Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten der Formel I

in der die Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboj<yl, Sulfonyl oder C-organische Reste stehen, aus alpha,beta-ungesättigten Carbonylverbindungen der Formel II

R ²

0

und Hydrazin oder Hydrazinderivaten der Formel III

H ₂ N—NHR ⁴ III

Aus der EP-A 402 722 ist die Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten aus alpha,beta-ungesättigten Carbonylverbindungen und Hydrazin oder Hydr zinderivaten bekannt. In dem dort beschrie¬ benen Verfahren wird entweder Pyrazolin oder eine Carbonyl- Verbindung und ein Hydrazinderivat in einer Mischung von Schwe¬ felsäure und Jod oder einer Jod oder Jodwasserstoff freisetzenden Verbindung in situ zum gewünschten Pyrazol umgesetzt. Die Ausbeu¬ ten liegen nach den beschriebenen Beispielen im Mittel um 78 % bezogen auf das eingesetzte Hydrazinderivat.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Pyrazol und dessen Derivate in einfacher Weise mit besseren Ausbeuten und in einer höheren Reinheit herzustellen.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten der Formel I

in der die Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl oder C-organische Reste stehen, aus alpha,beta-ungesättigten Carbonylverbindungen der Formel II

R ²

0

und Hydrazin oder Hydrazinderivaten der Formel III

H ₂ — HR ⁴ III

gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst ohne zusätzliches Verdünnungsmittel eine alpha,beta-ungesättigte Carbonylverbindung der Formel II mit Hydrazin oder einem

Hydrazinderivat der Formel III umsetzt und die dabei erhaltene Reaktionsmischung in einem weiteren Reaktionsschritt mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Jod oder einer Jod oder Jodwasser¬ stoff freisetzenden Verbindung umsetzt.

Bei diesem Verfahren wird zunächst eine alpha,beta-ungesättigte Carbonylverbindung II mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat III gemischt wobei während der Zumischung die Temperatur im Reakti¬ onsmedium bei 0°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 70°C, insbeson- dere 20°C bis 50°C, gehalten wird. Da die Umsetzung von alpha,be- ta-ungesättigten Carbonylverbindungen II mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat III exotherm verläuft, kann es bei der Zumischung notwendig sein, die Reaktionsmischung zu kühlen. Bei der Vermi¬ schung ist es unerheblich, welchen der Reaktionspartner man vor- legt oder ob man die AusgangsStoffe gleichzeitig aber getrennt in das Reaktionsvolumen einbringt. Zur Vervollständigung der Vermi¬ schung wird nach beendeter Zugabe üblicherweise noch 10 Minuten bis 60 Minuten bei der Mischungstemperatur nachgerührt.

Nach den bisherigen Erkenntnissen haben längere Nachrührzeiten keinen wesentlichen Einfluß auf die Vervollständigung der Umset¬ zung.

Die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen in etwa stöchiometris- chen Mengen miteinander umgesetzt, wobei das Verhältnis von Carbonylverbindung II zu Hydrazinderivat III üblicherweise 1:0,65 mol bis 1:1,25 mol beträgt. Ein anderes Verhältnis der Reaktions¬ partner beeinflußt den Ablauf der Umsetzung nicht wesentlich ist jedoch aus wirtschaftlichen Erwägungen nicht sinnvoll.

Hydrazin oder das Hydrazinderivat III können sowohl in Form der Hydrate oder der freien Basen als auch in Form von entsprechenden Hydrazoniumsalzen für das vorliegende Verfahren verwendet werden. Sofern Salze eingesetzt werden, die sich im Umsetzungsmedium nicht lösen, können durch ungenügende Vermischung Ausbeuteverlu¬ ste auftreten. Bevorzugt verwendet man Hydrate oder die feien Ba¬ sen der Hydrazinderivate III.

