PROCESS FOR PRODUCING ASYMMETRIC CATALYST MANNICH REACTION PRODUCT

Title:

PROCESS FOR PRODUCING ASYMMETRIC CATALYST MANNICH REACTION PRODUCT

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2009/157066

Kind Code:

Abstract:

A process for producing an asymmetric catalyst Mannich reaction product, in which from an imine and acetaldehyde, a corresponding Mannich reaction product can be obtained with an asymmetric yield higher than in the prior art. The process for producing an asymmetric catalyst Mannich reaction product is characterized in that a given imine is reacted with acetaldehyde in the presence of a given asymmetric catalyst or its enantiomer and an acid to thereby obtain a given compound or its enantiomer.

Inventors:

HAYASHI YUJIRO (JP)
ONISHI TOMOYUKI (JP)

Application Number:

PCT/JP2008/061563

Publication Date:

December 30, 2009

Filing Date:

June 25, 2008

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Assignee:

UNIV TOKYO SCI EDUC FOUND (JP)
AJINOMOTO KK (JP)
HAYASHI YUJIRO (JP)
ONISHI TOMOYUKI (JP)

International Classes:

C07C231/10; C07C231/12; C07C233/73; C07C233/76

Domestic Patent References:

WO2008043798A1

2008-04-17

Other References:

"85th Annual Meeting on Chemical Society of Japan in Spring (2005) Koen Yokoshu II, 2005", 2005, article YUJIRO HAYASHI ET AL.: "Proline o Shokubai to shita Mannich Hanno Oyobi Aldol Hanno ni Okeru Aldehyde to Imine no Hannosei no Chigai (1)", pages: 1048
IBRAHEM, I. ET AL.: "Direct catalytic asymmetric anti-selective Mannich-type reactions", CHEM. COMMUN., no. 16, 2006, pages 1760 - 1762
YANG, J.W. ET AL.: "Proline-catalysed Mannich reactions of acetaldehyde", NATURE, vol. 452, 27 March 2008 (2008-03-27), pages 453 - 455

Attorney, Agent or Firm:

SHOBAYASHI, Masayuki (JP)
Right wood Masayuki (JP)

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Claims:

下記一般式(1)で表されるイミンと、アセトアルデヒドと、を下記一般式(2)で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーと、酸との存在下で反応させることを特徴とする、下記一般式(3)で表される化合物又はそのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ は置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、ビニル基、及びアルキニル基であり、R ² は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基であり、R ³ 及びR ⁴ は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、R ⁵ は、水素原子、シリル基、又はアルキル基を示し、R ⁶ は、水酸基の保護基を示し、nは、0又は1を示す。]

前記酸が、置換基を有していてもよい安息香酸、酢酸、フェノール、及び無機酸からなる群から選ばれる少なくとも一種である請求項1に記載の製造方法。

前記酸が、1以上6以下のpKaを有する酸である請求項1又は2に記載の製造方法。

R ¹ が、置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基である請求項1から3のいずれかに記載の製造方法。

R ² が、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である請求項1から4のいずれかに記載の製造方法。

R ³ 及びR ⁴ が、置換基を有してもよいアリール基であり、R ⁵ がシリル基又はアルキル基である請求項1から5のいずれかに記載の製造方法。

請求項1から6のいずれかに記載の製造方法により得られる前記一般式(3)で表される化合物又はそのエナンチオマーを酸化することを特徴とする下記一般式(4)で表される化合物又はそのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様である。]

請求項1から6のいずれかに記載の製造方法により得られる前記一般式(3)で表される化合物又はそのエナンチオマーを還元することを特徴とする下記一般式(5)で表される化合物又はそのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様である。]

請求項1から6のいずれかに記載の製造方法により得られる前記一般式(3)で表される化合物又はそのエナンチオマーと、下記一般式(6)で表されるウィッティヒ試薬と、を反応させることを特徴とする下記一般式(7)で表される化合物又はそのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様であり、R ⁷ 及びR ⁸ は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の有機基である。]

請求項1から6のいずれかに記載の製造方法により得られる前記一般式(3)で表される化合物又はそのエナンチオマーを、還元的アミノ化することを特徴とする下記一般式(8)で表される化合物又はそのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様であり、R ⁹ 及びR ¹⁰ は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の有機基である。]

Description:

不斉触媒マンニッヒ反応生成物� ��製造方法

本発明は不斉触媒マンニッヒ反応生成物� ��製造方法に関する。

マンニッヒ反応は、有機化学において重� ��な、炭素-炭素結合生成反応であり、この反応により生じるβ-アミノアルデヒドは、酸化・還元反応等を利用することにより、β-アミノ酸、γ-アミノアルコール、γ,δ-不飽和アミン、及び1,3-ジアミン等を代表とする天然物� �び医薬品へと誘導できる。特に少量の不斉� �から大量の光学活性体を得る不斉触媒マン� �ッヒ反応については、現在世界中で活発に� �究が行われている。不斉触媒マンニッヒ反� �の一例としては、例えば、イミンと、アル� �ヒドとの付加反応を挙げることができる。� �えば、特許文献1には、マンニッヒ反応によ� ��生成され、プロリンにより触媒される、β-� ��ミノアルデヒドの製造方法が開示されてい� ��。また、非特許文献1には、プロリンによって触媒される、N-Boc-イミンと、アルデヒドとの不斉触媒マンニッヒ反応が報告されている。

しかしながら、特許文献1に記載の発明においては、不斉触媒マンニッヒ反応を行うための好ましい触媒や反応物の条件等については、十分な検討が行われておらず、どのような条件で反応を行った場合に、不斉触媒マンニッヒ反応が十分なエナンチオ選択性を以って進行するかが、必ずしも明らかではない。

