Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-methylbuttersäure oder deren Salze Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-methylbutter- säure oder deren Salze. der allgemeinen Formel worin n 1 oder 2 bedeutet und M für H oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom steht.

3 -Hydroxy-3 -methylbuttersäure oder deren Salze, insbesondere das Calciumsalz finden neuerdings Anwendung in Präparaten zur Hemmung des Proteinabbaus bei Body buildern.

Ausserdem ist in der US-A 4 992 470 eine Anwendung der freien Säure oder des Calcium- salzes als Immunstimmulanz bei Säugetieren beschrieben. Aus example 1 der US-A 4 992 470 geht ein Herstellungsverfahren hervor, worin zur Gewinnung des Ca-salzes der 3-Hydroxy-3- methylbuttersäure Diacetonalkohol einem Haloformabbau mit Natriumhypochlorit unterwor- fen wird und danach die freie Säure mit Ca-hydroxid neutralisiert wird.

Dieses Verfahren führt allerdings zu chlorierten Nebenprodukten wie u.a. Chloroform und deshalb zu entsprechenden Schwierigkeiten bei der Umsetzung des Verfahrens in den technischen Masstab.

Es bestand folglich die Aufgabe, ein einfaches technisch gangbares Verfahren zur Herstellung der 3-Hydroxy-3-methylbuttersäure oder deren Salze zu entwickeln.

Die Aufgabe konnte gelöst werden mit einem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

Erfindungsgemäss wird Aceton und Keten in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einem Dioxanon (2,2,6,6-Tetramethyl-1,3-dioxan-4-on) der Formel

umgesetzt und in einem weiteren Schritt das Dioxanon der Hydrolyse mit Wasser oder mit einem Alkali-oder Erdalkalihydroxid unterzogen.

Sowohl Aceton als auch Keten, welches durch thermische Spaltung von Diketen oder von Aceton erhalten wird, sind grosstechnisch zugängliche Ausgangsprodukte.

Als Katalysatoren geeignet sind Lewis-Säuren oder aber heterogene Katalyte wie z.B.

Montmorillonite.

Bevorzugt werden gängige Lewis-Säuren wie z.B die Addukte von Bortrifluorid, insbesondere die Bortrifluorid-alkyletherate, wie das Bortrifluorid-methyletherat oder das Bortrifluorid- ethyletherat oder Aluminiumchlorid eingesetzt.

Zweckmässig setzt man die Katalysatoren in einer Menge von 0,1 Mol-% bis 5 Mol-% bezogen auf das eingesetzte Aceton ein.

Die Umsetzung von Aceton mit Keten erfolgt von Vorteil in einer Inertgasatmosphäre bei einer Reaktionstemperatur zwischen -30°C und 20"C, vorzugsweise von -25°C bis -15°C.

Nach einer Reaktionszeit in der Regel von 5 h bis 40 h und nach Entfernen des Katalysators kann das Dioxanon auf fachmännische Weise aus dem Reaktionsgemisch separiert und gegebenenfalls destillativ weiter aufgereinigt werden.

Das Dioxanon (2,2,6,6-Tetramethyl- 1 ,3-dioxan-4-on) ist eine bisher nicht literaturbekannte Verbindung und bildet als Schlüsselverbindung des erfindungsgemässen Verfahrens daher einen wesentlichen Bestandteil der Erfindung.

Die Hydrolyse des Dioxanons kann entweder mit Wasser erfolgen, wobei quantitativ die freie Säure entsteht oder aber mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, wobei die entsprechenden Salze, in der Regel ebenfalls praktisch quantitativ, resultieren.

Geeignete Alkali-oder Erdalkalihydroxide sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesiumhydroxid.

Im Hinblick auf die bevorzugte Anwendung des Calciumsalzes der 3-Hydroxy-3-methyl- buttersäure setzt man bevorzugt Calciumhydroxid, üblicherweise als wässrige Suspension ein.

Sowohl die freie Säure als auch die Salze sind auf übliche Weise aus den jeweiligen Reak- tionsgemischen isolierbar.