Das Verfahren beruht auf dem Prinzip, daß zunächst durch Umset¬ zung von Hydrazinen mit α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen die entsprechenden Pyrazoline und Folgeprodukte gebildet werden. Die destillative Aufarbeitung nach Entfernung des Reaktionswassers liefert nur mäßige Ausbeuten, da neben den Pyrazolinen Nebenpro- dukte vorliegen, die durch Addition der Pyrazoline an die Aus- gangscarbonylverbindungen entstehen und die ihrerseits mit den Hydrazinen Hydrazone und Azine bilden können.

Die so gewonnene Reaktionsmischung wird ohne weitere Aufarbeitung anschließend mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Jod oder einer Jod oder Jodwasserstoff freisetzenden Verbindung umgesetzt. Hierbei geht man üblicherweise analog zu den Angaben aus der EP-A 402 722 vor, d.h. eine Mischung aus Schwefelsäure und Jod bzw. eine Jod oder Jodwasserstoff freisetzende Verbindung wird auf 50°C bis 250°C, vorzugsweise 70°C bis 200°C, insbesondere

100°C bis 180°C, erhitzt und bei dieser Temperatur mit der Reakti¬ onsmischung aus der ersten Stufe versetzt.

Es ist auch möglich, die in der ersten Stufe erhaltene Reaktions- mischung bei niedrigeren Temperaturen, beispielsweise 10 bis 30°C in die Mischung aus Schwefelsäure und Jod oder einer Jod oder Jodwasserstoff freisetzenden Verbindung einzutragen. Aus verfahrenstechnischen Überlegungen heraus ist es jedoch vorteil¬ haft die Zugabe bei höherer Temperatur durchzuführen, da sich bei der Vermischung Salze bilden und die Reaktionsmischung schlechter gerührt werden kann. Bei welcher Temperatur die Zugabe erfolgt,

hat nach bisherigen Erkenntnissen keinen Einfluß auf die Ausbeute der Umsetzung.

Diese zweite Stufe gehorcht wahrscheinlich im wesentlichen dem gleichen Prinzip wie die in der EP-A 402 722 beschriebene Umset¬ zung. Dementsprechend verwendet man im allgemeinen Schwefelsäure in einer Konzentration von nicht weniger als 30 Gew.-%. Üblicher¬ weise wird 40 bis 99 Gew.-%ige Schwefelsäure, vorzugsweise 45 bis 95 Gew.-%ige Schwefelsäure, verwendet.

Die Menge an eingesetztem Jod oder der Jod oder Jodwasserstoff freisetzenden Verbindung bei dieser Umsetzung beträgt im allge¬ meinen 0.01 bis 10 mol-%, vorzugsweise 0.05 bis 5 mol-%, insbe¬ sondere 0.1 bis 2 mol-%, bezogen auf das Hydrazin bzw. das Hydra- zinderivat III.

Neben Jod und Jodwasserstoff eignen sich als Jod oder Jodwasser¬ stoff freisetzende Verbindungen beispielsweise auch Alkalimetall- und Erdalkalimetalljodide wie Lithiumjodid, Natriumjodid, Kalium- jodid, Cäsiumjodid, Magnesiumjodid und Calziumjodid sowie son¬ stige Metalljodide; es können grundsätzlich alle Jod- oder Jod¬ wasserstoffVerbindungen eingesetzt werden, die in der Lage sind unter den Reaktionsbedingungen Jod oder Jodwasserstoff freizu¬ setzen. Hierzu zählen beispielsweise auch andere anorganische Jodverbindungen wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder andere Metallhypojodide, -jodite, -jodate und -perjodate oder organische Jodverbindungen, beispielsweise Alkyljodide wie Methyljodid.

Es hat sich gezeigt, daß für die Dehydrierungsreaktion bzw. die Oxidation des Jodids zu Jod die für die entsprechende Umsetzung optimale Temperatur von der Konzentration Schwefelsäure abhängt. Je geringer die Schwefelsäure konzentriert ist, umso höhere Um¬ setzungstemperaturen sind notwendig. Es empfiehlt sich daher während der Umsetzung das Reaktionswasser und das durch die Ver- wendung von Hydraten eingebrachte Wasser abzudestillieren um die Reaktionstemperatur niedrig zu halten.