また、特許文献1及び非特許文献1に記載� �不斉触媒マンニッヒ反応において、生成す� �反応物であるアルデヒドは、全てα-置換ア� �デヒドであり、α-無置換アルデヒドを生じ� �不斉触媒マンニッヒ反応については報告さ� �ていない。α-無置換アルデヒドを生じる不� �触媒マンニッヒ反応を行うためには、求核� �薬であるアルデヒドとしてアセトアルデヒ� �を用いる必要があるが、アセトアルデヒド� �求核試薬としても求電子試薬としても共に� �い活性を有するため、反応の制御を適正に� �うことが困難である。

従って、例えば非特許文献1に記載の不斉触媒マンニッヒ反応において、反応物であるアルデヒドとしてアセトアルデヒドを用いたとしても、α-無置換アルデヒドを生じる不斉触媒マンニッヒ反応を高い反応効率で行うことは困難であった。

α-無置換アルデヒドを生じる不斉触媒マ� ��ニッヒ反応としては、唯一、非特許文献2に、アセトアルデヒドとN-Boc-イミンとを用いた不斉触媒マンニッヒ反応が開示されている。

国際公開第2008/043798号パンフレット J.W.Yang,M.Stadler,B.List,Angew.Chem.2007,119,615;Ange w.Chem.Int.Ed.2007,46,609. J.W.Yang,C.Chandler,M.Stadler,D.Kampen,B.List,Nature20 08,452,453.

ここで、非特許文献2に記載の不斉触媒マンニッヒ反応においては、高いエナンチオ選択性を以って反応が進行するものの、より高い効率で反応生成物を得るためには、更に反応系を改良することが必要とされていた。また、特許文献1に記載の不斉触媒マンニッヒ� �応の反応系に変更を加え、アセトアルデヒ� �を用いた反応を行い得たとしても、特許文� �1に記載の不斉触媒マンニッヒ反応において� ��非特許文献2と同様の触媒を用いている以上、非特許文献2に記載の不斉触媒マンニッヒ� �応よりも高い効率で反応生成物を得ること� �できない。

従って、本発明は、イミンと、アセトア� ��デヒドとから、対応するマンニッヒ反応生� ��物を従来よりも高い不斉収率で得ることが� ��能な、不斉触媒マンニッヒ反応生成物の製� ��方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究� ��行った。その結果、特定の不斉触媒と、酸� ��、を用い、イミンと、アセトアルデヒドと� ��を反応させた場合、従来よりも高いエナン� ��オ選択性を以って不斉触媒マンニッヒ反応� ��進行することを見出し、本発明を完成する� ��至った。具体的には、本発明は以下のもの� ��提供する。

[1] 下記一般式(1)で表されるイミンと、ア� �トアルデヒドと、を下記一般式(2)で表され� �不斉触媒又はそのエナンチオマーと、酸と� �存在下で反応させることを特徴とする、下� �一般式(3)で表される化合物又はそのエナン� �オマーの製造方法。
[式中、R ¹ は置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、ビニル基、及びアルキニル基であり、R ² は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基であり、R ³ 及びR ⁴ は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、R ⁵ は、水素原子、シリル基、又はアルキル基を示し、R ⁶ は、水酸基の保護基を示し、nは、0又は1を示す。]

[1]に記載の発明によれば、不斉触媒マン� ��ッヒ反応に所定の有機触媒を用いているの� ��、イミンとアセトアルデヒドとの不斉触媒� ��ンニッヒ反応を、従来よりも高いエナンチ� ��選択性と、反応効率とを以って進行させる� ��とができる。また、(1)に記載の発明におい� ��用いられるアセトアルデヒドは、入手が容� ��であるため、上記不斉触媒マンニッヒ反応� ��低コストで行うこともできる。

[2] 前記酸が、置換基を有していてもよ� �安息香酸、酢酸、フェノール、及び無機酸� �らなる群から選ばれる少なくとも一種であ� �[1]に記載の製造方法。

[3] 前記酸が、1以上6以下のpKaを有する酸である[1]又は[2]に記載の製造方法。

[2]及び[3]に記載の発明は、本発明の不斉� ��媒マンニッヒ反応において、触媒として用� ��られる酸の種類を限定したものである。従� ��て、[2]及び[3]に記載の発明によれば、不斉� ��媒マンニッヒ反応を、更に高いエナンチオ� ��択性と、反応効率とを以って進行させるこ� ��ができる。

なお、ここで「無機酸」としては、塩酸� ��硫酸、硝酸、及びリン酸を挙げることがで� ��る。

[4] R ¹ が、置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基である[1]から[3]のいずれかに記載の製造方法。

[5] R ² が、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である[1]から[4]のいずれかに記載の製造方法。

[4]及び[5]に記載の発明は、不斉触媒マン� ��ッヒ反応に用いられるイミンの種類を限定� ��るものである。従って、[4]及び[5]に記載の� ��明によれば、不斉触媒マンニッヒ反応を、� ��に高いエナンチオ選択性と、反応効率とを� ��って進行させることができる。

[6] R ³ 及びR ⁴ が、置換基を有してもよいアリール基であり、R ⁵ がシリル基又はアルキル基である[1]から[5]のいずれかに記載の不斉触媒マンニッヒ反応生成物の製造方法。

[6]に記載の発明は、本発明の不斉触媒マ� ��ニッヒ反応において、触媒として用いられ� ��有機触媒の種類を限定したものである。従� ��て、[6]に記載の発明によれば、不斉触媒マ� ��ニッヒ反応を、更に高いエナンチオ選択性� ��、反応効率とを以って進行させることがで� ��る。

[7] [1]から[6]のいずれかに記載の製造方法� �より得られる前記一般式(3)で表される化合� �又はそのエナンチオマーを酸化することを� �徴とする下記一般式(4)で表される化合物又� �そのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様である。]

