V erfahren zur Herstellung von cis-alkoxvsubstituierten spirocvclischen

Phenvlacetvlaminosäureestern und cis-alkoxvsubstituierten spirocvclischen l-H-Pvrrolidin-2.4- dion-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocvclischen Phenylacetylaminosäureestem und cis-alkoxysubstituierten spirocvclischen 1 -H-

Pyrrolidin-2,4-dion-Derivaten sowie neue Intermediate bzw. Ausgangsverbindungen, welche in dem erfindungsgemäßen Verfahren durchlaufen bzw. verwendet werden. Cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäureester sind wichtige Zwischenprodukte zur Synthese von Insektiziden/ akariziden Wirkstoffen.

Cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäureester sind z.B. aus WO 04/007448 bekannt. Man erhält cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäureester der Formel (I), wenn man cis-Aminosäurederivate der Formel (VI)

mit substituierten Phenylessigsäurehalogeniden der Formel (VII)

Y

acyliert (Chem. Reviews 52, 237-416 (1953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341 -5, 1968)

oder wenn man cis-Aminosäuren der Formel (VIII)

mit substituierten Phenylessigsäurehalogeniden der Formel (VII)

nach Schotten-Baumann acyliert (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, S. 505) und verestert (Chem. Ind. (London) 1568 (1968)). Beim bisherigen Verfahren wird die cis-alkoxysubstituierte spirocyclische Phenylacetylaminosäure (Verbindungen der Formel (IIa)) mit Chlorbenzol in der Wärme extrahiert. Diese Lösung wird mit Methanol unter Katalyse von Schwefelsäure zu Verbindungen der Formel (I) verestert (Teilveresterung der Verbindungen der Formel (IIa)). Der nicht veresterte Teil wird zurückgeführt. Da die Verbindungen der Formel (I) bei Raumtemperatur nicht in Chlorbenzol gelöst bleiben, findet ein Lösungsmittelaustausch Chlorbenzol gegen Dimethylacetamid statt.

Nachteilig an diesem Verfahren ist insbesondere, dass die Ausbeuten unbefriedigend sind und dass der Verfahrensaufwand hoch ist. Außerdem werden die verwendeten Lösungsmittel Chlorbenzol und ü i met hy I ac et ami d (DMAC) ungern eingesetzt. Die Entsorgung des DMAC-haltigen Abwassers ist mit hohen Kosten verbunden.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuen, wirtschaftlich und ökologisch günstigeren Verfahren zur selektiven Flerstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen Phenylacetyiaminosäureester. Insbesondere soll das erfindungsgemäße Verfahren mit gängigen Lösungsmitteln auskommen. Toluol, Xylol, Alkane wie n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, Ether wie Diethy-, üiisopropyl-, Dibutylether, Anisol, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amy lether, G I y k o I d i met hy I et her. I) i g ly k o I d i met hy I et h er , Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ketone wie Aceton, Methyl- ethyl-, Methyl-isopropyl- oder Methyl- isobutyl-keton (MIBK), Kohlenwasserstoffe wie Pentan, I lex an, I leptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dichlorethan können verwendet werden. Bevorzugt verwendet werden Toluol oder Xylol. Besonders bevorzugt wird Xylol verwendet.

Es wurde

in welcher

X für Alkyl, Flalogen, A lkoxy, I lalogenalkyl oder I lalogenalkoxy steht,

Y für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, I lalogenalkyl oder I lalogenalkoxy steht, wobei nur einer der Reste X oder Y für 1 lalogenalkyl oder I lalogenalkoxy stehen darf,