Das der Reaktion entzogene Wasser enthält einen großen Teil des zugegebenen Jodids als Jod und Jodwasserstoff, welches nach Re- duktion bzw. Neutralisation mit z.B. Natriumhydrogensulfit zu¬ rückgewonnen werden kann.

Nach beendeter Umsetzung läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, wobei das Pyrazolderivat im allgemeinen als Schwefelsäuresalz kristallisiert.

Zur Freisetzung des Pyrazols neutralisiert man das Reaktionsge¬ misch und extrahiert die neutrale Mischung mit einem inerten organischen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel. Die organische Phase wird anschließend in üblicher Weise getrocknet und aufgearbeitet. Man erhält auf diese Weise Roh-Pyrazole in einer Reinheit von 85 bis 90 %, die durch einmalige Destillation auf einen Gehalt von 99 % gereinigt werden können.

Das vorstehende Verfahren eignet sich zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten der allgemeinen Formel I

in der die Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl oder C-organische Reste stehen.

Unter Halogen sind hierbei insbesondere Fluor, Chlor und Brom zu verstehen.

Als geeignete C-organische Reste sind zu nennen:

Alkylgruppen, welche geradkettig oder verzweigt sein können, bei¬ spielsweise Ci-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cβ-Alkyl, insbesondere Ci-Cε-Alkyl, wobei diese Reste ihrerseits durch Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel unterbrochen sein können und Substituenten aus der folgenden Gruppe tragen können: Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Halogen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Aryl und Hetaryl;

Cycloalkylgruppen oder Bicycloalkylgruppen, beispielsweise C ₃ -C8-Cycloalkyl oder Ce-Cio-Bicycloalkyl, wobei diese Reste ihrerseits durch Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel unterbrochen sein können und Substituenten aus der fol- genden Gruppe tragen können: Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Aryl und Hetaryl;

Arylgruppen oder Hetarylgruppen wie Phenyl, Naphthyl und Pyridyl, wobei diese Reste ihrerseits Substituenten aus der folgenden Gruppe tragen können: Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Aryl und Hetaryl.

Insbesondere eignet sich das vorliegende Verfahren zur Herstel¬ lung von Pyrazolderivaten, bei denen mindestens einer der Reste R ¹ bis R ⁴ nicht Wasserstoff bedeutet.

Pyrazol und dessen Derivate finden beispielsweise Anwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Pflanzenschutzwirkstoffen oder auch Farbstoffen.

Beispiele

1. Herstellung von 3-Methylpyrazol

l.a Umsetzung von Crotonaldehyd und Hydrazinhydrat

Zu 115 g (2,3 mol) Hydrazinhydrat wurden 169,1 g (2,415 mol) Crotonaldehyd gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min. bei 25°C bis 30°C gerührt.

l.b Umsetzung zu 3-Methylpyrazol

Eine Mischung aus 720,8 g (5,06 mol) 68,8 %-iger Schwefelsäure und 0,76 g (5,1 mmol) Natriumjodid wurden auf 155°C erwärmt und bei dieser Temperatur mit der unter l.a erhaltenen Mischung versetzt. Während der Zugabe und weitere 30 min. nach Ende der Zugabe wurde Wasser ab¬ destilliert. Das hierbei abgetrennte Wasser wurde nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 70°C zur Ver- dünnung der Mischung wieder zugegeben.

Die verdünnte Reaktionsmischung wurde mit 15%-iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Bei dieser Neutralisation fiel ein großer Teil des Produktes als Öl an und kann durch decantieren abgetrennt werden. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Isobutanol und anschließende destillative Aufarbeitung der gesammelten organischen Phasen erhielt man 172,5 g 3-Methylpyrazol (90,55 % bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrat) von 99%-iger Reinheit (HPLC-Bestimmung) . Kp.: 88°C/10 bar.

2. Herstellung von 4-Methylpyrazol

2.a Umsetzung von Methacrolein und Hydrazinhydrat

Zu 115 g (2,3 mol) Hydrazinhydrat wurden 177,1 g

(2,53 mol) Methacrolein gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min. bei 25°C bis 30°C gerührt.

