POLYGLYCEROLFETTSÄUREESTER

[0001] Vorgestellt wird ein Prozess zur Bereitstellung von Polyglycerolfettsäureester aus einer Reaktionsmischung, der ein Metallkatalysator zugesetzt wird, sowie ein Verfahren zur Aufreinigung eines Synthesezwischenprodukts, das neben Polyglycerolfettsäureester überschüssige Fettsäure enthält. Gegenüber dem Stand der Technik wird eine deutlich verbesserte Ausbeute und eine höhere Prozessgeschwindigkeit bei wirtschaftlicherer Verwendung von Einsatzstoffen, Hilfsstoffen, Lösemitteln und Energie erreicht.

[0002] Polyglycerolfettsäureester, kurz PGE, wurden und werden bereits industriell genutzt, beispielsweise als Emulgatoren in der Nahrungsmittel- und Kosmetikindustrie, als Bestandteil von Rostschutzmitteln, als Weichmacher in der Textilindustrie oder in Insektiziden. In jüngerer Zeit haben sich auch Anwendungsmöglichkeiten bei der Formulierung von Arzneimitteln ergeben, wobei hier die Bereitstellung durch Synthesen bevorzugt ist, die ohne potentiell toxische Ausgangsstoffe und Lösemittel auskommen und keine toxischen Zwischen- und Nebenprodukte generieren.

[0003] Die einfachsten Polyglycerole, die das Grundgerüst für PGE bilden können, sind lineare und verzweigte Diglycerole mit der Summenformel C ₆ 0 ₅ H ₁₄ , die industriell in bekannter Art und Weise synthetisch bereit gestellt werden, beispielsweise indem Glycerol mit 2,3-Epoxy-1-propanol basenkatalysiert unter Ausbildung von Etherbindungen umgesetzt oder basenkatalysiert thermal kondensiert wird, wobei die hauptsächlich Diglycerole enthaltende Fraktion nachträglich separiert werden kann.

[0004] Diglycerole können in drei verschiedenen strukturisomeren Formen auftreten, nämlich in der linearen Form, bei der die Etherbrücke zwischen den jeweils ersten Kohlenstoffatomen der beiden eingesetzten Glycerolmoleküle entsteht, in der verzweigten Form, bei die Etherbrücke zwischen dem ersten Kohlenstoffatom des ersten und dem zweiten Kohlenstoffatom des zweiten eingesetzten Glycerolmoleküls entsteht, und in einer nukleodentrimeren Form, bei der die Etherbrücke zwischen den jeweils zweiten Kohlenstoffatomen entsteht. Bei der alkalisch katalysierten Kondensation zweier Glycerolmoleküle entsteht etwa zu 80% die lineare Form und zu etwa 20% die verzweigte Form, während die nukleodentrimere Form nur in sehr geringem Maße gebildet wird.

[0005] Für die Veresterung mit Fettsäuren können auch Polyglycerole mit mehr als zwei Glyceryleinheiten eingesetzt werden. Allgemein werden die Polyglycerole mit "PG" abgekürzt und mit einer tiefergestellten natürlichen Zahl n versehen, die die Anzahl der

Bestätigungskopie Polyglyceryleinheiten angibt, also "PG _n ". Beispielsweise würden Triglycerole als PG ₃ angegeben und hätten die Summenformel C9O7H20· Die vollständige Veresterung mit einer Fettsäure, zum Beispiel mit Stearinsäure, würde nun an allen freien Hydroxygruppen des PG _n -Moleküls stattfinden, im Falle eines linearen PG ₃ also am ersten und zweiten Kohlenstoffatom der ersten Glyceryleinheit, am zweiten Kohlenstoffatom der zweiten Glyceryleinheit und am zweiten und dritten Kohlenstoffatom der dritten Glyceryleinheit. Die Summenformel für dieses Beispiel ließe sich daher mit CgOyHisRs angeben, wobei R jeweils für einen Fettsäurerest stehen würde, im gewählten Beispiel mit der Summenformel C ₁₈ OH ₃₅ .

