Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (4-Halogen-2,6- dialkylphenyl)malononitrilen der allgemeinen Formel (I).

(4-Halogen-2,6-dialkylphenyl)malononitrile der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Intermediate für die Herstellung bioaktiver Verbindungen, die speziell zur Kontrolle von Schädlingen im Pflanzenschutz eingesetzt werden können. Insbesondere dienen sie zur Herstellung insektizider, akarizider oder herbizider cyclischer Ketoenole (beispielsweise WO2006/089633), wobei aus diesen (4-Halogen-2,6- dialkylphenyl)malononitrilen die entsprechenden (4-Halogen-2,6-dialkylphenyl)essigsäuren und daraus die (4-Halogen-2,6-dialkylphenyl)essigsäurechloride hergestellt werden. Es ist bereits bekannt geworden (WO2000/78712, WO2004/050607), substituierte 2,6-Dialkylphenyl- malononitrile durch Reaktion von substituierten 2,6-Dialkyl-brombenzolen mit Malononitril in Gegenwart einer Base, eines Palladiumkatalysators und eines Phosphinliganden herzustellen. Diese Methode ist jedoch nicht in allen Belangen befriedigend. Insbesondere ist nachteilig, dass relativ große Mengen an Palladiumkatalysator eingesetzt werden müssen, was das Verfahren wegen der Kosten für Palladium unökonomisch macht. Bekannt ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Phenylmalononitrilen (WO 2018/015489).

Es besteht dementsprechend weiterhin Bedarf an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von (4- Halogen-2,6-dialkylphenyl)malononitrilen.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet daher ein neues Verfahren zur Herstellung von (4-Halogen-2,6- dialkylphenyl)malononitrilen der Formel (I)

(I) in welcher

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Ci-Cö-Alkyl stehen und

Hai für Fluor oder Chlor steht, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2,6-Dialkyl-brombenzol der Formel (II)

d l) in der die Reste R ¹ , R ² und Hai die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, einer Palladiumverbindung, eines Phosphinliganden und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- und Verdünnungsmittels mit Malononitril (CELCCNT ) umgesetzt wird, wobei in einem ersten Verfahrensschritt zunächst nur Malononitril und die Base gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- und Verdünnungsmittels miteinander umgesetzt werden und anschließend in einem zweiten Verfahrensschritt gegebenenfalls entstandenes Reaktionswasser gemeinsam mit einem Teil des Lösungs- und Verdünnungsmittels abdestilliert wird, bevor im dritten Verfahrensschritt der Bromaromat der Formel (II), der Palladiumkatalysator und der Phosphinligand hinzugegeben werden.

Bevorzugt ist die Herstellung von (4-Halogen-2,6-dialkylphenyl)malononitrilen der Formel (I), in welcher

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Ci-Cö-Alkyl stehen und Hai für Chlor steht.

Besonders bevorzugt ist die Herstellung von (4-Halogen-2,6-dialkylphenyl)malononitrilen der Formel (I), in welcher

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl stehen und Hai für Chlor steht.

Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung von

(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril oder (4-Chlor-2,6-diethylphenyl)malononitril. Hervorgehoben ist die Herstellung von (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril. Als Lösungs- und Verdünnungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kommen beispielsweise in Frage: Nitrile wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, Butyronitril oder Benzonitril; Ether wie beispielsweise Methyl-tert-butyl-ether, Cyclopentyl-methyl-ether, Tert-Amyl- methylether, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykol-diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Mefhyl- tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan; N-substituierte Lactame wie beispielsweise N-Methyl-pyrrolidon (NMP); Amide wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) oder Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC); Sulfoxide wie beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfone wie beispielsweise Sulfolan; oder Mischungen dieser Lösungs- und Verdünnungsmittel.

Bevorzugt als Lösungs- und Verdünnungsmittel sind Nitrile wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, Butyronitril oder Benzonitril; N-substituierte Lactame wie beispielsweise N-Methyl-pyrrolidon (NMP); Amide wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) oder Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC); Sulfoxide wie beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO); oder Mischungen dieser Lösungs- und Verdünnungsmittel.

Besonders bevorzugt als Lösungs- und Verdünnungsmittel sind N-Methyl-pyrrolidon (NMP); Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC).