A für C C ₆ -Alkyl steht,

R ^' für Alkyl steht, R ^' für Alkyl steht, erhält, in dem man zunächst Verbindungen der Formel (IIa)

in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben in Gegenwart einer Base

in weicher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben und M für ein Alkalimetallion, ein lonenäquivalent eines Erdalkalimetalls, ein ionenäquivalent Aluminium oder ein lonenäquivalent eines Übergangsmetaiis steht oder weiterhin für ein Ammoniumion, bei dem gegebenenfalls ein, zwei, drei oder alle vier Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen G-CV A lkyl. G-G-Isoalkyl oder G-C -Cyeloalkyl, die jeweils ein- oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy substituiert oder durch ein- oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein können, ersetzt sein können, steht, oder weiterhin für ein cyciisches sekundäres oder tertiäres aliphatisches oder heteroaliphatisches Ammoniumion, beispielsweise Morpholinium, Thiomorpholinium, Piperidinium, Pyrroiidimum, oder jeweils protoniertes 1 .4-Di azabi eye I o [2.2.2 ] octane (DABCO) oder l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]undec-7-en (DBU), steht, oder weiterhin für ein heteroeyclisches Ammoniumkation, beispielsweise jeweils protoniertes Pyridin, 2- Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2.4- i m et hy I pyr i d i n , 2.5- 1 ) i -me t hy I pyri d i n . 2,6- Dimethylpyridin, 5 - Ii t h y I -2 -me t h y I pyri d i n . Pyrrol, Imidazoi, Chinolin, Chinoxalin, 1 .2- Dimethylimidazol, 1 ,3-Dimethylimidazolium-methylsulfat, steht, oder weiterhin für ein Sulfoniumion steht, oder weiterhin für ein Magnesium-Halogen-Kation steht,

Ii für die Zahl 1 oder 2 steht

umsetzt

und mit Verbindungen der Formel (III)

in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen haben

und I ial für Flalogen steht,

weiter zu Verbindungen der Formel (IV) umsetzt

in welcher X, Y, A und R ^' die oben genannten Bedeutungen haben, und die weiter zu Verb

(IX) in welcher X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisieren, die wiederum mit Verbindungen der Formel (V)

"-()l ] ( V )

in welcher

R ^' ' die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zu einem Gemisch aus Verbindungen der Formel (I) reagieren. In den Formeln (I), (Γ), (Γ '), (IIa), (IIb) (III), (IV), (V), (IX), (X) und (XI) steht

X bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy,

Y bevorzug für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, wobei nur einer der Reste X oder Y für Trifluormethyl, Difluormethoxy oder

Trifluormethoxy stehen darf,

A bevorzugt für Cj -Cg-Alkyl,

Hai bevorzugt für Chlor, Brom Fluor, lod,

R ^' bevorzugt für C ] -Q,-A lkyl,

R" bevorzugt für C j -C ₆ -Alkyl,

X besonders bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl,

Trifluormethoxy oder Difluormethoxy,

Y besonders bevorzug für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, wobei nur einer der Reste X oder Y für Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy stehen darf,

A besonders bevorzugt für Cj -C ^' 4-A lkyl,

Hai besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder Fluor,

R ^' besonders bevorzugt für Cj -C ^' 4-Alkyl,

R ^" besonders bevorzugt für C | -C ^' 4-A!kyl.

X ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl, (insbsondere für Chlor, Brom oder Methyl),

Y ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder Methyl, (insbesondere für Methyl),

A ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl,

(insbesondere für Methyl oder Ethyl),

Hai ganz besonders bevorzugt für Chlor oder Brom,

R ^' ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl,

R ^" ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl. Butyl oder Isobutyl,

X hervorgehoben für Methyl,

Y hervorgehoben für Methyl,

A hervorgehoben für Methyl,

Hai hervorgehoben für Chlor,

R ^' hervorgehoben für Methyl oder Ethyl (insbesondere für Ethyl),

R ^" hervorgehoben für Methyl oder Ethyl (insbesondere für Methyl). In der Formel (IIb) steht

M bevorzugt für Lithium, Natrium, Kalium, Caesium, Magnesium, Calcium oder für ein Ammoniumion, bei dem gegebenenfalls ein, zwei, drei oder alle vier Wasserstoff atome durch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen C i -CVAlkyl, Ci-Cs-Isoalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl, die jeweils ein- oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy substituiert sein können, ersetzt sein können und n für die Zahl 1 oder 2,

M besonders bevorzugt für Lithium, Natrium, Kalium, Caesium, Magnesium, Calcium und n für die Zahl 1 oder 2,

M ganz besonders bevorzugt für Lithium, Natrium, Kalium, Caesium und n für die Zahl 1 , M hervorgehoben für Natrium und n für die Zahl 1 .

