本发明属于制药技术领域， 涉及一种 2-溴 -6-氟萘的制备方法。

背景技术

2-溴 -6-氟萘是合成一类烟酸受体竞争药物的中间体 ， EP1809284 报道 了该类药物可用于治疗肾病患者的脂质异常， 可有效降低血浆低密度脂蛋白 LDL, VLDL, 同时提高高密度脂蛋白 HDL 的水平。 Bioorganic & Medicinal Chemistry (2000), 8(8), 1925-1930 以及（2005) , 13(9), 3117-3126， Tetrahedron: Asymmetry (2002), 13(10), 1073-1081 以及（2004), 15(22), 3601-3608报道了以 2-溴 6_氟萘为基本原料合成的一种吡咯类镇痛药， 对慢 性疼痛的治疗有显著作用。 JP 2001019649 和 EP 952135 (A1) 报道了用 2- 溴 -6-氟萘合成液晶活性组分的方法， 加入该组分的液晶有高度的分散性并易 于成晶， 且此类液晶可以大幅降低极限电压并同时具备 极高的响应能力。 由 于 2-溴 -6-氟萘具有很大的双折射因子且分子的极性很 小，因此可用于源矩阵 驱动显示。

文献报道的方法中， 2-溴 6-氟萘的合成共有 5步， 有两种合成路线， 路 线 1为

其中 6-溴 -2-萘酚或 1, 6-二溴 -2-萘酚的氨解都需要在高压下进行且收率不 高， 重氮盐的生成中使用价格十分昂贵的六氟憐酸 ， 因此不仅工艺复杂， 设 备要求也较高， 而且合成成本也非常高。

Journal of the American Chemstry, 1967, 89, 386-390, J. Org. Chem. , 1960, 25, 214-215以及 Bioorg. Med. Chem. , 2005, 8, 1925-1930报道了以 6-溴 -2-萘胺为初始原料的合成方法， 6-溴 -2-萘胺在盐酸介质中与亚硝酸钠 进行重氮化反应， 然后加入六氟憐酸使生成六氟憐酸重氮盐， 重氮盐彻底干 燥后， 进行热分解， 得到产物 2-溴 -6-氟萘， 收率 55%-65%。

而中国专利申请 CN101565352A公开了一种 2-氟萘的制备方法。该方法包 括了：（1)将 2-萘酚与对甲苯磺酰氯（或对甲苯磺酸）反应� ��成对甲苯磺酸 -2- 萘酯； (2)将（1)得到的对甲苯磺酸 -2-萘酯与无机氟化物在叔胺双齿配体与金 属铜的催化下,在质子惰性的高沸点溶剂中反� �制得。 但该发明需要在高温下 进行反应， 在反应条件下， 所使用的无机氟化物对设备的腐蚀相当严重， 因 此对设备的要求十分苛刻。 此外该方法采用的是芳环上的亲核取代反应， 当 6-位上有较活泼的溴取代基存在时， 也易发生取代， 因此不能适合 2-溴 -6- 氟萘的合成。 发明内容

本发明的目的是提供一种 2-溴 -6-氟萘的制备方法，该方法以价格低廉的 吐氏酸为出发原料， 经过溴化-脱溴、 重氮化、 热裂解三步得到目标产物 2- 溴 -6-氟萘， 合成路线短、 条件温和、 易于实现工业化， 所的产品纯度高且质 量稳定。

本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得 以实施的：

一种 2-溴 -6-氟萘的制备方法， 该方法包括以下步骤：

( 1 )将吐氏酸在酸性介质中溴化得到 1， 6-二溴 -2-萘胺， 加入还原性金 属粉末， 在酸性介质中加热反应得到 6-溴 -2-萘胺；

( 2 )使步骤（1 )获得的 6-溴 -2-萘胺在酸性介质中与亚硝酸、 亚硝酸酯 或亚硝酸盐反应得到重氮盐， 加入氟硼酸或其盐或者氟憐酸或其盐进行反应 ， 得到 6-溴 -2-萘胺的氟硼酸重氮盐或者氟憐酸重氮盐；