[8] [1]から[6]のいずれかに記載の製造方法� �より得られる前記一般式(3)で表される化合� �又はそのエナンチオマーを還元することを� �徴とする下記一般式(5)で表される化合物又� �そのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様である。]

[9] [1]から[6]のいずれかに記載の製造方法� �より得られる前記一般式(3)で表される化合� �又はそのエナンチオマーと、下記一般式(6)� �表されるウィッティヒ試薬と、を反応させ� �ことを特徴とする下記一般式(7)で表される� �合物又はそのエナンチオマーの製造方法。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様であり、R ⁷ 及びR ⁸ はそれぞれ独立に、水素原子又は一価の有機基である。]

[10] [1]から[6]のいずれかに記載の製造方法� ��より得られる前記一般式(3)で表される化合� ��又はそのエナンチオマーを、還元的アミノ� ��することを特徴とする下記一般式(8)で表さ� ��る化合物又はそのエナンチオマーの製造方� ��。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様であり、R ⁹ 及びR ¹⁰ は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の有機基である。]

[7]から[10]に記載の発明は、[1]から[6]に記載の製造方法を利用したβ-アミノ酸、γ-アミノアルコール、γ,δ-不飽和アミン、又は1,3-� �アミンの製造方法である。[7]から[10]に記載� ��発明によれば、β-アミノ酸、γ-アミノアル� ��ール、γ,δ-不飽和アミン、又は1,3-ジアミンを、高いエナンチオ選択性と反応効率とを以って生成することができる。

本発明によれば、不斉触媒マンニッヒ反� ��に所定の有機触媒を用いているので、イミ� ��とアセトアルデヒドとの不斉触媒マンニッ� ��反応を、従来よりも高いエナンチオ選択性� ��、反応効率とを以って進行させることがで� ��る。また、本発明において用いられるアセ� ��アルデヒドは、入手が容易であるため、上� ��不斉触媒マンニッヒ反応を低コストで行う� ��ともできる。

発明を実施するための形態

以下、本発明を実施するための形態につ� ��て説明する。

[不斉触媒マンニッヒ反応]
本発明の製造方法は、不斉触媒マンニッヒ� ��応を行うものであり、下記一般式(1)で表さ� ��るイミンと、アセトアルデヒドと、を下記� ��般式(2)で表される不斉触媒又はそのエナン� ��オマーと、酸との存在下で反応させ、下記� ��般式(3)で表される化合物又はそのエナンチ� ��マーを得ることを特徴とするものである。
[式中、R ¹ は置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、ビニル基、及びアルキニル基であり、R ² は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基であり、R ³ 及びR ⁴ は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、R ⁵ は、水素原子、シリル基、又はアルキル基を示し、R ⁶ は、水酸基の保護基を示し、nは、0又は1を示す。]

[一般式(1)で表されるイミン]
本発明の製造方法においては、求電子試薬� ��して、一般式(1)で表されるイミンを用いる� ��一般式(1)で表されるイミンにおいて、R ¹ は、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、ビニル基、及びアルキニル基であり、R ² は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基である。

R ¹ としては、アリール基又はヘテロアリール基であることが好ましく、R ² はアルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基であることが好ましい。また、R ² はtert-ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基� ��又はp-トルエンスルホニル基であることが� �に好ましい。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アルキル基」は、特� ��示さない限り、直鎖状であっても分岐鎖状� ��あってもよい。アルキル基の炭素数に特に� ��限はないが、好ましくは炭素数1以上20以下� ��より好ましくは炭素数1以上6以下である。� �ルキル基の例としては、メチル基、エチル� �、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル� ��、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基� ��n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、n-ペンチル基等を挙げることができる。

このアルキル基は、無置換であっても、1 以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルコキシ基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アシル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アルケニル基」は、� ��に示さない限り、直鎖状であっても分岐鎖� ��であってもよい。アルケニル基の炭素数に� ��に制限はないが、好ましくは炭素数2以上20� ��下、より好ましくは炭素数2以上6以下であ� �。アルケニル基の例としては、ビニル基、1- プロペニル基、アリル基、イソプロペニル、 1-ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられ� ��。

このアルケニル基は、無置換であっても� ��1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アルキニル基」は、� ��に示さない限り、直鎖状であっても分岐鎖� ��であってもよい。アルキニル基の炭素数に� ��に制限はないが、好ましくは炭素数2以上20� ��下、より好ましくは炭素数2以上6以下であ� �。アルキニル基の例としては、エチニル基� �1-プロピニル基、2-プロピニル基、イソプロ� ��ニル基、1-ブチニル基、イソブチニル基等� �挙げられる。

このアルキニル基は、無置換であっても� ��1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アルキルスルホニル� ��」は、特に示さない限り、上記アルキル基� ��スルホニル基が結合した一価の基を示し、� ��チルスルホニル基、エチルスルホニル基、n -プロピルスルホニル基、イソピルスルホニ� �基、n-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、t-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、イ� ��ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホ� �ル基、n-ヘプチルスルホニル基等が挙げられる。

このアルキルスルホニル基は、無置換で� ��っても、1以上の水素原子が他の置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、「アルコキシ基」は� ��特に示さない限り、上記アルキル基に酸素� ��子が結合した一価の基を示し、メトキシ基� ��エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポ� �シ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-� �トキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基、� ��ソペントキシ基、n-ヘキトキシ基、n-ヘプトキシ基等が挙げられる。

本明細書において、「アルキルチオ基」� ��、特に示さない限り、上記アルキル基に硫� ��原子が結合した一価の基を示し、メチルチ� ��基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イ� �プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、n -ヘキシルチオ基、n-ヘプチルチオ基等が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アシル基」は、特に� ��さない限り、カルボン酸から水酸基を除い� ��基を示す。アシル基の炭素数に特に制限は� ��いが、好ましくは炭素数1以上20以下、より� ��ましくは炭素数1以上6以下である。アシル� �の例としては、ホルミル基、アセチル基、� �ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル� �、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイ� �基、ベンゾイル基、ナフトイル基、フロイ� �基等が挙げられる。

