzugsweise von Camphersulfonsäuren abgeleitet ist ; bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II) worin die Substituenten R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (III) worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, in einem einzigen Verfahrensschritt mittels reduktiver Dimerisierung (i) in Gegenwart eines fein verteilten Metalls der IV. undZoder V. und/oder VI. Nebengruppe des Periodischen Systems oder einer niedenvertigen Oxidationsstufe einer solchen entsprechenden Metallverbindung umsetzt, wobei (ii) das fein verteilte Metall oder die niedenverti2e Oxidationsstufe in silit mittels eines Reduktionsmittels und (iii) in Gegenwart eines inelten Lösungsmittels erzeugt wird. wobei das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der Alkalimetalle, der Metalle der II. Hauptgruppe oder II. Nebengruppe des Periodischen Systems, Legierungen dieser Metalle, Legienmjen dieser Metalle mit Zink, Zink-Kupfer- Legierungen, Einschlussverbindungen von solchen Metallen mit Kohlenstoff, vorzugsweise Kalium-Graphit Einschlussverbindungen, der Metallhydride, der Salze von Naphtalidanionen oder von höheren polycyclischen Aromaten und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der inerten Äther, vorzugsweise 1, 4-Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyl- äther, teit.-Butyl-methyläther oder der Gruppe der stickstoffhaltigen ungesättigten Heteroaromaten, vorzugsweise Pyridin oder tertiäre Amine, vorzugsweise Triäthylamin.

Übewaschend fiir die erfmdungsgemässe Reaktion ist die glatte Umsetzung von Amid-, Sulfonamid-und Urethan-substituieaten Piperidinderivaten auch bei langen Reaktionszeiten, insbesondere da bekannt ist, dass diese funktionellen Gmppen sich unter den gewählten Reaktionsbedingungen langsam zersetzen (vergl. Jolm E. McMuny, Carbonyl-Coupling Reactions Using Low-Valent Titanium, Chem. Rev. 89, S. 1513-1524 (1989), besonders Seiten 1515ff). Für die in diesem Patent besclwiebene Reaktion kam jedoch selbst bei sehr langen <BR> <BR> Reaktionszeiten (>96 Stunden) keine Zersetzung beobachtet werden. In der Literatur sind generell nur wenige erfolgreiche Kupplungsreaktionen von Carbonylverbindungen, die mit den oben bezeichneten funktionellen Gruppen substituiert sind, mit niedeivalenten Titanverbindungen bekannt. Gleichfalls überraschend sind die hohen Ausbeuten bei der Verwendung von Titantetrachlorid (TiCl4). In der Literatur wird dem sehr instabilen, oxidations- empfindlichen Titantrichlorid (TiC13), das für eine industrielle Produktion wenig geeignet ist, der Vorrang gegeben. Vergleichbar gute zu den in diesem Patent besclwiebenen Ausbeuten findet man in der Literatur vor allem beim Einsatz von Titantrichlorid.

Als Metalle bzw. Metallverbindungen der IV., V. und VI. Nebengruppe des Periodischen Systems sind vor allem Titan, zirkonium, Vanadium, Molybdän, Wolfram und Uran geeignet, wobei vorzugsweise deren Halogenidverbindungen, vorzugsweise die Chloride eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Titantetrachlorid, wobei man in situt eine niederwertige Stufe dieser Verbindung bzw. dieser genannten Verbindungen mittels eines Reduktionsmittels erzeugt.

Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise Zink oder Alkalimetalle, vorzugsweise Zink, Lithium, Natrium oder Kalium ; Metalle der 11. Haupt-oder Nebengruppe des Periodischen Systems, insbesondere Magnesium oder Kalzium ; Legierungen enthaltend Zink, Lithium, Natium, Kalium, Magnesium und/oder Kalzium ; Zink-Kupfer-Legienmgen ; Einschlussverbindungen von Zink, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und/oder Kalzium mit Kohlenstoff, insbesondere Kalium-Graphit Einschlussverbindungen ; Metallhydride, insbesondere Alkalimetallhydride und Erdalkalimetallhydride, vorzugsweise Kalziumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid ; Salze von'aphtalidanionen, vorzugsweise Lithiunmaphtalid oder Natriumnaphtalid.

Als Lösungsmittel verwendet man vorzugswelse inerte Äther, vorzugsweise 1, 4- Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther (diglyme), tert.- Butyl-methyläther sowie stickstoffhaltige ungesättige Heteroaromaten, vorzugsweise Pyridin oder tertiäre Amine, vorzugsweise Triäthylamin. Auch Tetrahydrofuran kann eingesetzt werden.

Das Verhältnis der Verbindung der Formel (II) (in (Mol-) Äquivalenten) zur koppelnden Metallverbindung (in Äquivalenten, Oxidationsstufe +III oder +IV) behägt in der Reaktionsfuhrung vorzugsweise 3 : 1 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 : Das Verhältnis des Reduktionsmittels (in Reduktions-Aquivalenten) zur koppelnden Metallverbindung (in Äquivalenten, Oxidationsstufe +III oder +IV) beträgt in der Reaktionsführung vorzugsweise 1 : 2 bis 100 : 1, vorzugsweise 2 : 1.