Als Base wird ein Alkalihydroxid LiOH, NaOH, KOH, RbOH oder CsOH eingesetzt. Bevorzugt verwendet man NaOH oder KOH; besonders bevorzugt ist NaOH.

Das Alkalihydroxid kann als Feststoff oder als wässrige Lösung eingesetzt werden. Bei Einsatz einer wässrigen Lösung muß das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, beispielsweise durch Destillation. Bevorzugt ist daher der Einsatz des Alkalihydroxids als möglichst wasserarmer Feststoff, beispielsweise im Fall von NaOH in Form sogenannter Microprills.

Die Menge an Alkalihydroxid bezogen auf Malononitril liegt zwischen 1 und 5 Mol pro Mol; bevorzugt zwischen 1,5 und 5 Mol pro Mol.

Die Reaktionstemperatur beim ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens, der Umsetzung von Malononitril mit dem Alkalihydroxid, liegt zwischen 50 und 200°C, bevorzugt zwischen 75 und 150°C.

Das aus der Umsetzung von Malononitril mit dem Alkalihydroxid resultierende Reaktionswasser wird in einem zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt. Diese Wasserentfernung kann auf verschiedene Methoden erfolgen; beispielswiese durch Zugabe wasserbindender Mittel wie getrocknetem Molekularsieb, oder durch Abdestillieren des Wasser alleine oder im Gemisch mit dem Lösungsmittel. Bevorzugt wird das Wasser durch Destillation entfernt. Besonders bevorzugt wird eine Menge an Lösungsmittel/W asser-Gemisch abdestilliert, die zwischen 40 und 70% der ursprünglichen Lösungsmittelmenge entspricht.

Nach erfolgter Destillation kann das entfernte Lösungsmittel durch wasserfreies Lösungsmittel wieder ersetzt werden. Als Palladiumkatalysatoren für die Reaktion des mit der Base generierten Anions des Malononitrils mit dem Bromaromaten der Formel (II) kommen gleichermaßen sowohl Palladium-Präkatalysatoren in Kombination mit geeigneten Phosphinliganden als auch bereits präformierte Palladium-Ligand- Komplexe in Frage. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)- chlorid, Bis(tri-para-tolylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis(tri-para-anisylphosphin)-palladium(II)- chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)chlorid, Palladium(II)acetat, Palladium(II)nitrat, Palladium(II)sulfat, Palladium(II)acetylacetonat, Bis(dibenzylidenaceton)- palladium(O) oder Komplex der Formel (III). Bevorzugt sind Palladium(II)chlorid, Palladium(II)acetat, Palladium(II)nitrat, Palladium(II)acetylacetonat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(tri-para- anisylphosphin)-palladium(II) -chlorid oder Komplex der Formel (III). Besonders bevorzugt sind Palladium(II)nitrat, Palladium(II)acetylacetonat, Bis(tri-para-anisylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder Komplex der Formel (III). Hervorgehoben sind Palladium(II)nitrat, Palladium(II)acetylacetonat oder Komplex der Formel (III).

Der Komplex der Formel (III) hat die unten genannte Struktur:

(III) wobei L für Triphenylphosphin, Tri(para-tolyl)phosphin oder Tri(para-anisyl)phosphin steht; bevorzugt steht L für Triphenylphosphin oder Tri(para-anisyl)phosphin; besonders bevorzugt steht L für Tri(para-anisyl)phosphin (P(p-Anisyl) ₃ ).

Für die in-situ-Generierung des Palladiumkatalysators aus einem Präkatalysator und einem Phosphinliganden kommen insbesondere die Kombinationen von Palladium(II)chlorid, Palladium(II)acetat, Palladium(II)-nitrat, Palladium(II)sulfat, Palladium(II)acetylacetonat, Bis(di- benzylidenaceton)palladium(O) oder Komplex der Formel (III) mit den Phosphinliganden Triphenylphosphin, Tri(para-tolyl)phosphin oder Tri(para-anisyl)phosphin in Frage. Bevorzugt sind die Kombinationen von Palladium(II)chlorid, Palladium(II)acetat, Palladium(II)nitrat, Palladium(II)sulfat, Palladium(II)acetylacetonat oder Komplex der Formel (III) mit Triphenylphosphin oder Tri(para- anisyl)phosphin. Hervorgehoben sind die Kombinationen von Palladium(II)nitrat, Palladium(II)acetyl- acetonat oder Komplex der Formel (III) mit Tri(para-anisyl)phosphin.