このアシル基は、無置換であっても、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。

本明細書において、「アミド基」は、特� ��示さない限り、アミノ基の1つの水素原子が上記アシル基によって置換された基を示し、ホルミルアミド基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基、イソブチルアミド基、バレルアミド基、イソバレルアミド基、ピバロイルアミド基、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フルアミド基等が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「シクロアルキル基」� ��、特に示さない限り、非芳香族の飽和環式� ��化水素基を示す。シクロアルキル基の炭素� ��に特に制限はないが、好ましくは炭素数3以上10以下、より好ましくは炭素数3以上6以下� �ある。シクロアルキル基の例としては、シ� �ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ� �チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチ� �基等が挙げられる。

このシクロアルキル基は、無置換であっ� ��も、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「ヘテロシクロアルキ� ��基」は、特に示さない限り、上記シクロア� ��キル基の環上の1以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基等が挙げられる。

このヘテロシクロアルキル基は、無置換� ��あっても、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「シクロアルケニル基� ��は、特に示さない限り、非芳香族の不飽和� ��式炭化水素基を示す。環上の不飽和結合は1 つであってもよく、2以上であってもよい。� �クロアルケニル基の炭素数に特に制限はな� �が、好ましくは炭素数3以上10以下、より好� �しくは炭素数3以上6以下である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等が挙げられる。

このシクロアルケニル基は、無置換であ� ��ても、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「ヘテロシクロアルケ� ��ル基」は、特に示さない限り、上記シクロ� ��ルケニル基の環上の1以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフリル基、イミダゾリル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基等が挙げられる。

このヘテロシクロアルケニル基は、無置� ��であっても、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アリール基」は、特� ��示さない限り、芳香族炭化水素基を示し、2 以上の環が縮合していてもよい。アリール基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数5以上14以下、より好ましくは炭素数6以� �10以下である。アリール基の例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基等が挙げられる。

このアリール基は、無置換であっても、1 以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルキルチオ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アリールオキシ基」� ��、特に示さない限り、上記アリール基に酸� ��原子が結合した一価の基を示し、フェノキ� ��基、インデノキシ基、ナフトキシ基、フェ� ��ントロキシ基、アントロキシ基等が挙げら� ��る。

このアリールオキシ基は、無置換であっ� ��も、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アリール基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アリールチオ基」は� ��特に示さない限り、上記アリール基に硫黄� ��子が結合した一価の基を示し、フェニルチ� ��基、インデニルチオ基、ナフチルチオ基、� ��ェナントリルチオ基、アントリルチオ基等� ��挙げられる。

このアリールチオ基は、無置換であって� ��、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アリール基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「ヘテロアリール基」� ��、特に示さない限り、上記アリール基の環� ��の1以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。

このヘテロアリール基は、無置換であっ� ��も、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アリール基の置換基として上述した基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の� ��部として用いられる「アリールスルホニル� ��」は、特に示さない限り、上記アリール基� ��スルホニル基が結合した一価の基を示し、� ��ェニルスルホニル基、p-トルエンスルホニ� �基、インデニルスルホニル基、ナフチルス� �ホニル基、フェナントリルスルホニル基、� �ントリルスルホニル基等が挙げられる。

このアリールスルホニル基は、無置換で� ��っても、1以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アリール基の置換基として上述した基が挙げられる。

[アセトアルデヒド]
本発明の不斉触媒マンニッヒ反応生成物の� ��造方法においては、求核試薬としてアセト� ��ルデヒドを利用する。アセトアルデヒドは� ��その入手が容易であるため、特に工業的な� ��模で不斉触媒マンニッヒ反応を行う場合で� ��、低コストで生成物を得ることができる。

アセトアルデヒドは、求核試薬としても� ��求電子試薬としても反応性が高く、一般に� ��不斉触媒マンニッヒ反応の求核試薬に適し� ��いものであるが、本発明においては、不斉� ��媒として所定の触媒を用いているので、ア� ��トアルデヒドを利用したとしても、所望の� ��応生成物のみを高いエナンチオ選択性と反� ��効率とを以って生成することができる。

[一般式(2)で表される不斉触媒]
本発明の不斉触媒マンニッヒ反応生成物の� ��造方法においては、触媒として、一般式(2)� ��表される触媒を用いる。上記一般式(2)中、R ³ 、R ⁴ は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示す。

上記R ³ 、R ⁴ が有していてもよい置換基としては、特に限定されるものではなく、電子求引性基であっても電子供与性基であってもよい。

上記R ³ 、R ⁴ が有していてもよい置換基である電子供与性基としては、特に限定されるものではないが、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アミノ基、ジアリールアミノ基、アリールアミノ基、及びアルキルアリールアミノ基を挙げることができる。

また、上記R ³ 、R ⁴ が有していてもよい置換基である電子求引性基としては、特に限定されるものではないが、アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、チオカルボキシル基、スルホ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン化アルキル基、及びカルバモイル基を挙げることができる。

また、上記一般式(2)中、R ⁵ は、水素原子、シリル基、又はアルキル基を示す。

本明細書において、「シリル基」は、H ₃ Si-で表される基、又はこの基の1以上の水素� �子がアルキル基、アリール基等によって置� �された基を示す。シリル基の例としては、� �リメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TE S)基、t-ブチルジメチルシリル(TBS)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t-ブチルジフェニ� ��シリル(TBDPS)基等が挙げられる。