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend. Bei den in den vorstehenden Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wurden Sammelbegriffe verwendet, die allgemein repräsentativ für die folgenden Substituenten stehen:

Halogen: Fluor, Chlor, Brom und lod

Alkyl: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Ci-Ce-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyi, Butyl, 1 -Methyipropyl, 2-Methylpropyl, 1 .1 - Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethyipropyl, Hexyl, 1,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimeihy Ipropyl , 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyipentyl, 4- Methylpentyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethyibutyi, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2- Trimethylpropyl, 1 -Ethyl- 1 -methyipropyl und 1 -Ethyl-2 -methyipropyl; Heptyl, Octyl. Halogenalkyl: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei in diesen Gruppen teilweise oder vollständig die Wasserstoffatome durch Haiogenatome wie vorstehend genannt ersetzt sein können, z.B. G-CVl lalogenalkyl wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichiorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1 - Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2 -Trifluorethyl, 2-Chlor-2- fluorethyl, 2 -C h lor-2 -di fluoret hy 1 , 2,2-Dichlor-2-fluorethyi, 2,2,2 -Trichlorethyl, Pentafluorethyl und 1 , 1.1 - Trifluorprop-2-yl. Schema 1 :

Der rlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:

(IIa-1) (IIb-1)

(ix-1 )

10

(1-1) als Methylester (1-1) als Ethylester

(IV-1)

(I-l.) als Ethylester

Die Indizes * und ** am Sauerstoffatom im Schema 1 sollen den Reaktionsverlauf verdeutlichen.

In Abhängigkeit der Alkoholart und Alkoholmenge (Verbindungen der Formel (V)) wird ein Estergemisch der Formel (I) erhalten (in Schema 1 : Methyl- und Ethylester im Verhältnis 10: 1).

Außerdem wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel (Γ) in welcher X, Y, A und R ^' ' die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält,

in dem man zunächst Verbindungen der Formel (IIa)

in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben in Gegenwart einer Base

in welcher X, Y, A, M und n die oben genannten Bedeutungen haben umsetzt

und mit Verbindungen der Formel (III)

in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen haben

und I Ial für Halogen steht,

weiter zu Verbindungen der Formel (IV) umsetzt

in welcher X, Y, A und R ^' die oben genannten Bedeutungen haben und die weiter zu Verbindungen der Formel (IX)

in welcher X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisieren,

die wiederum mit Verbindungen der Formel (V)

R ^" -ÜI I ( V ) in welcher

R ^" die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zu Verbindungen der Formel (Γ) reagieren.

Schema 2:

Der Verlauf des erfindun sgemäßen Verfahrens sschema wiedergegeben:

(IIa-1) (IIb-1)

(III-2) (IV-2)

(IX-1)

(Γ-1)

Es ist bekannt, dass man die Verbindungen der Formel (I) bzw. (Γ) in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base intramolekular zu cis-alkoxysubstituierten spiro der Formel (X)

in welcher A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,

kondensieren kann ( WO 04/007448).