Die Molverhältnisse Phosphinligand zu Palladium liegen üblicherweise im Bereich zwischen 1 und 20; bevorzugt zwischen 1 und 10. Das Molverhältnis Malononitril zu Bromaromat der Formel (II) liegt üblicherweise zwischen 0,9 und 2; bevorzugt zwischen 1 und 1,5.

Die Reaktionstemperatur im dritten erfindungsgemäßen Verfahrensschritt liegt zwischen 50 und 200°C; bevorzugt zwischen 75 und 150°C.

Die Reaktionszeit im dritten Verfahrensschritt liegt zwischen 1 und 24 Stunden. Das gesamte Verfahren wird bevorzugt in inerter Atmosphäre durchgeführt, wobei diese bevorzugt durch Inertisierung mit Stickstoff oder Argon hergestellt wird.

Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt nach üblichen und bekannten Methoden der organischen Chemie.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue (4-Halogen-2,6-dialkylphenyl)malono- nitrile der Formel (I)

(I) in der die Reste R ¹ , R ² und Hai die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bevorzugt sind (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril oder (4-Chlor-2,6-diethylphenyl)malononitril. Besonders bevorzugt ist (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der neue Palladiumkomplex der Formel (III)

(I I I) wobei L die oben angegebenen Bedeutungen hat und seine Verwendung als Katalysator für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Malononitril in Gegenwart einer Base zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).

Die vorliegende Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden, ohne dass sie dadurch eingeschränkt werden soll.

Beispiele

Beispiel 1: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man legt in einer Inertatmosphäre (Argon) 18,9 g (0,25 mol) Malononitril und 25 g (0,625 mol) NaOH (in Form von Microprills) in 400 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC) vor und erhitzt unter Rühren für 3 Stunden auf 90°C. Anschließend werden 157 ml DMACA asser-Gemisch bei 55 mbar abdestilliert und durch frisches DMAC ersetzt. Man erwärmt auf 125°C und gibt 54,9 g (0,25 mol) 4-Chlor-2,6-dimethyl- brombenzol, 76 mg (0,25 mmol) Palladium(II)acetylacetonat (Pdacac2) und 719 mg (2 mmol) Tri(para- anisyl)phosphin hinzu. Man rührt 16 Stunden bei 125°C unter Argon, destilliert dann bei 40 mbar 275 ml DMAC ab, kühlt auf 25°C ab und dosiert langsam so viel halbkonz. wässrige Salzsäure zu, daß der pH- Wert auf 1 fällt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 50,73 g beigefarbenen Feststoff, der laut quant. NMR eine Reinheit von 88% besitzt, womit sich eine Ausbeute von 87% der Theorie ergibt. Schmelzpunkt: 147°C

GC/MS: m/e = 204 (M ⁺ , Cl ³⁵ , 60%), 177 (M ⁺ -HCN, 90%), 142 (M ⁺ -HCN-C1, 100%).

^-NMR (600 MHz, d-DSMO): δ = 2,5 (s, 6H, 2xCH ₃ ), 6,4 (s, 1H, CH(CN) ₂ ), 7,4 (s, 2H, ArH) ppm.

Beispiel 2: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Eine Mischung aus 1,52 g (23 mmol) Malononitril und 2 g (50 mmol) NaOH (in Form von Microprills) in 24 ml DMAC wird für 1 Stunde auf 90°C erhitzt. Anschließend werden ca. 17 ml DMAC/Wasser- Gemisch bei 25 - 30 mbar abdestilliert und durch frisches DMAC ersetzt. Danach werden 4,39 g (20 mmol) 4-Chlor-2,6-dimethyl-brombenzol, 3,05 mg (0,05 mol%) Pdacac ₂ und 28,2 mg (0,4 mol%) Tri(para-anisyl)phosphin zugegeben. Das Gemisch wird für 11 Stunden auf 125°C erhitzt und anschließend gaschromatographisch analysiert. Die Ausbeute an Zielverbindung beträgt 89% der Theorie.