また、上記一般式(2)中、R ⁶ は、水酸基の保護基を示し、nは0又は1を示す。

水酸基の保護基としては、アルキル基、� ��セチル基、シリル基等の通常用いられてい� ��保護基を用いることができる。

n=1である場合、OR ⁶ 基の置換位置は、3位又は4位のいずれであっ� ��もよい。

この不斉触媒としては、R ³ ,R ⁴ が置換基を有していてもよいアリール基であり、R ⁶ がシリル基又はアルキル基であるものが好ましい。また、R ³ 、R ⁴ は電子求引性基によって置換されていてもよいアリール基であることが更に好ましい。

そのような化合物としては、具体的には、R ² 及びR ³ が3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル基、 R ⁴ がTMS、nが0である下記化学式(2-1)で示される� �合物又はそのエナンチオマー(2-2)、並びにR ² 及びR ³ がフェニル基、R ⁴ がTMS、nが0である下記化学式(2-3)で表される� �合物又はそのエナンチオマー(2-4)を挙げることができる。

この一般式(2)で表される不斉触媒は、プ� ��リン又はその誘導体(3-ヒドロキシプロリン� ��4-ヒドロキシプロリン等)を出発原料として� ��造することができる((a)H.Gotoh,R.Masui,H.Ogino,M.S hoji,Y.Hayashi,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,p.6853、(b)Y.Hayas hi,T.Okano,S.Aratake,D.Hazelard,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,p. 4922、(c)H.Gotoh,Y.Hayashi,Org.Lett.2007,9,p.2859、等を� ��照)。

[酸]
本発明の製造方法においては、触媒として� ��を用いる。触媒として用いられる酸として� ��、特に限定されるものではないが、例えば� ��置換基を有していてもよい安息香酸、酢酸� ��フェノール、及び無機酸を挙げることがで� ��る。無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、� ��びリン酸を挙げることができる。これらの� ��の中でも、1以上6以下のpKaを有する酸を用� �ることが好ましく、3以上5以下のpKaを有する酸を用いることが更に好ましい。

[反応条件]
上述したように、本発明の製造方法は、上� ��一般式(1)で表されるイミンと、アセトアル� ��ヒドと、を上記一般式(2)で表される不斉触� ��又はそのエナンチオマーと、酸との存在下� ��反応させ、上記一般式(3)で表される化合物� ��はそのエナンチオマーを得るものである。

なお、上記一般式(2)で表される化合物を� ��斉触媒として用いた場合には、上記一般式( 3)で表される化合物が得られ、上記一般式(2)� ��表される化合物のエナンチオマーを不斉触� ��として用いた場合には、上記一般式(3)で表� ��れる化合物のエナンチオマーが得られる。

アセトアルデヒドの使用量は、一般式(1)� ��表されるイミンに対して1当量以上30当量以� ��であることが好ましく、1当量以上10当量以� ��であることがより好ましい。不斉触媒の使� ��量は、一般式(1)で表されるイミンに対して0 .01当量以上1当量以下であることが好ましく� �0.05当量以上0.3当量以下であることがより好� ��しい。また、酸の使用量は、一般式(1)で表� ��れるイミンに対して、0.01当量以上2当量以� �であることが好ましく、0.05当量以上0.3当量� ��下であることがより好ましい。

上記反応を行う際の溶媒としては、テト� ��ヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、トルエ� ��、ジクロロメタン、クロロホルム、アセト� ��トリル、メタノール、及びエタノールを挙� ��ることができるが、これらに限定されるも� ��ではない。

反応温度は、-20℃以上50℃以下であるこ� �が好ましく、-5℃以上30℃以下であることが� ��り好ましい。反応温度が高過ぎると副反応� ��生じやすく、収率低下を招くことがある。� ��方、反応温度が低過ぎると反応速度が低下� ��る。

反応時間は、用いるイミン、アセトアル� ��ヒド、不斉触媒等の条件に依存するが、通� ��は12時間から72時間である。

本発明の製造方法で得られる一般式(3)で� ��される化合物、又はそのエナンチオマーは� ��抽出、シリカゲルクロマトグラフィー、及� ��結晶化等、従来公知の手法により単離・精� ��することができる。また、一般式(3)で表さ� ��る化合物、又はそのエナンチオマーが不安� ��な化合物である場合、必要に応じ、従来公� ��の方法を用いて酸化又は還元等を行ってか� ��単離・精製するとよい。

[β-アミノ酸、γ-アミノアルコール、γ,δ-不飽和アミン、及び1,3-ジアミンの製造方法]
一般式(3)で表される化合物、又はそのエナ� ��チオマーは、必要に応じて、酸化、還元、� ��ィッティヒ反応、又は還元的アミノ化を行� ��て、他の有用化合物に変換してもよい。こ� ��ような有用化合物としては、例えば、β-ア� ��ノ酸、γ-アミノアルコール、γ,δ-不飽和ア� ��ン、及び1,3-ジアミンを挙げることができる。

具体的には、前記一般式(3)で表される化合� ��、又はそのエナンチオマーを酸化すること� ��より、一般式(4)で表される化合物、又はそ� ��エナンチオマーを合成することができる。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様である。]

前記一般式(3)で表される化合物、又はその� ��ナンチオマーを還元することにより、一般� ��(5)で表される化合物、又はそのエナンチオ� ��ーを合成することができる。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様である。]

前記一般式(3)で表される化合物と、一般式( 6)で表されるウィッティヒ試薬とを反応させ� ��ことにより、一般式(7)で表される化合物又� ��そのエナンチオマーを合成することができ� ��。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様であり、R ⁷ 及びR ⁸ はそれぞれ独立に、水素原子又は一価の有機基である。]

前記一般式(3)で表される化合物又はそのエ� ��ンチオマーを、還元的アミノ化することに� ��り、一般式(8)で表される化合物又はそのエ� ��ンチオマーを合成することができる。
[式中、R ¹ 及びR ² は上記と同様であり、R ⁹ 及びR ¹⁰ は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の有機基である。]