[0006] Bei den Polyglycerolfettsäureestern sind Partialester von Vollestern zu unterscheiden. Für die Abkürzung von mit gesättigten unverzweigten Fettsäuren veresterten Polyglycerolen hat sich die Bezeichnung PG(n)-Cm-Vollester oder gegebenenfalls PG(n)-Cm-Partialester etabliert, wobei das eingeklammerte "n", ähnlich wie bei der Bezeichnung der Polyglycerole, die Anzahl der im Molekül enthaltenen Glyceryleinheiten angibt und m für die Anzahl der Kohlenstoffatome der für die Veresterungsreaktion verwendeten gesättigten Fettsäure steht. Das n steht also für die Anzahl an Glyceryleinheiten mit der Summenformel C ₃ 0 ₂ H ₅ R, wobei R für einen Fettsäurerest oder das Wasserstoffatom einer freien Hydroxylgruppe stehen kann. PG(2)-C18-Vollester würde somit Polyglycerolfettsäurevollester mit der Summenformel C eOgH^o bezeichnen. Im Falle der PG(n)-Cm-Partialester wird die Anzahl der Fettsäurereste gemittelt, wobei die Summenformel zugleich die Fraktion mit den am häufigsten vorhandenen Veresterungsvarianten angibt. Eine genauere Bezeichnung für die Polyglycerolfettsäurepartialester ergibt sich durch die zusätzliche Angabe der Hydroxylzahl, die ein Maß für den Gehalt an unveresterten Hydroxygruppen ist und damit Auskunft über den Veresterungsgrad des Partialesters gibt. Die Veresterungsreaktionen verlaufen dabei vorzugsweise, vermutlich aus sterischen Gründen, von außen nach innen. Es werden also zunächst die Hydroxygruppen verestert, die dem Fettsäurerest die höchsten Freiheitsgrade erlauben. Die erste Veresterungsreaktion an einem linearen Polyglycerol findet demnach vorzugsweise an der Hydroxygruppe eines ersten Kohlenstoffatoms einer randständigen, einendseitigen Polyglyceryleinheit statt, die zweite Veresterungsreaktion dann an einer Hydroxygruppe eines ersten Kohlenstoffatoms einer randständigen anderendseitigen Polyglyceryleinheit. Im Weiteren werden die Hydroxygruppen an bereits veresterten Positionen unmittelbar benachbarten Kohlenstoffpositionen verestert und so fort.

[0007] Die Synthese von PG-Vollestern unterscheidet sich von der Synthese von PG- Partialestern insbesondere dadurch, dass bei ersterer zwingend so viel Fettsäure zu dem zu veresternden Polyglycerol gegeben werden muss, dass sämtliche Hydroxygruppen des vorgelegten Polyglycerols verestert werden können. Beispielsweise müsste ein Mol lineares Diglycerol theoretisch mit vier Mol Fettsäure verestert werden, um einen PG-Vollester zu erhalten, da jedes Molekül Diglycerol vier freie und somit veresterbare Hydroxyruppen aufweist. In der Praxis ist der Einsatz eines molaren Überschusses gegenüber der theoretisch notwendigen Menge für die Vollveresterung von Vorteil, gegebenenfalls herabgesetzt entsprechend einer reaktionsbedingten Minderung der Anzahl freier Hydroxygruppen, um die Reaktionszeit bis zur vollständigen Veresterung möglichst kurz zu halten. Eine solche reaktionsbedingte Minderung kann aufgrund von Sublimationsprozessen durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auftreten.

[0008] Unter Fettsäuren werden hier aliphatische Monocarbonsäuren, vorzugsweise mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen verstanden, die vorzugsweise unverzweigt und gesättigt sind und eine gerade Anzahl Kohlenstoffatome aufweisen, jedoch auch ungeradzahlig, verzweigt und/oder ungesättigt sein können. Besonders bevorzugt werden für die Bereitstellung der aufzureinigenden Polyglycerolfettsäurevollester unverzweigte, gesättigte Fettsäuren mit 16, 18, 20 oder 22 Kohlenstoffatomen eingesetzt, also Palmitin-, Stearin-, Arachin- oder Behensäure.