2.b Umsetzung zu 4-Methylpyrazol

Eine Mischung aus 720,8 g (5,06 mol) 68,8 %-iger Schwefelsäure und 1,00 g (6,7 mmol) Natriurnjodid wurden auf 155°C erwärmt und bei dieser Temperatur mit der unter l.a erhaltenen Mischung versetzt. Während der Zugabe und weitere 30 min nach Ende der Zugabe wurde Wasser ab¬ destilliert. Das hierbei abgetrennte Wasser wurde nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 50°C zur Verdün- nung der Mischung wieder zugegeben.

Die verdünnte Reaktionsmischung wurde mit 15%-iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 ein estellt. Bei dieser Neutralisation fiel ein großer Tei ^' des Produktes als Öl an und kann durch decantieren abgetrennt werden. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Isobutanol und anschließende destillative Aufarbeitung der gesammelten organischen Phasen erhielt man 170,5 g 4-Methylpyrazol (89,52 % bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrat) von 99,2%-ig r Reinheit (HPLC-Bestimmung) . Kp.: 82°C/7 mbar.

3. Herstel ^" 7 von 3,4-Dimethylpyrazol

3.a Umsetz .- _s j von trans-2,3-Dimethylacrole τiit Hydrazinhydrat

Zu 15,6 g (0,25 mol) Hydrazinhydrat 8u % wurden 22,1 g (0,2625 mol) trans 2,3-Dimethylacrolein gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min. bei 25°C bis 30°C gerührt.

3.b Umsetzung zu 3,4-Dimethylpyrazol

Eine Mischung aus 74,2 g (0,52 mol) 68,8 %iger Schwefel¬ säure und 0,5 g (3,3 mmol) Natriurnjodid wurde auf 155°C erwärmt und bei dieser Temperatur mit der unter 3.a

erhaltenen Mischung versetzt. Während der Zugabe und weitere 30 min. nach Ende der Zugabe wurde Wasser ab¬ destilliert. Das hierbei abgetrennte Wasser wurde nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 50°C zur Ver- dünnung wieder zugegeben.

Die verdünnte Reaktionsmischung wurde mit 15 %iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Bei dieser Neutralisation fiel ein großer Teil des Produktes als Öl an, der durch dekantieren abgetrennt werden konnte. Durch Extratkion der wäßrigen Phase mit Iso- butanol und anschließende destillative Aufarbeitung der gesammelten organischen Phasen erhielt man 21,4 g 3,4-Dimethylpyrazol (88,4 % bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrat) von 99,2 %iger Reiheit. Kp.: 96°C/10 mbar.

4. Herstelltung von 1,5-Dimethylpyrazol

4.a Umsetzung von Crotonaldehyd mit Methylhydrazin

Zu 92 g (2 mol) Methylhydrazin wurden 147 g (2,1 mol) Crotonaldehyd gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min bei 25°C bis 30°C gerührt.

4.b Umsetzung zu 1,5-Dimethylpyrazol

Eine Mischung aus 626,7 g (4,4 mol) 68,8 %iger Schwefel- säure und 0,66 g (4,4 mmol) Natriurnjodid wurde auf 155°C erwärmt und bei dieser Temperatur mit der unter 4.a erhaltenen Mischung versetzt. Während der Zugabe und weitere 30 min. nach Ende der Zugabe wurde Wasser ab¬ destilliert. Das hierbei abgetrennte Wasser wurde nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 70°C zur Ver¬ dünnung der Mischling wieder zugegeben.

Die verdünnte Reaktionsmischung wurde mit 15 %iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Bei dieser Neutralisation fiel ein großer Teil des Pro¬ duktes als Öl an, der durch dekantieren abgetrennt werden konnte. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Iso- butanol und anschließende destillative Aufarbeitung der

gesammelten organischen Phasen erhielt man 167,8 g 1,5-Dimethylpyrazol (86,7 % bezogen auf das eingesetzte Methylhydrazin) von 99,2 %iger Reinheit. Kp. : 157°C/1013 mbar

5. Herstellung von 3-Methylpyrazol

5.a Umsetzung von Crotonaldehyd mit Hydrazinhydrat

Zu 125 g (2,0 mol) Hydrazinhydrat 80 % wurden 147 g

(2,1 mol) Crotonaldehyd gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min. bei 25°C bis 30°C gerührt.