Beispiele: Beispiel 1 Aceton 348,5 g (6,0 Mol) und Bortrifluoridethyletherat 4,86 g (34,2 mMol) wurden unter Stickstoff auf -30 "C abgekühlt. Dann wurde Keten-Gas (aus der thermischen Behandlung von 90 ml Diketen bei 400 "C) während 2 h eingeleitet. Die Temperatur wurde zwischen -25 "C und -30 "C gehalten. Nach dieser Zeit enthielt die Reaktionslösung gemäss GC ca. 29% Lacton (4,4-Dimethyl-2-oxetanon) und 4% Dioxanon (2,2,6,6-Tetramethyl- 1,3-dioxan-4-on).

Diese Mischung wurde dann während 30 h bei -5 "C bis 0 "C gelagert, wobei das Lacton zum Dioxanon umgewandelt wurde. Die Lösung enthielt dann 3% Lacton und 23% Dioxanon. Der Katalyt wurde dann durch Addition von 2,41 g Hexamethylentetramin neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde nachher in einem Dünnschichtverdampfer (bei 50 mbar / Wandtemperatur = 40 OC) destilliert. Der Rückstand (231 g) wurde erneut in einem Dünnschichtverdampfer (bei 6 mbar / Wandtemperatur = 100 OC) destilliert. Man erhielt das Roh-Dioxanon (94,9 g) mit einem Gehalt von 82%. Das Rohprodukt wurde bei 9 mbar fraktioniert und die Dioxanon-fraktion (Sdp. = 77 - 78 "C) gesammelt. Man erhielt 64,3 g Dioxanon mit einem Gehalt von 96,5%.

I.R (Film) 1750 cms~l (Dioxanon Carbonyl)

H-NMR (CDCl3) 8 1.36 (s, 6H); 1,59 (s, 6H); 1,64 (s, 2H).

GC - MS Mass (% des Hauptpeak): 159 (MH+), 143 (8), 101 (2), 85 (10), 83 (50), 72 (2), 59 (67), 56 (53), 55 (14), 44 (6), 43 (100), 42 (30), etc.

Beispiel 2 Aceton 232 g (4,0 Mol) und Aluminiumchlorid 3,28 g (24,5 mMol) wurden unter Stickstoff auf -20 "C abgekühlt. Dann wurde Keten-Gas (aus der thermischen Behandlung von 36 ml Diketen bei 400 "C) während 1 h eingeleitet. Die Temperatur blieb dann zwischen -15 "C und -20 "C. Diese Lösung wurde 20 min. bei -20 "C gerührt, wonach der Katalyt durch Zugabe von einem basischen Ionenaustauscher (9 g = 25 mMol) neutralisiert wurde. Nach dieser Zeit enthielt die Reaktionslösung gemäss GC ca. 9% Lacton (4,4-Dimethyl-2-oxetanon) und 9% Dioxanon (2,2,6,6-Tetramethyl- 1 ,3-dioxan-4-on). Diese Lösung wurde am Rotavapor bei 25 "C bei einem Druck von 20 mbar eingedampft. Man erhielt ein Rohprodukt (91,8 g), mit einem Gehalt von 45% Dioxanon.

Beispiel 3 Calciumhydroxid 2,62 g (0,035 Mol mit Gehalt = 96%) wurde in Wasser 37,5 g (2,0 Mol) aufgeschlämmt, und die Suspension auf 5 "C abgekühlt. Zu dieser Suspension wurde dann Roh-Dioxanon (10,95 g mit Gehalt = 90,4%) während 45 min. bei 5 "C addiert, wobei der pH-Wert von 13,35 auf 12,03 sank. Die milchige Suspension wurde dann über Celite filtriert, und das Filtrat am Rotavapor bei 50 "C bei einem Druck von 18 mbar eingedampft. Der Feststoff wurde 15 h bei 45 OC / 30 mbar getrocknet. Man erhielt das 3-Hydroxy-3- methylbuttersäure-Ca-salz in einer Ausbeute von 8,24 g was 95,3% (bez. auf Dioxanon) entspricht (Gehalt gemäss Ionenchromatographie 89,32, als Monohydrat 95,2%).

Beispiel 4 Das reine Dioxanon 192,8 mg (mit einem Gehalt von 98%) wurde in Wasser (1226 ml) bei 25 "C während 5 min. gerührt, wobei eine Lösung entstand. Diese Lösung wurde mit Ionen- Chromatographie analysiert.

In der Lösung wurde 1,006 mMol / Liter 3-Hydroxy-3-methylbuttersäure nachgewiesen, was einer Ausbeute von 103% (bez. auf Dioxanon) entspricht.