[0009] Bei der Bereitstellung der zuvor erläuterten PG(n)-Cm-Vollester ist der Überschuss an Fettsäure, der bei der Synthese eingesetzt wird, nach der möglichst vollständigen Veresterungsreaktion zu entfernen. Hierbei ergibt sich das Problem, dass eine Destillation aufgrund des Aufwands und der hohen Siedepunkte der beteiligten Komponenten als Methode ausscheidet, da das Reaktionsprodukt thermisch stark belastet würde und nicht die angestrebte Säurezahl kleiner 1 mg KOH/g erwarten ließe. Stattdessen wird üblicherweise eine Raffination mit verdünnter wässriger Natron- oder Kalilauge durchgeführt, bei der entsprechend die Natrium- oder Kaliumsalze der Fettsäuren entstehen, gemeinhin auch als Seifen bezeichnet. Die gebildeten Seifen werden sodann, zumeist in mehreren Schritten, mit Wasser ausgewaschen, wie unter anderem beschrieben in Michael Bockisch: Handbuch der Lebensmitteltechnologie, Ulmer Verlag, Stuttgart 1993, S. 484 ff.. Problematisch ist dabei, dass Seifen emulgierend wirken und die dadurch verursachte starke Emulsionsbildung zu Ausbeuteverlusten an Polyglycerolfettsäureester führt, die in der Regel mehr als 50% betragen. Sobald die Laugenraffination bis zu einer Säurezahl kleiner 3,0 mg KOH/g durchgeführt wird, entsteht jedoch soviel Seife, dass die emulsionsbedingten Ausbeuteverluste nicht mehr hinnehmbar sind.

[0010] Alternativ zur Raffination mit verdünnten wässrigen Laugen ist auch, wie in DE 41 01 431 A1 offenbart, versucht worden, eine Trockenraffination durchzuführen, bei der nach der vollständiger Veresterungsreaktion das überschüssige Fettsäure enthaltende Reaktionsprodukt mit Natriumcarbonatdekahydrat oder Natriumhydrogencarbonat als Raffinationsmittel versetzt wird, um die dabei gebildeten Seifen anschließend mechanisch von den PG-Vollestern zu trennen. Aufgrund der Tatsache, dass die Umsetzung lediglich an den Grenzflächen zwischen Fettsäure und Raffinationsmittel stattfinden kann, ist der Umsetzungsgrad hier von der Korngröße und Intensität der Vermischung abhängig. Die Seifen und überschüssiges Raffinationsmittel werden bei dieser Methode unter Einsatz von Filtrierhilfsmitteln, wie beispielsweise Bentoniten, einhergehend mit unerwünschten Ausbeuteverlusten von mehr als 12% abfiltriert. Es stellt sich daher die Aufgabe, sowohl die Synthesebedingungen für die Bereitstellung von Polyglycerolfettsäureester zu pharmazeutischen Zwecken unter Einsatz untoxischer Bestandteile der jeweiligen Reaktionsmischung effizienter zu gestalten als auch gegebenenfalls überschüssige Fettsäure irn Zuge einer postsynthetischen Aufreinigung möglichst quantitativ abzutrennen und zugleich die Ausbeute auf mehr als 90% zu erhöhen.

[0011] Die Aufgabe wird bezüglich der Synthesebedingungen durch einen Prozess gemäß Anspruch 1 , bezüglich der Aufreinigung durch ein Verfahren gemäß Anspruch 3 gelöst, wobei sich vorteilhafte Ausgestaltungen aus den jeweiligen Unteransprüchen ergeben.

[0012] Vorgeschlagen wird ein Prozess, der ein Syntheseverfahren umfasst, zur Bereitstellung von Polyglycerolfettsäureester aus einer Reaktionsmischung, die Fettsäure und Polyglycerol enthält. Dabei wird der Reaktionsmischung ein Katalysator zugesetzt, der wenigstens eine Metallverbindung aufweist, die zumindest eines der Metalle Mangan, Zink, Cobalt oder Titan enthält, wie beispielsweise die jeweiligen Tetrahydrate von Zinkacetat, Cobaltacetat oder Mangan(ll)acetat. Eine hohe Effizienz hinsichtlich Umsetzungsgrad und - geschwindigkeit bietet das untoxische Tetrabutyltitanat, das erfindungsgemäß bei der Synthese von Polyglycerolfettsäurevollestern bevorzugt ist und auch effizienzsteigernd bei der Synthese von PG(n)-Cm-Partialestern aus Polyglycerol und Fettsäure eingesetzt werden

zu vier Reaktanden getauscht werden, die jeweils wenigstens eine reaktive Hydroxygruppe aufweisen. Dabei wirkt die starke Lewis-Säure Titan(IV) als Aktivator der Reaktanden, die mit Fettsäure zu den entsprechenden Estern abreagieren.