前記一般式(3)で表される化合物、又はそ� ��エナンチオマーを、酸化・還元する方法、� ��ィッティヒ反応により一般式(7)で表される� ��合物に変換する方法、及び還元的アミノ化� ��る方法は、従来公知の方法を利用すること� ��できる(例えば、J.Barluenga,B.Olano,S.Fustero,J.Org. Chem.1985,50,p.4052;P.V.Ramachandran,T.E.Burghardt,Chem.Eurr .J.2005,11,p.4387;J.W.Yang,C.Chandler,M.Standler,D.Kampen,B. List,Nature,2008,452,p.453;Abdel-Magid,A.F.et al.J.Org.Chem .1996,61,p.3849;Sato,S.et al.,Tetrahedron,2004,60,p.7899参照)。

以下、本発明について、実施例を挙げて� ��細に説明するが、本発明は以下の実施例に� ��ら限定されるものではない。なお、以下の� ��施例において、「マンニッヒ付加体」とは� ��不斉触媒マンニッヒ反応生成物であるβ-ア� ��ノアルデヒド、及びこれを必要に応じて還� ��したγ-アミノアルコールを指す。

<本実施例で用いた触媒>
本実施例においては、プロリン及び以下の2 種類の触媒を用いた。

これらの触媒は、アルドリッチ社から購� ��した(触媒1から順に、製品番号677019、677183)� ��

<実施例1>
下記の反応式に示すように、N-ベンジリデ� �ベンズアミドと、アセトアルデヒドとを、� �ロリン、又は上記触媒1若しくは2の存在下で反応させた。

特に明示しない限り、反応は、N-ベンジ� �デンベンズアミド0.3mmolと、アセトアルデヒ� ��1.5mmolとを、上記触媒1又は2 0.03mmolと、及び酸0.03mmolとの存在下、4℃において、テトラヒドロフラン0.6mL中で48時間反応させることに� �って行った。また、エントリー1については� ��プロリン20mol%の存在下、アセトニトリル2mL� ��で、3時間反応させたほかは、上記と同様の条件で行った。結果を表1に示す。

表1から分かるように、触媒1又は2を用い� ��系では、酸を加えることによりマンニッヒ� ��加体の収率及びエナンチオ選択性が高くな� ��ていることが分かる。また、本発明の不斉� ��媒を用いた系では、従来から知られている� ��ロリンを用いた系に比べ、エナンチオ選択� ��が高くなっていることが分かる。

以下、実施例1のエントリー1から8につき� ��マンニッヒ付加体の製造方法とその同定結� ��を示す。

[(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロパナールの製造方法]
4℃に冷却され、密閉された試験管(ACE GLASS� ��製、製品番号5027-05)中に無水テトラヒドロ� �ラン(0.34mL)中に添加された(S)-2-[ビス(3,5-ビス -トリフルオロメチルフェニル)トリメチルシ� ��キシメチル]ピロリジン(10.3mg、0.017mmol)とN-� �ンジリデンベンズアミド(36.2mg、0.17mmol)とを� ��入し、これにアセトアルデヒド(49μL、0.89mmo l)を加えた。反応溶液を4℃で72時間撹拌し、p H7.0のリン酸緩衝液を添加して反応を停止さ� �た。反応液中の有機化合物は、クロロホル� �で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ� ��て濾過後、真空下で濃縮した。フラッシュ� ��ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1) による精製の結果、(S)-3-ベンゾイルアミノ-3- フェニルプロパノール(34.6mg、0.14mmol)が78%の� �率で得られた。

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 2.95(1H,ddd,J=2.0,6.4,17.2Hz),3.11(1H,ddd,J=2.0 ,6.4,17.2Hz),5.25-5.63(1H,m),6.75(1H,br-d,8.4Hz),7.13-7.42(8 H,m),7.62-7.68(2H,m),9.71(1H,t,2.0Hz);
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 48.8,49.2,126.5(2C),126.9(2C),127.9,128.6(2C),1 29.0(2C),131.7,134.0,140.3,166.7,200.4;
IR(neat):ν 3393.1,2360.4,1636.3,1540.8,1488.7,1295.9,103 2.6,698.1,446.4cm ^-1 ;
HRMS(ESI):[M+Na]calcd for[C ₁₆ H ₁₅ NO ₂ Na]:276.0995,found:276.1007;

<実施例2>
下記反応式に示すように、種々のイミンと� ��セトアルデヒドとを、触媒1の存在下において反応させ、マンニッヒ付加体を得た。

特に明示しない限り、上記反応は、イミ� ��0.3mmolと、アセトアルデヒド1.5mmolとを、触� �1 0.03mmolとパラニトロ安息香酸との存在下、 4℃において、テトラヒドロフラン0.6mL中で反応させることによって行った。結果を表2に� �す。

表2から分かるように、R ¹ がフェニル基の場合(エントリー1及び7)のみ� �らず、ナフチル基の場合(エントリー2)にも� �好な結果が得られた。また、R ¹ が電子供与性基により置換された芳香族基である場合(エントリー3、5、及び6)にも、R ¹ が電子求引性基により置換された芳香族基である場合(エントリー4、6、及び8)にも、共に� ��率及びエナンチオ選択性が高くなっている� ��とが分かる。