Die Reaktionstemperamr beträgt 0°C bis 200°C, vorzugsweise 10-C bis 100°C und insbesondere enva 20°C bis 70°C.

In den angegebenen Formels der Verbindungen (I) bis (IX) bedeutet R vorzugsweise und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluoimethyl, insbesondere bevorzugt bedeutet R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor. Die Verbindung der Formel (I) weist vorzugsweise zwei Substituenten R auf, welche verschieden sind von Wasserstoff, wobei sich je ein Substituent R am Pyridinring und ein Substituent R am Benzolring befindet und letzterer Substitient vorzugsweise in S-Stellung fixieit ist. Vorzugsweise weist die Verbindung der Formel (I) nur einen Substituenten R auf, der sich vorzugsweise in 8-Stellung befindet und vorzugsweise Fluor oder Chlor bedeutet.

Die bevorzugte Bedeutung von Y ist-CH2-CH2-.

Vorzugsweise bedeutet RI (C1-C5)-Alkyl und insbesondere Äthyl.

Vorzugsweise bedeutet R2 (C1-C5)-Alkyl, Benzyl, Vinyl oder Dimethylamino (- N (CH3) 9), insbesondere Methyl.

Bevorzugt bedeutet Z-C (O) R1 ;-C (O) OR1, vorzugsweise-C (O) OR1. Meist bevorzugt bedeutet Z einen Rest der Formel-0 (O) O-C2Hs.

(Cl-Cs)-Alkyl bedeutet Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, n-Pentyl oder verzweigtes Pentyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl. (C2-C5)-Alkenyl bedeutet vorzugsweise (C2-C3)-Alkenyl und vorzugsweise C2-Alkenyl.

Bevorzugt von den Verbindungen der Formel (I) sind S-Chlor-substituierte Verbindungen und insbesondere die Verbindung 4- (8-Chlor-5, 6-dihydro-11H- benzo [5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarbonsäure- äthylester.

Die Herstellung der Verbindung kann in der Formel (II), worin Y-CH2-CH2-ist, in 4 Stufen erfolgen. In einer 1. Stufe wird eine cyanidsubstituierte Verbindung der Formel (IV) worin die Substituenten R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Benzaldehyd-Verbindung der Formel (V) worin R die oben angegebene Bedeutung hat, rruttels einer baseninduzierten Aldolkondensation, vorzugsweise in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat, unter gleichzeitiger Verseifung der Nitrilgruppe zum Amid, zur Verbindung der Fonnel (VI) umgesetzt.

In der 2. Stufe wird die Doppelbindung der Verbindung der Formel (VI) an einem Palladiumkatalysator hydriert, ohne dass die andern Substituenten, welche sich am Benzolring befinden, hydriert oder abgespalten werden. Man erhält derart das Anud der Verbind no der Formel (VII) : In der 3. Mute wird das Arrud der Formel (VII) in basischem Medium hydrolysiert, wobei man die CarDonsäure der Verbindung der Formel (VIII) erhält.

In der 4. Stufe wird die Verbindung der Formel (VIII) mittels Thionylchlorid (SOC12) in das entsprechende Säurechlorid überführt und in Gegenwart von Aluminiumchlorid mittels einer Friedel-Krafts-Reaktion zurn Tricyclus der Formel (IX) cyclisiert.

Bedeutet in der Verbindung der Formel (IV) R=Wasserstoff und setzt man als Verbindung der Formel (V) 3-Chloro-benzaldehyd ein, so erhält man als Verbindung der Formel (IX) S-Chlor-5, 6-dihydro-11H-benzo[5, 6] cyclohepta [1, 2- b]pyridin-11-on. Setzt man diese Verbindung mit 1-(Äthoxycarbonyl)-4-piperidon um, d. i. eine Verbindung der Formel (III), worin Z=Athoxycarbonyl bedeutet, so erhält man 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo-[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrid in-11- yliden)-1-piperidincarbonsäureäthylester (Loratadin). Die Herstellung dieser Verbindung ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Verbindungen der Founel (II), worin Y Sauerstoff, Schwefel, Vinyl,-CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S- oder -S-CH2- ist, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung : Beispiel 1: 4-(5.6-Dihvdro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yli den)-1-piperidin- carbonsäure-äthvlester 10.11g (155 mmol) Zinkstaub und 13.04g (69 mmol) Titantertrachlorid werden in 65g absolutem Tetrahydrofuran (THF) unter Schutzgasatmosphäle zum Sieden erhitzt. Sobald die Lösung schwarz gefärbt ist, wird auf Raumtemperatur abgekuhlt. Hinzugegeben werden 5. 23g (25 mmol) 5, 6-Dihydro-11H-benzo [5, 6]- cyclohepta- [l, 2-b] pyridin-H-on und 4. 28g (25 mmol) l- (Äthoxycarbonyl)-4-pi- peridon. Man rühit den Ansatz über Nacht bei Raumtemperamr und dann 5 Stunden bei 40 C. Der Ansatz wird eingeengt, in 60g Äthylacetat aufgenommen und mit 100g einer gesättigten wässrigen Lösung von Äthylendiamin- Tetraessigsäure-Tetranatriumsalz-Dihydrat versetzt. Nach Abklingen der Wärmeentwicklung wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit 20g Äthylacetat nachgewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit 30%iger Wasserstoffperoxidlösung behandelt, bis die graugefärbten niedei-valenten Titanverbindungen vollständig zum weissen Titan (IV) dioxid abreagieit haben, und venvoafen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Dabei scheidet sich das Produkt als semikristalliner Sirup ab. Dieser wird in 40g Athylacetat/Diisopropyläther aufgenommen und zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Aktivkohle und heisser Filtration fallut das Produkt (gegebenenfalls nach Animpfen) in Form farbloser Kristalle aus. Ausbeute: 5.93g (68%) ; HPLC- Reinheit94% ; m. p. 108 C-109 C.