( 3 ) 将步骤 （2 ) 获得的氟硼酸重氮盐或者氟憐酸重氮盐进行加 热分解， 得到 2-溴 -6-氟萘。

本发明的合成路线如下:

吐氏酸是染料工业广泛使用的重要中间体， 原料易得且价格十分低廉。 吐氏酸在醋酸介质中与液溴作用， 在萘环 1-位磺基被溴取代的同时， 在 6-位 发生溴化反应。 本反应未见任何专利或学术论文发表， 是一个新的发现。 溴 化生成的 1， 6-二溴 -2-萘胺不经分离直接与金属锡粉反应得到 6-溴 -2-萘胺， 简化了操作， 且收率十分满意。

氟硼酸是国内广泛生产和应用的基本化工原料 ， 与六氟憐酸相比， 具有 价格低廉且易得的优势， 因此， 本发明采用氟硼酸制备重氮盐。 虽然用氟硼 酸制备的重氮盐在后续的裂解反应中收率较低 ， 但因为氟硼酸与六氟憐酸的 价格悬殊， 用氟硼酸的方法仍具有一定的成本优势。

作为优选的方案， 步骤 （1 ) 所述的酸性介质为憐酸、 硫酸或者是含 6个 以下碳原子的直链或支链饱和羧酸，上述各种 酸的质量浓度范围为 60%-100%， 优选范围为 80%-100%。 该浓度的酸性环境有利于反应的进行。

作为优选的方案， 步骤 （2 ) 所述的酸性介质为憐酸、 硫酸、 盐酸或者是 含 6个以下碳原子的直链或支链饱和羧酸，所述� �酸与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比 范围为 2-6: 1， 优选范围为 2-3: 1。 重氮化反应必须在酸性介质下进行， 酸 与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比理论摩尔比为 2 : 1， 应当过量， 但过量太多则导致 成本上升。

作为优选的方案， 步骤 （1 ) 所述的还原性金属粉末为还原铁粉、 金属镍 粉、 还原锌粉、 金属铜粉或金属锡粉。 上述金属粉末所使用的量与 6-溴 -2- 萘胺用量的摩尔比范围为 0. 5-3: 1， 优选范围为 1-1. 5: 1。

作为优选的方案， 步骤（1 ) 中溴化反应的温度为 50-100°C， 优选范围为 60-80 °C ; 脱溴反应的温度为 50-100°C， 优选范围为 60_80°C。 作为优选的方案， 步骤 （2 ) 中重氮化反应的温度为 -10-10°C， 优选温度 范围为 -2-5°C ; 成盐反应的温度为 0-30°C， 优选范围为 10-20°C。

作为优选的方案， 步骤 （2 ) 成盐反应中氟硼酸或其盐或者氟憐酸或其盐 的用量为 6-溴 -2-萘胺用量的 1. 5-3倍范围（摩尔比）， 优选范围为 1. 5-2倍。

作为优选的方案， 步骤 （3 ) 中重氮盐的热分解温度为 120-180°C， 优选 范围为 130-150°C。 温度在 130°C以上重氮盐才能顺利分解， 温度过高则分解 过快且容易发生碳化， 因此最适的温度范围为 130-150°C。

作为优选的方案， 步骤 （3 ) 中重氮盐的热分解在惰性介质中进行。 更为 优选的方案是， 所述的惰性介质为 12-20个碳原子的直链或支链垸烃， 或沸 点在 250-300°C范围的有机硅油。 在惰性介质中可以很平稳地进行热分解。

作为优选的方案， 步骤（3 )得到 2-溴 -6-氟萘经有机溶剂溶解并过滤后， 得到的液体经减压蒸馏的方法得到纯品。 减压蒸馏可以降低蒸馏温度。

综上所述， 本发明所采用的方法， 合成过程只有三步， 路线简单， 而且 不需要高压条件， 重氮盐的生成使用了价廉易得的氟硼酸， 具备工业化生产 的基础。

附图说明

图 1是本发明实施例 1制备得到的 2-溴 -6-氟萘的 1H-NMR谱图。

具体实 式

以下是本发明的具体实施例； 这些实施例可以对本发明作进一步的补充 和说明， 但本发明并不限于这些实施例。

实施例 1 :