[0013] Weiterhin wird vorgeschlagen, überschüssige Fettsäure, die bei der katalysierten oder unkatalysierten Synthese von Polyglycerolfettsäureestern, insbesondere von Polyglycerolfettsäurevollestern, in einem aufzureinigenden Zwischenprodukt anfällt, mittels eines Verfahrens zur Aufreinigung von Polyglycerolfettsäureestern aus einem solchen Zwischenprodukt zu entfernen, das, beispielsweise aus Polyglycerol und Fettsäure oder - derivaten, durch Anwendung eines Reaktionsverfahrens erhältlich ist, wobei das vorzugsweise verflüssigte Zwischenprodukt, das noch überschüssige Fettsäure enthält, mit basischer Lösung, bevorzugt mit verdünnter wässriger Natron- oder Kalilauge, raffiniert wird bis Fettsäuresalze gebildet und eine Säurezahl der Fettphase kleiner 1 ,0 mg KOH/g erreicht ist, um danach vorteilhafterweise einem Lösemittelentzug, bevorzugt unter Druckabsenkung, unterworfen zu werden, dem vorzugsweise ein Separationsschritt zur Trennung der Fettsäuresalze von dem Polyglycerolfettsäureester mittels Zentrifugation, alternativ mittels Filtration, folgt. Überraschenderweise ist es so ohne Beeinträchtigung der Ausbeute möglich, einen Raffinationsschritt bis zu einer Säurezahl der Fettphase kleiner 1 ,0 mg KOH/g vorzunehmen, da durch den Lösemittelentzug, der beim Einsatz wässriger Raffinationsmittel vorzugsweise durch Trocknung bei etwa 100°C und schrittweises Absenken des Drucks auf weniger als 20 mbar erfolgen kann, eine ausreichende Zerstörung der durch die Fettsäuresalze vermittelten Emulsion von Polyglycerolfettsäureestern im Lösemittel schnell erreicht wird. Dadurch kann der anschließende Separationsschritt eine Ausbeute an Polyglycerolfettäurevollestern von mehr als 90% liefern. Von Vorteil ist es, den Separationsschritt nach dem Lösemittelentzug in einem Temperaturbereich durchzuführen, in dem die Seifen bereits zumindest teilweise verfestigt sind. Bei dem Reaktionsverfahren wird eine direkte Veresterungsreaktion bevorzugt, die ausgehend von einem Gemisch aus Polyglycerol und Fettsäure durch Erhitzen initiiert wird.

[0014] Die Effizienz des Aufreinigungsverfahrens kann durch Modifikationen des vorgeschalteten Reaktionsverfahrens des aufzureinigenden Zwischenprodukts gesteigert werden. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, eingesetzte Polyglycerole und Fettsäuren bei Temperaturen von etwa 80°C vorzulegen und unter Ausbildung eines zweiphasigen Gemischs aufzuschmelzen, was überraschenderweise keinerlei negativen Effekt auf die spätere Ausbeute oder auf die Produkteigenschaften des Polyglycerolfettsäurevollesters hat, unter anderem deshalb, weil sich das zweiphasige Reaktionsgemisch im Laufe des Reaktionsverfahrens homogenisiert. Selbstverständlich kann auch nur eine der Komponenten des Reaktionsgemisches in flüssiger Form eingebracht werden und die Verflüssigung des Reaktionsgemisches durch Wärmeaustausch zwischen den Komponenten erreicht werden.

[0015] Weiterhin kann das vorgeschaltete Reaktionsverfahren die Zugabe eines geeigneten Katalysators mit den weiter oben benannten Merkmalen umfassen mit dem Vorteil, dass der Fettsäureüberschuss und damit der aus dem Zwischenprodukt zu entfernende Fettsäureanteil geringer ausfallen kann, ohne dass sich die Reaktionszeit verlängert. [0016] Der für das Reaktionsverfahren notwendige Überschuss an Fettsäure kann zudem bevorzugt durch einen Trocknungsschritt verringert werden, bei dem das Reaktionsgemisch anfänglich einem gegenüber dem Normaldruck verminderten Druck von weniger als 20 mbar ausgesetzt wird. Bevorzugt wird dieser Trocknungsschritt vor Zugabe eines Katalysators durchgeführt.

