Verfahren zur Herstellung acylierter Glycoεylfluoride

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung acylierter Glycosylfluoride durch Fluorierung von O-peracylierten oder partiell O-acylierten Sacchariden in wasserfreiem Fluorwasserstoff unter Zusatz des entsprechenden Carbonsäureanhydrids .

Am Sauerstoff veresterte, d.h. acylierte Glycosylfluoride sind außerordentlich nützliche Glycosylierungsreagenzien in der Kohlenhydrat-Chemie. Sie lassen sich unter Lewissäure- Katalyse in einfacher Weise mit Nucleophilen umsetzen.

Es ist bekannt, daß man acylierte Glycoεylfluoride herstellen kann, indem man O-peracylierte Saccharide mit Fluorwasserstoff oder Pyridin-Polyhydrofluorid, oder Derivate mit freier anomerer Hydroxylgruppe mit Fluorierungεmitteln wie Diäthylaminoschwefeltrifluorid (DAST) , reagieren läßt. Zusammenfassend geht dies aus den Arbeiten von F. Micheel und A. Kiemer (Adv. Carbohydr. Chem. 16, 85 (1961), A. A. E. Penglis (Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 38, 195 (1981)) oder P. J. Card (J. Carbohydr. Chem. 4, 451 (1985)) hervor. Danach entstehen die gewünschten Produkte in Ausbeuten zwischen etwa 50 und 85 %, wobei die Reaktionszeiten bis zu 10 Stunden betragen können. DAST kommt wegen seines außerordentlich hohen Preises für technische Anwendungen kaum in Frage. Ausbeutemindernd wirken vor allem Umlagerungs- und Zersetzungsreaktionen, wie sie z.B. von C. Pedersen eingehend untersucht worden sind (Acta Chem. Scand. 17, 673 (1963)).

Bekannt ist weiterhin, daß ein Zusatz von Essigsäureanhydrid bei der Herstellung acetylierter

Glycoεyl luoride in wasεerfreiem Fluorwasserstoff bei längeren Reaktionszeiten zu verstärkten Nebenreaktionen führt und die Ausbeute deutlich mindert (C. Pedersen, Acta Chem. Scand. 16, 1831 (1962)).

Überraschend wurde nun gefunden, daß die Fluorierung acylierter Kohlenhydratderivate in wasserfreiem Fluorwasserstoff durch einen Zusatz des entsprechenden Säureanhydrids bei kurzen Reaktionszeiten, d.h. unter 1 h, zu wesentlich weniger Nebenreaktionen und damit zu außerordentlich reinen Produkten in hoher Ausbeute führt.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von acylierten Glycosylfluoriden durch Fluorierung in wasserfreiem Fluorwasserstoff, daε dadurch gekennzeichnet ist, daß dem Fluorwasserstoff vor der Reaktion ein Zusatz des entsprechenden Carbonsäureanhydridε zugefügt wird und die Reaktionslösung nach Reaktionszeiten von etwa 30 sec bis 60 min aufgearbeitet wird.

Durch die Erfindung werden gleich mehrere Vorteile gegenüber den herkömmlichen Verfahrensweisen erreicht: Umlagerungs- und Zersetzungsreaktionen, wie bei C. Pedersen (I.e.) beschrieben, treten offensichtlich erst sehr viel später auf. Zudem kann die Reaktion in sehr konzentrierten Lösungen durchgeführt werden, was den Verbrauch an Reagenzien auf ein Minimum reduziert. Da die Umsetzungen in der Regel fast augenblicklich erfolgen, genügen sehr kurze Reaktionszeiten, und es können nach Entfernung des Fluorwasserstoffs und der Carbonsäure, die bei wäßriger Aufarbeitung aus dem zugefügten Anhydrid entsteht, die reinen Glycosylfluoride isoliert werden.