( 1 ) 6-溴 -2-萘胺的合成： 在一个配有滴液漏斗、 温度计、 搅拌装置和回流冷凝管的 2000ml三口烧 瓶中， 加入 1100ml冰醋酸和 57. 47g (0. 25mol)吐氏酸， 启动搅拌， 并加热至 70°C使吐氏酸溶解。 通过滴液漏斗滴加 80g (0. 5mol) 液溴， 滴加过程中保持 反应物的温度在 70_72°C之间，大约 1小时滴加完毕。滴加完毕后升温至回流， 并继续在回流状态下搅拌 1. 5 小时使反应完全。 反应结束后将反应混合物的 温度降低至 65°C， 加入 29. 8g (0. 251mol) 金属锡粉和 340ml质量浓度为 35% 的盐酸， 然后将反应混合物的温度升至回流， 并在回流下继续搅拌 2 小时。 反应结束后， 减压蒸馏回收冰醋酸。 残余物中加入 1250 ml 热甲醇， 搅拌至 固体全部溶解。 反应物在搅拌下冷却至室温 （约 20°C ) 析出白色的结晶。 抽 滤， 固体用少量甲醇洗涤， 抽干， 得到 38. 3g 白色 6-溴 -2-萘胺固体， 收率 67%, HPLC分析纯度 99. 5%。

( 2 ) 6-溴 -2-萘胺氟硼酸重氮盐的合成：

在一个配有滴液漏斗、温度计、搅拌装置的 2000ml三口烧瓶中，加入 38. 3g 步骤 （1 ) 得到的 6-溴 -2-萘胺 （0. 172 mol)、 650ml 水和 94ml 浓盐酸 (1. 03mol) , 启动搅拌并加热至 6-溴 -2-萘胺盐酸盐完全溶解至形成透明清澈 的溶液。然后在冰盐浴中冷却至 -5°C， 此时有白色的 6-溴 -2-萘胺盐酸盐以细 结晶形式析出。通过滴液漏斗滴加由 14. 78g 亚硝酸钠 （0. 214mol) 和 100 ml 水组成的溶液。 滴加过程中控制反应物的温度在 0°C 以下， 滴加过程中 6-溴 -2-萘胺盐酸盐结晶逐渐溶解， 最后形成黄色透明溶液。 反应终点用碘化钾- 淀粉试纸检测， 试纸显蓝色并且 30秒内不退色即为反应终点。 滴加完毕后继 续在 0°C 以下搅拌 30分钟，然后在剧烈搅拌下通过滴液漏斗滴加 57ml 40% 市 售氟硼酸溶液， 滴加过程中立即产生大量白色固体。 滴加完毕后继续搅拌 30 分钟使结晶完全， 用布氏漏斗减压抽滤， 得到的固体用 195ml 乙醇洗涤， 再 次减压抽滤， 用 195ml 乙醚洗涤滤饼， 然后减压抽滤， 所得固体在真空下干 燥 24小时， 得到 43. 06g 6-溴 -2-萘胺氟硼酸重氮盐 （收率 78%)。

( 3 ) 2-溴 6-氟萘的合成

将一个装有回流冷凝管和冷凝管顶端装有尾气 吸收装置的 250ml 三口烧 瓶用油浴升温至 135°C， 先加入 10g 步骤 （2 ) 得到的重氮盐， 加入后重氮盐 立即熔化分解并冒出三氟化硼气体， 烧瓶内出现浅黄色油状液体。 待基本无 气泡冒出时， 分批加入剩余的重氮盐， 分 4批共加入 43. 06g 6-溴 -2-萘胺氟 硼酸重氮盐。最后一次加入后继续搅拌 30分钟。反应物冷却至室温，加入 136ml 60-90°C石油醚和 136ml 甲苯，搅拌 5分钟，用装有少量硅胶的布氏漏斗过滤， 得到几乎无色的溶液。 溶液在减压下回收石油醚和甲苯， 剩余物在 5mmHg压 力下减压蒸馏， 接收 130-135°C馏分。 蒸出物凝固后得到白色 2-溴 6-氟萘固 体 17g，收率为 56. 4%， HPLC检测产物纯度 99. 6%，产品 2-溴 6_氟萘的 1H-NMR 谱图如图 1所示。