[0017] Um eine möglichst quantitative Umsetzung der Ausgangsprodukte zu erreichen, umfasst das Reaktionsverfahren vorzugsweise einen Erhitzungsschritt, in dem das Reaktionsgemisch bei einem Druck von 400 mbar auf bis zu 235°C erhitzt wird. Dabei startet die angestrebte Veresterungsreaktion bei etwa 200°C.

[0018] Des Weiteren ist es für das anschließende Aufreinigungsverfahren und eine geringe Menge von Fettsäure im Zwischenprodukt von Vorteil, während des Reaktionsverfahrens das reagierende Reaktionsgemisch einer Druckabsenkung zu unterziehen, bei der vorzugsweise der Druck auf das Reaktionsgemisch schrittweise von 400 mbar auf unter 50 mbar abgesenkt wird.

[0019] Zudem hat sich herausgestellt, dass das Aufreinigungsverfahren für Polyglycerol- fettsäureester besonders effizient ist, wenn das aufzureinigende Zwischenprodukt eine Hydroxylzahl kleiner 20 mg KOH/g, vorzugsweise kleiner 10 mg KOH/g und besonders bevorzugt kleiner 4 mg KOH/g und zugleich eine Säurezahl kleiner 15 mg KOH/g, vorzugsweise kleiner 10 mg KOH/g und besonders bevorzugt kleiner 4 mg KOH/g aufweist. Die im Vergleich zu Polyglycerolfettsäurepartialestern geringe Hydroxylzahl deutet auf eine nahezu vollständige Veresterung der freien Hydroxygruppen des eingesetzten Polyglycerols hin, während die Säurezahl einen Hinweis auf die Menge an überschüssiger Fettsäure im Zwischenprodukt gibt.

[0020] Für das Gelingen der Aufreinigung des durch das Reaktionsverfahren hergestellten, polyglycerolfettsäureesterhaltigen Zwischenprodukts ist es von Vorteil, wenn die Verfahrensschritte in folgender Reihenfolge durchgeführt werden: i) Verflüssigungsschritt gemäß Anspruch 7,

ii) Trocknungsschritt gemäß Anspruch 8,

iii) Erhitzungsschritt gemäß Anspruch 9,

iv) Druckabsenkung gemäß Anspruch 10,

v) Raffinationsschritt gemäß Anspruch 3, vi) Lösemitelentzug gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5,

vii) Separationsschrit gemäß Anspruch 6.

Vorteilhaft kann nachfolgend über einen 1 pm-Filter abfiltriert werden.

[0021] Die Menge an in die Reaktionsmischung eingesetzter Fettsäure bzw. Fettsäurederivat erlaubt eine Steuerung des Prozesses für die Bereitstellung von Polyglycerolfetsäureester dahingehend, dass das katalysierte Syntheseverfahren entweder zu Polyglycerolfettsäurepartialester oder zu Polyglycerolfetsäurevollester führt. Enthält das Reaktionsgemisch gegenüber den zu veresternden Carboxyl- oder Carboxylatgruppen einen deutlichen Überschuss an polyglycerolgebundenen Hydroxygruppen, so entsteht ein Partialester. Enthält die Reaktionsmischung hingegen für jede zu veresternde Carboxyl- oder Carboxylatgruppe wenigstens eine polyglycerolgebundene Hydroxygruppe, vorzugswiese einen Überschuss solcher Hydroxygruppen, so ist das katalysierte Syntheseverfahren auf Polyglycerolfettsäurevollester gerichtet.