以下、実施例2のエントリー1から8につき� ��マンニッヒ付加体の製造方法とその同定結� ��を示す。

[(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロパノール(エントリー1)の製造方法]
4℃に冷却され、密閉された試験管(ACE GLASS� ��製、製品番号5027-05)に、無水テトラヒドロ� �ラン中に添加された(S)-2-[ビス(3,5-ビス-トリ� ��ルオロメチルフェニル)トリメチルシロキシメチル]ピロリジン(17.9mg、0.03mmol)、p-ニトロ� �息香酸(5.0mg、0.03mmol)、及びN-ベンジリデンベンズアミド(62.6mg、0.3mmol)を投入し、これにアセトアルデヒド(84μL、1.5mmol)を加えた。反応� ��液を72時間撹拌した後、テトラヒドロフラ� �(0.6mL)と、LiAlH ₄ (22.7mg、0.6mmol)を加えた。この混合液を、-50℃ で更に1時間撹拌し、pH7.0のリン酸緩衝液を添加して反応を停止させた。反応液中の有機化合物は、クロロホルムで3回抽出し、無水硫� �ナトリウムで乾燥させた。これを、濾過し� �後、真空下で濃縮を行った。精製は、薄層� �ロマトグラフィーで行った(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)。

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 1.83(1H,ddt,J=12.8,9.6,3.2Hz),2.10(1H,ddt,J=12. 8,4.0,5.2Hz),3.53-3.66(2H,m),5.29(1H,ddd,J=9.6,7.6,4.0Hz),6. 83(1H,br-d,J=7.6Hz),7.12-7.71(10H,m),OH undetected;
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 38.2,51.6,59.1,126.5(2C),127.0(2C),127.6,128.6( 2C),128.8(2C),131.7,134.0,141.4,167.6;
IR (neat):ν 3322.8,3062.4,3030.1,2927.9,2881.1,2244.7,1 717.8,1634.4,1578.5,1538.4,1489.7,1299.3,1051.5,909.8,802.7, 700.0cm ^-1 ;
HRMS(ESI):[M+Na]calcd for[C ₁₆ H ₁₇ NO ₂ Na]:278.1151,found:278.1156;
[α] _D ¹⁹ =-43.1(c 2.13,CHCl ₃ );
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;mi norenantiomer tr=10.9min,major enantiomer tr=17.4min.

[(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(2-ナフチル)プロ� �ノール(エントリー2)の製造方法]
N-ベンジリデンベンズアミドの代わりにN-(2- ナフチルメチリデン)ベンズアミドを用いた� �以外は、エントリー1と同様にして(S)-3-ベン� ��イルアミノ-3-(2-ナフチル)プロパノールを製造した。

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 2.07(1H,ddt,J=12.8,9.6,3.2Hz),2.33(1H,ddt,J=12. 8,4.0,9.2Hz),3.70-3.84(2H,m),5.59(1H,dt,J=4.0,9.2Hz),6.97(1H ,br-d,J=9.2Hz),7.38-7.90(12H,m),OH undetected;
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 38.2,51.6,59.2,124.9,125.2,126.1,126.4,127.0(2C ),127.7,127.9,128.7(2C),128.8,131.8,132.9,133.4,134.0,138.8, 167.7;
IR (neat):ν 3336.3,2924.5,1700.4,1684.0,1653.2,1576.5,1 539.4,1339.3,1052.0,908.3,818.2,695.7cm ^-1 ;
HRMS(ESI):[M+Na]calcd for[C ₂₀ H ₁₉ NO ₂ Na]:328.1308,found:328.1306;
[α] _D ²⁰ =-61.1(c 1.16,CHCl ₃ );
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;mi nor enantiomer tr=12.0min,major enantiomer tr=20.0min.

[(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(4-メチルフェニル )プロパノール(エントリー3)の製造方法]
N-ベンジリデンベンズアミドの代わりにN-(4- トリルメチリデン)ベンズアミドを用い、反� �時間を84時間とした点以外は、エントリー1� �同様にして(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(4-メチ� �フェニル)プロパノールを製造した。

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 1.93(1H,ddt,J=13.6,9.6,3.6Hz),2.20(1H,ddt,J=13. 6,4.0,5.2Hz),2.33(3H,s),3.65-3.78(2H,m),5.35(1H,td,J=9.6,4.0 Hz),6.70(1H,br-d,J=9.6Hz),7.13-7.81(9H,m),OH undetected;
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 21.0,38.4,51.1,59.1,126.5(2C),127.0(2C),128.6(2 C),129.5(2C),131.7,134.0,137.3,138.4,167.7;
IR (neat):ν 3308.8,2923.1,1635.8,1539.4,1300.8,1051.0,8 16.7,694.3,668.2cm ^-1 ;
HRMS (ESI):[M+Na] calcd for[C ₁₇ H ₁₉ NO ₂ Na]:292.1308,found:292.1303;
[α] _D ²⁰ =-48.2(c 2.28,CHCl ₃ );
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;mi nor enantiomer tr=8.5min,major enantiomer tr=13.8min.

[(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(4-クロロフェニル )プロパノール(エントリー4)の製造方法]
N-ベンジリデンベンズアミドの代わりにN-(4- クロロフェニルメチリデン)ベンズアミドを� �い、反応時間を84時間とした点以外は、エントリー1と同様にして(S)-3-ベンゾイルアミノ-3 -(4-クロロフェニル)プロパノールを製造した� ��

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 1.88-1.97(1H,m),2.20(1H,ddt,J=14.4,8.8,4.8Hz),3 .66-3.80(2H,m),5.37(1H,td,J=8.8,4.0Hz),7.05(1H,br-d,J=8.8Hz) ,7.26-7.82(9H,m),OH undetected;
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 37.9,51.3,59.2,127.0(2C),127.3,127.9(2C),128.6( 2C),128.9(2C),131.8,133.9,140.1,167.5;
IR (neat):ν 3308.8,1652.7,1635.3,1576.5,1539.4,1489.7,1 457.0,1091.5,693.8cm ^-1 ;
HRMS (ESI):[M+Na]calcd for[C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ Na]:312.0762,found:312.0762;
[α] _D ²⁰ =-27.5(c 0.76,CHCl ₃ );
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;mi nor enantiomer tr=19.3min,major enantiomer tr=26.4min.

