Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Aminofuranen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze.

4-Aminofurane der allgemeinen Formel (I) (vor allem R ¹⁼ COOMe) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (vgl. WO2018/228985) und pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. DNA Binding Agents: Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Fetters, 12(18), 2647-2650; 2002).

4-Aminofurane der allgemeinen Formel (I) dienen als Ausgangsstoff für die Herstellung von Tetrahydro- und Dihydrofürancarbonsäuren - und estem. Bisher wurden diese Verbindungen der Formel (I) über mehrstufige Synthese inklusive einer Bromierung, Dehalogenierung, Kupplungsreaktion und Entschützung. (siehe F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012) hergestellt.

Schema 1: a) Br ₂ , A1CF: b) Zn, NH ₄ C1; c) Cul/ (CH ₃ NHCH ₂ ) ₂ , Boc-NH ₂ , K ₂ C0 ₃ d) Entfernung Boc- Schutzgruppe

Die oben genannte Synthese weist eine große Menge von Nachteilen auf, wie z.B. eine niedrige Atomökonomie (Bromierung und Dehalogenierung), Verwendung von Schwermetallen wie Zink und Verwendung von Schutzgruppen wie Boc-Amin. Darüber hinaus erfordert das in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012 beschriebene Verfahren die Verwendung von metall-haltigen (beispielsweise Kupfer(I)-iodid) Katalysatoren.

Diese Nachteile machen das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unwirtschaftlich und damit sehr teuer. F.Wolter et al in (Organic Letters, 11(13), 2804-2807; 2009) beschreibt eine andere Methode für die Herstellung von Aminofüranen der allgemeinen Formel (I), und zwar über eine Curtius Umlagerung von Furan-2,4-dicarbonsäure-2-methylester unter Verwendung von (Ph03)2P(0)N3. Diese Methode ist wegen der hochexplosiven Eigenschaften der organischen Azide für großtechnische Anwendungen nicht geeignet.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z.B. mit R ¹⁼ CF3 und R ² = NHAryl, wurden in European Journal of Organic Chemistry 2018, 3853-3861 beschrieben. Allerding wurde diese Verbindung im Gemisch von mehreren Komponenten nachgewiesen.

Im Lichte des zuvor beschriebenen Standes der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen zu finden, das kostengünstig ist und großtechnisch eingesetzt werden kann. Auch ist es erstrebenswert, diese Verbindungen mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit zu erhalten, so dass sie keiner weiteren komplexen Aufreinigung unterzogen werden müssen.

Die zuvor beschriebene Aufgabe - einfache, kostengünstige und großtechnische Herstellung - wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze

(I), worin

R ¹ für CF ₃ , CF ₂ H, C ₂ F ₅ , CF ₂ C1, CC1 ₃ , COO(Ci-C ₄ )Alkyl, COOH steht, R ² für H, CH ₃ CO, CCI ₃ CO, CF ₃ CO, Phenyl-CO, CH ₃ OCO, (CH ₃ ) COCO, Phenyl, Phenyl-CH _{2 ,} (Diphenyl)CH steht dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wonn

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander für H und Ci-G _t -Alkyl stehen und R ¹ die oben genannten Bedeutungen hat, mit Hilfe eines Amins der allgemeinen Formel R ⁵ -NH2 (V) in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wonn

R ⁵ für H, Phenyl, Phenyl-CH2 _, (Diphenyl)CH steht, überführt werden und diese anschließend in einem zweiten Reaktionsschritt in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.

Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:

R ¹ steht für CF ₃ , CF ₂ H, CF ₂ C1, C ₂ F ₅ , CC1 ₃ , COOCH ₃ , COOC ₂ H ₅ , R ² steht für H, CF ₃ CO, CH ₃ CO, CCI ₃ CO, Phenyl, Phenyl-QB, (Diphenyl)CH CH ₃ OCO, (CH ₃ ) ₃ COCO,

R ³ und R ⁴ stehen unabhängig voneinander für H oder CH _3,

R5 steht für H, Phenyl, Phenyl-G h _, (Diphenyl)CH. Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:

R ¹ steht für CF ₃ , CF ₂ H, CC1 ₃ , COOCH ₃ , COOC ₂ H ₅ ,

R ² steht für H, COCF ₃ , COCH ₃ , COCCl ₃ , Ph-CH ₂ , (Diphenyl)CH CH ₃ OCO, (CH ₃ ) ₃ COCO,

R ³ und R ⁴ stehen unabhängig voneinander für H oder CFF R ⁵ steht für H.

Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:

R ¹ steht für CF ₃ , COOCH ₃ , COOC ₂ H ₅ ,

R ² steht für H, COCF ₃ , (CH ₃ ) ₃ COCO,

R ³ und R ⁴ stehen für CH ₃

R ⁵ steht für H.

Weiterhin ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:

R ¹ steht für COOCH ₃ , COOC ₂ H ₅ ,

R ² steht für H,

R ³ und R ⁴ stehen für CH ₃

R ⁵ steht für H.

Weiterhin ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:

R ¹ steht für COOCH ₃ ,

R ² steht für H,

R ³ und R ⁴ stehen für CH ₃ R ⁵ steht für H.