Als peraeylierte oder partiell acylierte

Auεgangsverbindungen eignen sich von Monosacchariden wie Glucoεe, Galactose, Mannose, Gulose, Talose u.a.

einschließlich der C^-Aldosen wie Xylose, Ribose, Arabinose u.a., Desoxyεacchariden wie Rhamnose, Fucose, Chinovoεe u.a., oder aminogruppenhaltigen Derivaten wie N-Acetyl- glucoεamin, N-Acetyl-galactosamin, N-Acetyl-mannosamin u.a., sowie Oligosacchariden, inεbesondere Disacchariden wie Lactose, Maltose, Cellobiose, Gentiobiose, u.a. oder auch höheren Oligosacchariden wie Maltotriose oder Maltotetraose, u.a. abgeleitete Verbindungen. Vorzugsweise werden peraeylierte Saccharide eingesetzt, die als Anomerengemisch vorliegen können.

In einer besonderε bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden partiell acylierte Saccharide, die am anomeren Zentrum und einer weiteren Hydroxylgruppe vereεtert εind, und an den restlichen Hydroxylfunktionen resistente Schutzgruppen, beispielsweise (C^-Cg)-äther- und/oder -estergruppen, tragen, in waεεerfreiem Fluorwaεεerstoff, der das entsprechende Säureanhydrid enthält, fluoriert.

Als Acylreste kommen Acetyl- , Chloracetyl- , Trichloracetyl- , Bromacetyl- , Propionyl- , Butyryl- , Pivaloyl- , Benzoyl- , p-Methoxybenzoyl- und o- und p-Nitrobenzoylreεte u.a. in Frage.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dem Fluorwasserstoff vor der Reaktion das entsprechende Carbonεäureanhydrid in einem Anteil von 2 bis 30 Vol.-%, bevorzugt 5 bis 20 Vol.-%, insbesondere 8 bis 12 Vol.-%, bezogen auf die Summe von Fluorwasserεtoff und Carbonεäureanhydrid, zugefügt.

Daε erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei einer Saccharid-Konzentration von 5 biε 80 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, insbesondere 40 bis 50 Gew.-%, durchgeführt.

Die Reaktionεtemperatur liegt zweckmäßig zwischen etwa -20 bis etwa +20°C, bevorzugt bei -10 biε +10°C, besonders bevorzugt bei -2 biε +2 ^a C .

Üblicherweise wird daε erfindungsgemäße Verfahren bei Normaldruck ausgeführt. Es ist edoch auch möglich bei Über- oder Unterdruck zu arbeiten.

Die Reaktionszeit des erfindungsgemäßen Verfahrens hängt naturgemäß von der Reaktivität der Ausgangεprodukte und der Temperatur ab, beträgt aber im allgemeinen höchstenε 60 Minuten, vorzugsweise 30 Sekunden bis 40 Minuten, besonders bevorzugt 2 bis 5 Minuten.

Nach Erreichen des vollständigen Umsatzes, d.h. nach Ablauf der jeweiligen Reaktionszeit, wird das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufgearbeitet. Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise umgehend nach Ablauf der Reaktionεzeit. Es ist aber auch möglich, nach vollständigem Umsatz Weiterreaktionen durch Abkühlen der Lösung auf -50°C oder weniger zu unterdrücken und das Reaktionsgemisch zu einem späteren Zeitpunkt aufzuarbeiten.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachεtehenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt.

Beispiele

1) Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosylfluorid

1 1 (50 mol) wasserfreier Fluorwasserstoff wurde bei 0°C mit 100 ml (1,06 mol) Essigεäureanhydrid vorsichtig unter Rühren versetzt und anschließend 1100 g (2,82 mol) Glucoεepentaacetat eingerührt. Nach einer Minute wurde die Reaktionεlöεung auf 5 kg Eiε/Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit

Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 957 g (97 %) als weißeε mikrokristallines Pulver

Reinheit: 98,2 % (GC)

Schmelzpunkt: 108°C (Lit.: F. Micheel, I.e. Schmp. 108°C)

Ohne Zusatz von Eεsigεäureanhydrid erhält man unter gleichen Bedingungen das Produkt in einer Ausbeute von 91 % und einer Reinheit von 90,6 %.

2) Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D- galactopyranoεylfluorid

100 ml (5 mol) wasserfreier Fluorwasserstoff wurde bei 0°C mit 10 ml (0,11 mol) Esεigεäureanhydrid versetzt, und in die gekühlte Mischung 100 g (0,26 mol) Galactosepentaacetat gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionεlöεung in ein kräftig gerührteε Gemisch aus 1 1 Wasser, 500 g Eis und 300 ml Dichlor ethan gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 88,8 g (99 %) als farbloεer Sirup

Reinheit 97,1 % (GC)

NMR (CDC1 ₃ ): 5,80 ppm (dd, H-l), J-_ _F = 53,0, Jη_ ₂ ^{= 2} ' ^{7 Hz} '

Ohne Zusatz von Esεigsäureanhydrid erhält man unter gleichen Bedingungen das Produkt in einer Ausbeute von 98 % und einer Reinheit von 84 %.

3) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranoεylfluorid

Entεprechend Beispiel 1 wurden 50 g (0,13 mol) Mannosepentaacetat mit 50 ml wasserfreier HF und 5 ml Essigεäureanhydrid umgesetzt.

Ausbeute: 41 g (91 %) alε weißes, amorphes Pulver Reinheit: 94,7 % (GC)

Ohne Zusatz von Essigsäureanhydrid erhält man unter gleichen Bedingungen daε Produkt in einer Auεbeute von 88 % und einer Reinheit von 85,0 %.

4) 2,3,4-Tri-0-acetyl-α-L-rhamnopyranoεyl luorid

Entsprechend Beiεpiel 2 wurden 50 g (148 mmol) Tetraacetylrhamnose in 50 ml wasserfreier HF und 5 ml Essigεäureanhydrid umgesetzt. Ausbeute: 42 g (97 %) als farbloser Sirup Reinheit: 96,2 % (GC)

Ohne Zusatz von Essigεäureanhydrid erhält man unter gleichen Bedingungen daε Produkt in einer Auεbeute von 89 % und einer Reinheit von 90,9 %.

5) 2,3,4-Tri-O-benzoyl-α-L-rhamnopyranosylfluorid

Zu 50 ml (2,5 mol) wasserfreier HF wurden bei 0°C 5 g (22 mmol) Benzoeεäureanhydrid und anεchließend 40 g (69 mmol) Tetrabenzoyl-L-rhamnose gegeben. Nach 20 min wurde die Lösung auf 200 g Eis mit 200 ml Wasser gegossen und von dem sich abεcheidenden zähen Sirup dekantiert. Dieεer Sirup wurde in Eεsigsäureäthylester gelöst, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Löεung gewaschen und mit baεischem Ionentauscher von überschüεsiger Benzoeεäure befreit. Nach dem Eindampfen wurde ein farbloεer Sirup, der beim Stehenlassen kriεtalliεiert, erhalten. Ausbeute: 29,9 g (91 %) Reinheit: 94,3 % (GC)

Ohne Zusatz von Benzoeεäureanhydrid erhält man unter gleichen Bedingungen daε Produkt in einer Ausbeute von 88 % mit einer Reinheit von 86 %.

6) 2,3,6-Tri-0-acetyl-4-0- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D- galactopyranoεyl)-α-D-glucopyranoεylfluorid- (Hepta-0- acetyl-α-D-lactoεylfluorid)

Entεprechend Beiεpiel 2 wurden 100 ml waεεerfreie HF mit

10 ml Eεεigεäureanhydrid gemischt und bei 0°C mit 50 g

Lactoseoctaacetat umgesetzt. Die Reaktion war nach 5 min beendet.

Auεbeute: 45,6 g (97 %)

Reinheit: 94,2 % (GC)

Ohne Zuεatz von Eεsigsäureanhydrid erhält man unter gleichen Bedingungen das Produkt in einer Auεbeute von 89 % mit einer Reinheit von 91,1 %.

7) 2, 3,4-Tri-O-pivaloyl-α-D-xylopyranoεylfluorid

Entsprechend Beispiel 2 wurden 20 ml wasserfreie HF mit 2 mol Pivalinsäureanhydrid gemischt und anschließend mit 10 g Tetrapivaloylxyloεe umgeεetzt. Nach 30 min wurde die Löεung aufgearbeitet. Auεbeute: 7,3 g (88 %) Reinheit: 96,0 % (GC)