Jetzt wurde gefunden, dass man die Verbindungen der Formel

in welcher

A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in einer Eintopfreaktion erhält,

in dem man Verbindungen der Formel (IIa)

in welcher X, Y und A die oben genannten Bedeutungen haben,

in Gegenwart einer Base

zu Verbindungen der Fo (IIb) in welcher X, Y, A, M und n die oben genannten Bedeutungen haben umsetzt

und mit Verbindungen der Formel (III) (III) in weicher R ^' die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen steht, in Gegenwart einer starken Base der Formel (XI) ZLR" (XI) wobei

Z für ein A lkalimetallion (bevorzugt für Lithium, Natrium oder Kalium, besonders bevorzugt für Natrium oder Kalium, ganz besonders bevorzugt für Natrium) steht,

L für Sauerstoff oder Schwefel (bevorzugt für Sauerstoff) steht,

R ^" die oben angegebenen Bedeutungen hat, bevorzugt werden z.Bsp. Alkoholate oder Thioalkoholate, die sowohl als Feststoff als auch als Lösung, eingesetzt werden können, beispielsweise NaOMe fest oder als Lösung in Methanoi, NaOEt fest oder als Lösung in Ethanol, NaSMe fest oder als Lösung in Methanol, NaSEt fest oder als Lösung in Ethanol) umsetzt.

Schema 3

Der Verlauf des erfindungsgemäßen Eintopf verfahrens wird durch folgendes Reationsschema wiedergegeben:

(IIa-1) (IIb-1)

Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der Formel (X) auf einfachere Weise, in einem Eintopfverfahren, ohne Isolierung der Zwischenstufen, in höherer Reinheit und in besserer Ausbeute hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln (Γ) und (I) sind bekannt (WO 04/007448) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formel (I") sind neu.

Die Verbindungen der Formel (IIa) sind bekannt (WO 04/007448) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formel (IIb) sind neu.

Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu.

Die Verbindungen der Formel (V) sind kommerziell erhältlich. Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu.

Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt (WO 04/007448) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formel (XI) sind kommerziell erhältlich.

Bedingt durch das cis/trans Isomerenverhältnis der Verbindungen der Formel (IIa), die in das Herstellverfahren eingesetzt werden, fallen die Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Γ) bzw. (I"), (IIb), (IV), (IX) und (X) in Form cis/trans Isomerengemische an, wobei in dem erfindungsgemäßen Verfahren hauptsächlich cis-Isomer entsteht.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IIa) mit hohem cis- Isomerenanteil in Gegenwart einer Base und in Gegenwart von Lösungsmitteln zum entsprechenden Salz der Formel (IIb) umsetzt. Nach azeotroper Trocknung des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der Formel (IIb) mit Verbindungen der Formel (III) zu Zwischenverbindungen der Formel (IV) umgesetzt. Diese cyclisieren zu Verbindungen der Formel (IX).

Die Verbindungen der Formel (IX) können in zwei tautomeren Formen vorliegen:

Die Verbindungen können sowohl als Gemische als auch in Form ihrer reinen Tautomeren vorliegen. Gemische lassen sich gegebenenfalls durch physikalische Methoden trennen, beispielsweise durch chromatographische Methoden.

Aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit wird im Folgenden jeweils nur eines der möglichen Tautomeren aufgeführt. Das schließt nicht aus, dass die Verbindungen gegebenenfalls in Form der Tautomerengemische oder in der jeweils anderen tautomeren Form vorliegen können.

Die Verbindungen der Formel (IX) werden in Gegenwart eines Alkohols der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (I) bzw. (Γ) umgesetzt.

Die Reaktionstemperatur zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IIb) kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 °C und 110 °C, vorzugsweise zwischen 80 °C und 85 °C. Bevorzugt ist auch eine Temperatur von 25 °C. Ebenfalls bevorzugt ist eine Temperatur von 70°C.