5.b Umsetzun zu 3-Methylpyrazol

Eine Mischung aus 449,2 g (4,4 mol) 95 %iger Schwefel¬ säure und 0,66 g (4,4 mmol) Natriurnjodid wurden bei 25°C mit der unter 5.a erhaltenen Mischung versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 25°C gehalten wurde. An¬ schließend wurde das Reaktionsgemisch mit 45 min. auf 125°C gebracht und 60 min. bei 125°C gehalten. Wärehnd des Aufheizens und während der Nachrührzeit wurde Wasser abdestilliert. Das hierbei abgetrennte Wasser wurde nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 70°C zur Verdün¬ nung der Mischung wieder zugegeben.

Die verdünnte Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger Na- tronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Bei dieser Neutralisation fiel ein großer Teil des Pro¬ duktes als Öl an, der durch dekantieren abgetrennt werden konnte. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Iso- butanol und anschließende destillative Aufarbeitung der gesammelten organischen Phasen erhielt man 143,4 g 3-Methylpyrazol (87 % bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrat) von 99,5 %iger Reinheit. Kp. : 88°C/1013 mbar

Vergleich des erfindungsgemäßen Verfahrens mit dem aus der EP-A- 402 722 bekannten Verfahren

A. Herstellung von 3-Methylpyrazol nach dem erfindungs- gemäßen Verfahren

A.l Umsetzung von Crotonaldehyd und Hydrazinhydrat

Zu 62,5 g (1,0 mol) Hydrazinhydrat 80 % wurden 73,5 g (1,05 mol) Crotonaldehyd gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min. bei 25°C bis 30°C gerührt.

A.2 Umsetzung zu 3-Methylpyrazol

Eine Mischung aus 313,6 g (2,2 mol) 68,8 %-iger Schwefel¬ säure und 0,33 g (2,2 mmol) Natriurnjodid wurden auf 155°C erwärmt und bei dieser Temperatur mit der unter l.a erhaltenen Mischung versetzt. Während der Zugabe und weitere 30 min. nach Ende der Zugabe wurde Wasser ab¬ destilliert. Das hierbei abgetrennte Wasser wurde nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wieder zugegeben.

Die verdünnte Reaktionsmischung wurde mit 15%-iger

Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Bei dieser Neutralisation fiel ein großer Teil des Produktes als Öl an und kann durch decantieren abgetrennt werden. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Isobutanol und anschließende destillative Aufarbeitung der gesammelten organischen Phasen erhielt man 73,4 g 3-Methylpyrazol (89 % bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrat) von 99,5%-iger Reinheit (HPLC-Besti mung) . Kp. : 88°C/10 mbar.

B Herstellung von 3-Methylpyrazol nach dem aus der EP-A 402 722 bekannten Verfahren

B.l Eine Mischung aus 313,6 g (2,2 mol) 68,8 %-iger Schwefel¬ säure und 0,33 g (2,2 mmol) Natriurnjodid wurden auf 155°C erwärmt und bei dieser Temperatur gleichzeitig mit 62,5 g (1 mol) Hydrazinhydrat 80 % und 73,6 g (1,05 mol) Croto¬ naldehyd versetzt. Während der Zugabe und weitere 30 min. nach Ende der Zugabe wurde Wasser abdestilliert. Das hierbei abgetrennte Wasser wurde nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 50°C zur Verdünnung der Mischung wieder zugegeben.

Die verdünnte Reaktionsmischung wurde mit 15%-iger

Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Bei dieser Neutralisation fiel ein großer Teil des Produktes als Öl an, das durch decantieren abgetrennt werden konnte. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Iso- butanol und anschließende destillative Aufarbeitung der gesammelten organischen Phasen erhielt man 62,4 g 3-Methylpyrazol (75,7 % bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrat) von 99,5%-iger Reinheit. Kp.: 88°C/10 mbar.