[0022] Im Zuge des Bereitstellungsprozesses kann das Syntheseverfahren vorteilhaft durch das Verfahren zur Aufreinigung von Polyglycerolfettsäureester aus einem überschüssige Fettsäure enthaltenden Zwischenprodukt ergänzt werden. Die Zugabe des Katalysators während des Syntheseverfahrens erfolgt dabei sowohl bei auf Partial- als auch bei auf Vollester gerichteter Synthese vorzugsweise zwischen dem für das Reaktionsverfahren erläuterten Trocknungsschrit und dem nachfolgenden Erhitzungsschritt bei ansonsten unveränderter Reihenfolge der für das Reaktionsverfahren geschilderten Schrite. Auch hierbei kann nachfolgend vorteilhaft über einen 1 pm-Filter abfiltriert werden, wobei der Katalysator oder dessen Reaktionsprodukte, wie beispielsweise Titandioxid bei Einsatz von Tetrabutyltitanat, nahezu vollständig entfernt werden. Dennoch bleibt das jeweilige Metall des eingesetzten Katalysators auch im aufgereinigten Endprodukt in Spuren nachweisbar.

[0023] Nachfolgend wird der ein Syntheseverfahren umfassende Prozess zur Bereitstellung von Polyglycerolfettsäureester aus einer Reaktionsmischung anhand zweier Beispiele näher erläutert, wobei das erste Beispiel sich auf die Bereitstellung von Partialester und das zweite Beispiel sich auf die Bereitstellung von Vollester einschließlich der Aufreinigung zur Entfernung überschüssiger Fettsäure bezieht.

[0024] Beispiel 1 (PG(3)-C16/C18-Partialester):

Im Reaktor werden 2700g PG(3), 2390g Palmitinsäure und 5590g Stearinsäure bei 80°C vorgelegt und aufgeschmolzen. Nach Trocknen unter Vakuum (<20 mbar) werden 3,3g Tetrabutyltitanat als Katalysator zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 400 mbar Vakuum auf bis zu 235°C aufgeheizt. Die Reaktion beginnt ab ~200°C. Nach Erreichen der 400 mbar wird der Reaktionsdruck schrittweise auf < 50 mbar abgesenkt. Es wird solange weiter verestert, bis eine Säurezahl < 1 ,0 mg KOH/g erreicht ist. Die Reaktionszeit beträgt 4 bis 6 Stunden. Die gegenüber der Fahrweise ohne Katalysator verkürzte Reaktionszeit führt zu einer deutlichen Farbverbesserung des Produktes. Der so erhaltene, einphasige PG(3)- C16/C18-Partialester wird anschließend über einen 1 pm-Filter abfiltriert und abgefüllt. Der Katalysator wird dabei nahezu vollständig entfernt, das jeweilige Metall ist jedoch noch in Spuren nachweisbar.

[0025] Beispiel 2 (PG(2)-C18-Vollester):

In einem Reaktor werden 1580 g PG(2) und 10700 g Stearinsäure bei 80°C vorgelegt und aufgeschmolzen. Dem dabei entstehenden zweiphasigen Gemisch wird nach Trocknung bei weniger als 20 mbar Druck 3 g tetra-Butyl-Titanat als Katalysator zugefügt. Sodann wird die Reaktionsmischung bei einem Druck von 400 mbar auf bis zu 235°C erhitzt, wobei die Reaktion bei etwa 200°C einsetzen sollte. Der Reaktionsdruck wird anschließend schrittweise auf weniger als 50 mbar abgesenkt. Es wird solange weiter verestert, bis eine Hydroxylzahl kleiner 4 mg KOH/g erreicht ist. Die Säurezahl beträgt dann in der Regel zugleich 4 bis 6 mg KOH/g, kann aber bis zu 15 mg KOH/g betragen. Das so erhaltene, polyglycerolfettsäurevollesterhaltige Zwischenprodukt wird nunmehr bei 80°C bis 90°C mit wässriger, 10,5%iger NaOH-Lösung raffiniert bis eine Säurezahl kleiner 1 ,0 mg KOH/g erreicht ist, sich also Fettsäuresalze gebildet haben. Anschließend wird zur Trocknung ausgehend von einem Druck von 800 mbar eine schrittweise Druckabsenkung auf weniger als 20 mbar bei 100°C durchgeführt. Die entstandene Seife wird mittels Zentrifugation abgetrennt, alternativ abfiltriert. Die Ausbeute an einphasigem PG-Vollester sollte nun mehr als 90% betragen. Vor dem Abfüllen kann der PG-Vollester über einen 1 pm-Filter abfiltriert werden. Dabei wird der Kataysator nahezu vollständig entfernt, das jeweilige Metall ist jedoch noch in Spuren nachweisbar.