Als Base können A lkoholate sowohl als Feststoff als auch als Lösung eingesetzt werden. Z. Bsp. NaOMe fest oder als Lösung in Methanol, NaOEt fest oder NaOEt als Lösung, Natriumhydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie z. B. Calciumhydroxid, Alkalicarbonate oder - alkoholate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kalium-tert-butylat. Bei den genannten Basen kann Natrium durch Kalium ersetzt werden. Bevorzugt wird Natriumcarbonat verwendet. Bevorzugt ist auch Natriummethylat in Methanol 30 %ig. Ebenfalls bevorzugt ist Natriumhydroxid. Als Lösungsmittel können Toluol, Xylol, Alkane wie n-ITexan, n-Heptan, n-Octan, Et her wie Diethy-, Diisopropyl-. Dibutylether, Anisol, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Glykoldimethylether, Digiykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl- ethyl-, Methyl- isopropyl- oder Methyl- isobutyl-keton (MIBK), Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, M et h y I eye I o hex an , Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, C hloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dichlorethan verwendet werden. Bevorzugt verwendet werden Toluol oder Xylol. Besonders bevorzugt wird Xylol verwendet.

Die Reaktionstemperatur zur Flerstellung der Verbindungen der Formel (IV) kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 °C und 100 °C, vorzugsweise zwischen 65 °C und 70 °C, bevorzugt wird auch 70 °C. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Reaktionskomponenten der Formel (III) im Allgemeinen in äquimolaren bis etwa doppeltäquimolaren Mengen ein. Das Eintopfverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IIa) mit hohem cis-Isomerenanteil in Gegenwart einer Base und in Gegenwart von Lösungsmitteln zum entsprechenden Salz der Formel (IIb) umsetzt, das mit Verbindungen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV) reagiert. Dabei entstehen die Verbindungen der Formel (IX) durch Cyclisierung, die mit einer starken Base der Formel n der Formel (I")

(Γ') in welcher X, Y, A, L, Z und R ^" die oben angegebenen Bedeutungen haben,

aufgespalten werden und zu Verbindungen der Formel (X) cyclisieren.

Weiterhin ist es möglich, dass die Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart einer starken Base direkt zu Verbindungen der Formel (X) reagieren.

Di Verbindungen der Formel (Γ') können in folgenden tautomeren Formen auftreten:

Die Verbindungen können sowohl als Gemische als auch in Form ihrer reinen Tautomeren vorliegen. Gemische lassen sich gegebenenfalls durch physikalische Methoden trennen, beispielsweise durch chromatographische Methoden.

Aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit wird im Folgenden jeweils nur eines der möglichen Tautomeren aufgeführt. Das schließt nicht aus, dass die Verbindungen gegebenenfalls in Form der Tautomerengemische oder in der jeweils anderen tautomeren Form vorliegen können.

Die Reaktionstemperatur zur Herstellung der Verbindungen der Formel (X) ausgehend von Verbindungen der Formel (II a) kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Eintopfverfahrens variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 °C und 110 °C, vorzugsweise zwischen 60 °C und 85 °C. Bevorzugt ist eine Temperatur von 60 °C.

Als Base können die o.g. Verbindungen eingesetzt werden. Als starke Base der Formel (XI) können z.Bsp. Alkoholate oder Thioalkoholate sowohl als Feststoff als auch als Lösung eingesetzt werden. Z.Bsp. NaOMe fest oder als Lösung in Methanol, NaOEt fest oder als Lösung in Ethanol, NaSMe fest oder als Lösung in Methanol, NaSEt fest oder als Lösung in Ethanol. Bevorzugt wird NaOMe als Lösung in Methanol. Als Lösungsmittel können Toluol, Xylo!, Alkane wie n-Hexan, n-Heptan, n -Getan. Et her wie Diethy-, Diisopropyl-, Dibutylether, Anisol, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Glykoldimethylether, Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl- ethyl-, Methyl- isopropyl- oder Methyl- isobutyl-keton (MIBK), Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dichlorethan verwendet werden. Bevorzugt verwendet werden Toluol oder Xylo!. Besonders bevorzugt wird Xylo! verwendet.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Eintopfverfahrens setzt man die Reaktionskomponenten der Formel (III) im Allgemeinen in äqui m laren bis etwa doppeltäquimolaren Mengen ein.