实施例 2 :

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （3 ) 中的重氮盐的热分解 在沸点为 250-300°C范围内的有机硅油中进行，得到的产� �收率为 56. 9%，HPLC 检测纯度 99. 5%。

实施例 3:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （3 ) 中的重氮盐的热分解 在液体石蜡（C16-C20正构垸烃） 中进行， 得到的产品收率为 58. 4%, HPLC检 测纯度 99. 7%。 实施例 4:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （3) 中的重氮盐的热分解 温度控制在 130-150°C范围内， 采用常压蒸馏的方法， 得到的产品收率为 49.8%， HPLC检测纯度 99.0%。

实施例 5:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2) 中加入 34.75g质量 浓度为 50%的氟硼酸， 使得氟硼酸与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比为 1: 1.5。 最后得 到的产品收率为 52.6%， HPLC检测纯度 99.5%。

实施例 6:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2) 中加入 69.5g质量浓 度 50%的氟硼酸， 使得氟硼酸与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比为 1: 3。最后得到的产 品收率为 55.4%， HPLC检测纯度 99.0%。

实施例 6:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2) 中， 重氮化反应的温 度控制在 -2-5°C范围， 成盐反应的温度控制在 25°C左右。 最后得到的产品收 率为 52.7%, HPLC检测纯度 99.8%。

实施例 7:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2) 中的金属锡粉改成还 原铁粉， 还原铁粉与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比为 1: 1。 最后得到的产品收率为 56.8%， HPLC检测纯度 99.8%。 属铜粉， 还原铁粉与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比为 1.5: 1。 最后得到的产品收率 为 59.1%， HPLC检测纯度 99.8%。

实施例 9:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2) 中的氟硼酸改成氟憐 酸， 氟憐酸的摩尔量为 6-溴 -2-萘胺的 2倍， 得到氟憐酸重氮盐经步骤 （3) 的热分解， 最后得到产品， 收率为 57.8%, HPLC检测纯度 98.9%。

实施例 10:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2) 中的氟硼酸改成氟硼 酸钠， 氟硼酸钠的摩尔量为 6-溴 -2-萘胺的 3 倍。 最后得到的产品收率为 51.8%， HPLC检测纯度 99.1%。

实施例 11:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （1) 中的冰醋酸改成质量 浓度为 60% 的憐酸溶液 1100 mlo 最后得到的产品收率为 53.1%， HPLC检测 纯度 99.3%。

实施例 12:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （1) 中的冰醋酸改成丙酸 溶液 1100ml。 最后得到的产品收率为 53.5%， HPLC检测纯度 99.4%。

实施例 13:

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2) 中的浓盐酸改成质量 浓度为的 98% 的市售浓硫酸 54.25 mlo 最后得到的产品收率为 58.9%， HPLC 检测纯度 99.6%。

实施例 14: 按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2 ) 中的金属锡粉改成金 属镍粉， 金属镍粉与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比为 0. 5: 1。 最后得到的产品收率 为 50. 6%， HPLC检测纯度 98. 8%。

实施例 15 :

按实施例 1相同的方法进行， 不同的是， 步骤 （2 ) 中的金属锡粉改成还 原锌粉， 还原锌粉与 6-溴 -2-萘胺的摩尔比为 3 : 1。 最后得到的产品收率为 52. 1%， HPLC检测纯度 98. 9%。

另外， 步骤 （2 ) 中的金属锡粉也可以是其他具有还原性的任一 种金属粉 末， 该金属粉末所使用的量与 6-溴 -2-萘胺用量的摩尔比范围为 0. 5-3: 1， 优选范围为 1-1. 5: 1。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明 精神作举例说明。 本发明所属技 术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做出各种各样的修改或补充或 采用类似的方式替代， 但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利 要求书 所定义的范围。 尽管对本发明已做出了详细的说明并引证了一 些具体实例， 但是对本领域熟练技术人员来说， 只要不离开本发明的精神和范围可作各种 变化或修正是显然的。