Beispiel 3: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man geht vor wie in Beispiel 2, verwendet jedoch N-Methyl-pyrrolidon (NMP) anstelle von DMAC. Ausbeute: 93% der Theorie. Beispiel 4: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man geht vor wie in Beispiel 2, verwendet jedoch Dimethylsulfoxid (DMSO) anstelle von DMAC. Ausbeute: 99% der Theorie.

Beispiel 5: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man geht vor wie in Beispiel 2, verwendet jedoch nur 0,03 mol% Pdacac2 und 0,12 mol% Tri(para- anisyl)phosphin. Ausbeute: 37% der Theorie.

Vergleichsbeispiel 1: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man geht vor wie in Beispiel 5, verwendet jedoch 0,12 mol% l,2-Bis(diphenylphosphino)ethan. Ausbeute: 0% der Theorie.

Vergleichsbeispiel 2: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man geht vor wie in Beispiel 5, verwendet jedoch 0,12 mol% Tri(ortho-anisyl)phosphin. Ausbeute: 0% der Theorie.

Beispiel 6: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man geht vor wie in Beispiel 2, verwendet jedoch 0,05 mol% Komplex der Formel (III) und 0,1 mol% Tri(para-anisyl)phosphin. Ausbeute: 72% der Theorie. Beispiel 7: (4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)malononitril

Man geht vor wie in Beispiel 2, verwendet jedoch 0,375 mol% Pd(N03)2-Dihydrat anstelle von Pd(acac) ₂ als Katalysator. Nach Rühren über Nacht bei 125°C ist nach HPLC-Analyse der Umsatz zum Zielprodukt quantitativ.

Beispiel 8: Komplex der Formel (III)

(III) In einem 50 ml Zweihalskolben mit Rührfisch und zwei Septen werden in der Glovebox 119.04 mg (0.13mmol) Pd2(dba)3 und 183.2 mg (0.52 mmol, 2eq bezogen auf Palladium)) Tris(p- methoxyphenyl)phosphine zusammen eingewogen und mit Septen verschlossen. Nach Ausschleusen setzt man unter Argon einen Rückflusskühler auf das Reaktionsgefäß und gibt 15 ml ausgefrorenes Toluol und 60 μΐ (0.39 mmol, 1.5 eq) 4-Chlor-2,6-dimethyl-brombenzol dazu. Man stellt den Kolben mit der dunklen Suspension in ein auf 110 °C vorgeheiztes Ölbad. Die Lösung wird dunkelgelb bis schwarz. Man erhitzt das Ölbad auf 140 °C, um die Reaktionslösung zu refluxieren. Nach 10 Minuten Reflux kühlt man die Reaktionslösung ab und entfernt das Toluol im Hochvakuum. Man nimmt den schwarz-gelben Rückstand in 15 ml CH ₂ CI ₂ auf und filtriert diesen über Celite. Die so erhaltene klare gelbe Lösung wird im Hochvakuum eingeengt. Mit 10 ml Diethylether wird der Rückstand gelöst und es fällt nach einiger Zeit ein gelber Niederschlag aus, der sich leicht absetzt. Man dekantiert die klare orange Lösung und wäscht 3 Mal den gelben Rückstand mit je 2 ml Diethylether. Man trocknet den Rückstand im Vakuum und man erhält einen feinen hellgelben Feststoff. Ausbeute: 120mg (45%). Laut H-NMR enthält der Komplex 7% Diethylether, der sich auch im Hochvakuum nicht entfernen lässt.

^X H-NMR (300 MHz, CD2CI2): δ = 7.42 (broad s, 12 H, CH p-anisyl), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 12H, CH p- anisyl), 6.09 (s, 2H, CH aryl), 3.80 (s, 18 H, OMe), 2.02 (s, 6H, Me, aryl) ppm.

¹³ C NMR (75 MHz, CD2CI2): δ = 161.3, 136.3, 125.7, 123.3, 113.6, 113.5, 113.4 (CH arom), 55.6 (OMe), 26.5 (Me) ppm.

P NMR (121 MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ = 19.16 ppm.