[(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール(エントリー5)の製造方法]
N-ベンジリデンベンズアミドの代わりにN-(4- メトキシフェニルメチリデン)ベンズアミド� �用いた点以外は、エントリー1と同様にして( S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(4-メトキシフェニル) プロパノールを製造した。

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 1.93(1H,ddt,J=13.2,9.6,3.2Hz),2.20(1H,ddt,J=13. 2,9.6,4.0Hz),3.65-3.77(2H,m),3.79(3H,s),5.33(1H,td,J=9.6,4.0 Hz),6.68(1H,br-d,J=9.6Hz),6.68(2H,d,J=8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.4 Hz),7.46-7.83(5H,m),OH undetected;
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 38.5,50.7,55.3,59.1,114.3(2C),127.0(2C),127.4,1 27.8(2C),128.6(2C),132.0,134.0,159.1,167.7;
IR (neat):ν 3322.8,2932.7,1634.4,1576.5,1515.3,1304.6,1 247.7,1179.3,1030.3,829.7,693.8cm ^-1 ;
HRMS (ESI):[M+Na]calcd for[C ₁₇ H ₁₉ NO ₃ Na]:308.1257,found:308.1249;
[α] _D ²⁰ =-40.1(c 0.84,CHCl ₃ );
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;mi nor enantiomer tr=20.4min,major enantiomer tr=30.2min.

[(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-メチレンジオ� ��シフェニル)プロパノール(エントリー6)の製造方法]
N-ベンジリデンベンズアミドの代わりにN-(3, 4-メチレンジオキシフェニルメチリデン)ベンズアミドを用い、反応時間を84時間とした点� ��外は、エントリー1と同様にして(S)-3-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル) プロパノールを製造した。

¹ H NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.91(1H,ddt,J=13.2,9.6,3.2Hz),2.20( 1H,ddt,J=13.2,9.6,4.8Hz),3.67-3.80(2H,m),5.33(1H,td,J=9.6,4. 8Hz),5.94(2H,s),6.74(1H,br-d,J=9.6Hz),6.76-7.82(8H,m),OH un detected;
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 38.4,51.4,59.2,101.2,107.2,108.5,119.9,127.0(2C ),128.6(2C),131.7,134.0,135.4,147.0,148.1,167.5;
IR (neat):ν 3308.8,1635.8,1539.9,1489.3,1436.7,1241.9,1 039.4,695.2cm ^-1 ;
HRMS (ESI):[M+Na]calcd for[C ₁₇ H ₁₇ NO ₄ Na]:322.1050,found:322.1048;
[α] _D ²⁰ =-38.5(c 0.50,CHCl ₃ );
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;mi nor enantiomer tr=21.2min,major enantiomer tr=29.7min.

[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェ� ��ルプロパノール(エントリー7)の製造方法]
N-ベンジリデンベンズアミドの代わりにベ� �ジリデン-tert-ブトキシカルボニルアミンを� �い、反応時間を84時間とした点以外は、エントリー1と同様にして(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロパノールを製造した。

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 1.43(9H,s),1.77-1.80(1H,m),1.88-2.12(1H,m),3.22 (1H,br-s),3.67(2H,dd,J=7.6,4.0Hz),4.88(1H,br-s),5.14(1H,br-s ),7.20-7.37(5H,m);
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 28.7(3C),39.8,52.1,59.5,80.3,126.8(2C),127.8,12 9.1(2C),142.5,156.7;
IR (neat):ν 3354.6,2925.5,1684.5,1520.6,1456.0,1391.4,1 365.4,1251.6,1167.7,1051.0,869.7,754.0,700.0cm ^-1 ;
HRMS (ESI):[M+Na]calcd for[C ₁₄ H ₂₁ NO ₃ Na]:274.1414,found:274.1407;
[α] _D ²⁰ =-19.5(c 0.41,CHCl ₃ );
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;ma jor enantiomer tr=9.1min,minor enantiomer tr=12.3min.

[(S)-3-p-トルエンスルホニルアミノ-3-(4-ブロ� ��フェニル)プロパノール(エントリー8)の製造方法]
N-ベンジリデンベンズアミドの代わりにN-ベンジリデン-p-トルエンスルホンアミドを用い、LiAlH ₄ の代わりにNaBH ₄ を用いた点以外は、エントリー1と同様にし� �(S)-3-p-トルエンスルホニルアミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロパノールを製造した。

¹ H NMR(CDCl ₃ ,400MHz):δ 1.83-1.93(2H,m),2.39(3H,s),3.26(1H,quintet,J=5. 2Hz),3.73-3.81(1H,m),4.50(1H,dd,J=6.4,7.6Hz),5.82(1H,br-d,J= 6.4Hz),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.27(2H,d,J=8.4 Hz),7.54(2H,d,J=8.4Hz),OH undetected;
¹³ C NMR(CDCl ₃ ,100MHz):δ 20.6,39.0,54.7,58.0,120.4,126.4(2C),128.0(2C),1 28.8(2C),130.8(2C),137.2,139.7,142.7;
IR (neat):ν 3545.5,3244.7,2922.6,1489.7,1453.1,1426.1,1 308.5,1160.0,1056.8,809.0,567.9cm ^-1 ;
HRMS (ESI):[M+Na]calcd for[C ₁₆ H ₁₈ BrNO ₃ SNa]:406.0088,found:406.0080;
[α] _D ²⁰ =-1.68(c 1.51 MeOH);
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column(10:1=hexane:2-propanol),1.0mL/min;ma jor enantiomer tr=27.5min,minor enantiomer tr=21.7min.

本発明によれば、マンニッヒ反応生成物� ��、従来よりも高いエナンチオ選択性を以っ� ��製造することができる。

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