Die Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist im Schema 2 dargestellt. Schema 2

Die Verbindungen der Formel (II) reagieren im ersten Reaktionsschritt mit Ammoniak oder Aminen (Verbindungen der allgemeinen Formel (V)) unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die dann im zweiten Reaktionsschritt in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III), in denen R ¹ , R ³ , R ⁴ und R ⁵ die oben genannten Bedeutungen haben, sind bekannt. Die Herstellung dieser Verbindungen kann nach dem aus WO 2011/073100, WO 2011/073101 und European Journal of Organic Chemistry (2018), 2018(27-28), 3853-3861 bekannten Verfahren erfolgen. Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (II) genannt:

3 -(2,2-Dimethyl- 1 ,3 -dioxolan-4-ylidene)- 1,1,1 -trifluor-propan-2-one 3 -( 1 ,3 -Dioxolan-4-ylidene)- 1,1,1 -trifluor-propan-2-one Methyl-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxo-propano ate Ethyl-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxo-propanoa te Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (III) genannt:

4-Amino- 1,1,1 -trifluoro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-one 4-Amino- 1 , 1 -difluoro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-one 4-Amino- 1,1,1 -trichloro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-one Methyl-4-amino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoate Ethyl-4-amino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoate Methyl-4-benzylamino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoate .

In zweiten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der Formel (III) zum Zyklisieren gebracht. Der Ringschluss erfolgte in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes wie SOCh, POCI ₃ , PCI ₃ , Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, C1COCOC1, (CF ₃ CO) ₂ , P ₄ O ₁₀ , SO ₂ F ₂ , Orthoameisensäuretrimethyl- und -ethylester und HCl. Bevorzugte wasserentziehenden Reagenzien sind SOCI ₂ , POCI ₃ , PCI ₃ , Phosgen, Diphosgen, Triphosgen und C1COCOC1. Ganz besonders bevorzugte wasserentziehenden Reagenzien sind SOCE, POCI ₃ , C1COCOC1 und Phosgen.

Mit Reagenzien wie SOCE, POCI ₃ , PCI ₃ , Phosgen, Diphosgen, Triphosgen und C1COCOC1, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit R ² = H, CH ₃ , Phenyl, Phenyl-CH ₂ .(Diphenyl)CH. Sie entstehen in Form ihrer HCl-Salze.

Fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Salze an, z.B. als Hydrochlorid, kann die salzfreie Form gewonnen werden, indem das Salz mit einer Base, z.B. Triethylamin, behandelt wird (s. Beispiel 2).

Mit Reagenzien wie (CF ₃ C0) ₂ 0 erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit R ² = CF ₃ CO. Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zur den Zyklisierungsreagenzien liegt im Bereich von etwa 1:0,1 bis 1:5, bevorzugt 1:0,5 bis 1:3.

Die Reaktionsschritt 2 wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 40 °C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur (RT) in einem Lösemittel vorgenommen.

Bevorzugt sind die Lösemitteln Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Acetonitril, N,N- Dimethylacetamid, Toluol, Chlorbenzol.

Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.

Messverfahren

Die Produkte wurden mittels 'H-NMR Spektroskopie und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert.

Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. In Einzelfällen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen.

Beispiel 1

Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid (Salz der Formel (I)

15,9 g (0.1 mol) Methyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxo-pent-3-enoat wurden in 50 ml Methanol suspendiert und das Gemisch auf 0°C gekühlt. 17,7 g (0,15 mol) von SOCE wurden bei 0°C binnen 2 Stunden (Std.) dazu dosiert. Das Gemisch wurde 5 Std. bei 10°C nachgerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 16,8 g, 95 % von hell beigen Kristallen.

^-NMR (400MHz, CDCI ₃ ): d 10.07 (3H, s, br.); 8.10 (1H, d); 7.32 (1H, d); 3,83 (3H, s) ppm.

¹³ C-NMR 158,0 (s); 143,6 (s); 140,2 (d); 121,8 (s); 114,5 (d); 52,3 (q) ppm.

Beispiel 2 Überführung von Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid (Salz der Formel (I)) in Methyl 4- aminofüran-2-carboxylat (salzfreies Produkt der Formel (I))

9,2 g von Methyl 4-aminofüran-2-carboxylathydrochlorid wurden in 50 ml Ethylacetate suspendiert und 15,7 g von Et3N wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std bei RT gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert und Ethylacetat komplett im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,96 g, 95 % von beigen Kristallen, mit Schmp.79-81°C.

^-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): d: 7,24 (1H, d); 6,8 (1H, d) ; 4,3 (2H,s ) 3,75 (3H, s) ppm.

Beispiel 3

Methyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]furan-2-carboxylat 1,59 g (0.01 mol) Methyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxo-pent-3-enoat wurden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und das Gemisch auf 0°C gekühlt. 2 ml von (CFsCCfhO wurde bei 0°C binnen 2 Std. dazu dosiert. Das Gemisch wurde 5 Std. bei 10°C nachgerührt und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 5 Std bei Raumtemperatur (RT) verrührt und die Phasen anschließend getrennt. Die organische Phase wurde eingeengt. Der Niederschlag wurde mit 5 ml Diisopropylether verrührt und abfiltriert. Man erhielt 1 g des Produktes als beige Feststoff.

^-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): d 11.76 (1H, s, br.); 8.26 (1H, d); 7.24 (1H, d); 3,76 (3H, s) ppm.

¹³ C-NMR 158,2 (s); 154,1 (s, q); 142,5 (s); 137,4 (d); 124,7 (s); 115,8 (s); 112,1 (d); 52,3 (q) ppm.