Herstellungsbeispiele: Beispiel 1 (vollständige Veresterung)

514 g (0,59 mol) cis-N-[(2,5-Dimethyl)-phenylacetyl]-l -amino-4-methoxy-cyclohexan-carbonsäure (IIa-1) (37 %ig in Xylol) werden bei 80-85 °C mit 25,7 g (0,24 mol) Natriumcarbonat 99 %ig versetzt. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Bei 65 °C werden 100 g (3,12 mol) Methanol zugegeben. 80,5 g (0,72 mol) Chlorameisensäureethylester (III-l) 97 %ig werden in ca. 2 Stunden bei 65-70 °C eindosiert, wobei Kohlenstoffdioxid als Abgas entsteht. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Bei 300 mbar und 70 °C werden die Alkohole (Ethanol und Methanol) entfernt. Nach Zugabe von 150 g (8,33 mol) Wasser bei 70 °C wird die untere wässrige Phase abgetrennt. Es werden 100 g (5,56 mol) Wasser und 7 g (0,08 mol) Natriumhydrogencarbonat bei 70 °C zugegeben und die untere wässrige Phase getrennt. Nach azeotroper Trocknung erhält man das Zielprodukt (1-1) als Gemisch (Methyl- und Ethylester) in Xylol. Bei Raumtemperatur kann das Produkt durch Filtration und Trocknung isoliert werden. Im Gemisch Xylol Methanol bleibt das Produkt (1-1) in Lösung. Die Ausbeute beträgt 98 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1).

Beispiel 2 (vollständige Veresterung)

496 g (0,61 mol) cis-N-[(2,5-Dimethyl)-phenyiacetyi]-l -amino-4-methoxy-cyclohexan-carbonsäure (IIa-1) (39 %ig in Xylol) werden bei 25 °C mit 1 13,5 g (0,63 mol) Natriummethylat in Methanoi 30 %ig versetzt. 87 g (0,78 mol) Chlorameisensäureethylester (III-l) 97 %ig werden in 2 Stunden bei 65-70 °C eindosiert. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Bei 300 mbar und 70 °C werden die Alkohole (Ethanol und Methanol) entfernt. Nach Zugabe von 150 g (8,33 mol) Wasser bei 70 °C wird die untere wässrige Phase abgetrennt. Es werden 100 g (5,56 mol) Wasser und 5 g (0,06 mol) Natriumhydrogencarbonat bei 70 °C zugegeben und die untere wässrige Phase abgetrennt. Nach azeotroper Trocknung erhält man das Zielprodukt (1-1) als Gemisch (Methyl- und Ethylester) in Xylo!. Bei Raumtemperatur kann das Produkt durch Filtration und Trocknung als Feststoff isoliert werden. Im Gemisch Xylol/Methanol bleibt das Produkt (1-1) in Lösung. Die Ausbeute beträgt 98 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1).

Beispiel 3 (Teil Veresterung)

0,59 mol der Verbindung der Formel I Ia- 1 werden in 566 g (4,90 mol ) Chlorbenzol vorgelegt. 71 ,6 g (2,24 mol) Methanol sowie 7,1 g (0,07 mol) Schwefelsäure 96 %ig werden zur Veresterung zudosiert. Das Gemisch wird auf 70 °C erwärmt und 4 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Anschließend wird auf 40 °C abgekühlt und 25,4 g (0,30 mol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben, wobei CO2 frei wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 368,9 g Wasser versetzt und ca. eine halbe Stunde bei 60 °C nachgerührt. Die untere Produktphase (Methylester der Formel (1-1)) in Chlorbenzol wird abgetrennt. Da die Verbindung der Formel (1-1) bei Raumtemperatur nicht gelöst bleibt, findet ein Lösungsmittelaustausch Chlorbenzol gegen Dimethylacetamid statt. Die obere wässrige Phase enthält die nicht veresterte Verbindung der Formel (IIa-1), die zurückgeführt und verestert wird. Die Ausbeute beträgt 89 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1).