Beispiel 2 4-(8-Chlor-5.6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b[pyridi n-11-viden)-1- piperidincarbonsäure-äthviester Gemäss Beispiel 1 werden 40. 0g (160 mmol) 8-Chlor-5, 6-dihydro-11H- benzo [5, 6] cyclohepta [1, 2-b] pyridin-11-on und 27. 4g (160 mmol) 1- (Athoxycarbonyl)-4-piperi-don mit einem Kopplungsreagens bestehend aus 53. 6g (820 mmol) Zink und 75. 9g (400 mmol) Titantetrachlorid umgesetzt. Nach Kühlung und Kristallisation aus Athylacetat/Diisopropyläther (geaebenenfalls. nach Animpfen) erhält man 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-11H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincar bonsäureäthylester in einer Ausbeute von 47.2 g (75%) ; HPLC-Reinheit 97% ; als farblose Kristalle, m. p.136 C - 138 C.

Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> 4-('8-Fluor-3.6-dihydro-II//-benzof5.61cvc)oheptar!.2-b]pvri din-l!-v)iden)-I-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> piperidincarbonsäure-äthviester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Gemäss Beispiel 1 werden 27. 35g (119 mmol) 8-Fluor-5, 6-dihydro-11H- benzo [5,6] cyclohepta [l, 2-b] pyridin-11-on und 20. 0g (117 mmol) 1- (Athoxycarbonyl)-4-piperidon mit einem Kopplungsreagens bestehend aus 37. 0g (566 mmol) Zink und 50. 9g (268 mmol) Titantetrachlorid umgesetzt. Nach Kühlung und d Kristallisation aus Äthylacetat/Diisopropyläther erhält man 4- (8- Fluor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2]pyridin-11-yl iden)-1- piperidincarbonsäure-äthylester in einer Ausbeute von 38. 0g (63%) ; HPLC- Reinheit 96%; als farblose Kristalle ; m. p. 119 C-121 C.

Beispiel 4 4-(8-Chlor-5.6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridi n-11-yliden)-1- acetvl-piperidin 31. 7g Zink-Kupferlegierung und 24. 1g (156 mmol) Titantrichlorid werden in 175g absolutem Tetrahydrofuran (THF) unter Schutzgasatmosphäre zum Sieden erhitzt. Sobald die Lösung schwarz gefärbt ist, wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Hinzugegeben werden 15.31g (63 mmol) 8-Chlor-5,6-dihydro-11H- benzo[5,6]- cyclohepta-[1,2-b]pyridin-11-on und 8.90g (63 mmol) 1-Acetyl-4- piperidon. Man rührt für 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann fur 6 Stunden bei 50 C. Der Ansatz wird eingeengt, in 120g Äthylacetat aufgenommen und mit 250g einer gestättigten wässrigen Lösung von Äthylendiamin-Tetraessigsäure- Tetranatriurrsalz-Dihydrat versetzt. Nach Abklingen der Wärmeentwicklung wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit 30g Äthylacetat nachgewaschen. Die wässrige Phase wird mit 30%iger Wasserstoffperoxidlösung behandelt, bis die graugefärbten niedervalenten Titanverbincungen vollständig zum weissen Titan(IV)dioxid abreagiert haben und verworien. Die vereinigten organischen Phasen werden über Katriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Kühlung und Kristallisation aus Äthylacetat/Diisopropyläther (gegebenenfalls. nach Animpfen) erhält man -(8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6] cyclohepta [1, 2-b] pyridin-11-- yliden)-l-ace yl-piperidin in einer Ausbeute von 16. 00g (72%) ; HPLC Reinheit 96% ; als farblsoe Kristalle, m. p. 161 C-162 C. Anmerkung : Alle Schmelzpurite in den Beispielen I bis 4 sind unkorrigiert.