Beispiel 4 (vollständige Veresterung)

400 g (0,5 mol) cis-N-[(2,5-Dimethyl)-phenylacetyi]-l-amino-4-methoxy-cycloh exan-carbonsäure (IIa-1) (39,9 %ig in Xylol) werden bei 70 °C mit 40 g (0,32mol) Natronlauge 32 %ig versetzt. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Bei 70 °C werden 31 g (0,95 mol) Methanol zugegeben. 52 g (0,55 mol) Chlorameisensäuremethylester (III-2) 99 %ig werden in ca. 2 Stunden bei 70 °C eindosiert, wobei Kohlenstoffdioxid als Abgas entsteht. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden bei 70 °C nachgerührt. Bei 100 mbar und 70 °C wird der Alkohol (Methanol) entfernt. Nach Zugabe von 120 g (6,7 mol) Wasser bei 70 °C wird die untere wässrige Phase abgetrennt. Es werden 80 g (4,4 mol) Wasser und 45 g (0,36 mol) Natronlauge 32 %ig bei 70 °C zugegeben und die untere wässrige Phase getrennt. Nach azeotroper Trocknung erhält man das Zielprodukt (Γ-l) als (Methylester) in Xylol. Bei 20 °C kann das Produkt durch Filtration und Trocknung isoliert werden. Im Gemisch Xylol/Methanol bleibt das Produkt in Lösung. Die Ausbeute beträgt 92 % d. Th. bezogen auf die Verbindung der Formel (IIa-1). Beispiel 5

530,037 g (0,500 mol) der Verbindung der Formel IIa-1 30,1 %ig in Xylol wird mit 27,012 g (0, 150 mol) NaOMe in Methanol 30 %ig versetzt. Das Methanol wird im Vakuum bei 60 °C und 100 mbar abdestilliert. Bei 60 °C werden in 1 -2 Std. 52,498 g (0,550 mol) Chlorameisensäuremethylester (III-2) 99 %ig zu getropft und 0,5 Std. bei 60 °C nachgerührt. Die Verbindung der Formel ( I.X- 1 ) wird als Rohprodukt aus dem Reaktionsgemisch erhalten.

¹³ C-NMR (CD ₃ CN, 1.30 ppm): 5=181.9 (0-C=0), 162.8 (N=C-0), 135.1 (PheC-CH ₂ ), 133. 1 (PheC- CH ₃ ), 132.0 (Phe-C-H), 77.6 (H-C-OMe), 68.7 (=N-C-C=0), 56.3 (0-CH ₃ ), 34.5 (N=C-CH2-Phe), 32.2 (CH ₂ -CH ₂ -C-N=), 27.6 (MeO-CH-CH ₂ ), 20.3 (Phe-CH ₃ ) ppm. Vier Signale der Phenylgruppe können nicht zugeordnet werden aufgrund starker Überlappung mit anderen Komponenten des Reaktionsgemischs.

Beispiel 6

530,037 g (0,500 mol) der Verbindung der Formel IIa-1 30,1 %ig in Xylol wird mit 27,012 g (0, 150 mol) NaOMe in Methanol 30 %ig versetzt. Das Methanol wird im Vakuum bei 60 °C und 100 mbar abdestilliert. Bei 60 °C werden in 1 -2 Std. 52,498 g (0,550 mol) Chlorameisensäuremethylester (III-2) 99 %ig zu getropft und 0,5 Std. bei 60 °C nachgerührt.

Der überschüssige Chlorameisensäuremethylester und Reste des Alkohols werden destilliert.

Anschließend werden 99 g (0,550 mol) NaOMe in MeOH 30 %ig zudosiert und 1 Std. bei 60 °C nachgerührt. Das Enol (X-l) wird dabei erhalten.