7α-(3-Hydroxy-1 -propyl)-6ß,7ß; 15ß, 16ß-dimethylene-

5ß-androstane-3ß,5,17ß-triol (ZK 92836) und 6ß,7ß;15ß,16ß- dimethylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17 -androstane-21 , 17-carbolactone

(90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6ß,7ß; 15ß,16 ß-Dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21 ,17-carbolactone, DRSP). sowie 7α-(3-Hydroxy-1 -propyl)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylene-5ß-androstane-3ß _r 5,17ß- triol (ZK 92836, und 6ß,7ß;15ß,16ß-Dimethylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17α- androstane-21 ,17-carbolactone (ZK 90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens.

Drospirenon (6ß,7ß; 15ß,16ß-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21 ,17- carbolactone, DRSP. INN) ist als steroidaler Wirkstoff seit längerem bekannt (DE 26 52 761 C2 und DE 30 22 337 A1) und die Herstellung der letzten 4 Schritte erfolgt im Eintopfverfahren; bei dem nach der Hydrierung von Dimethylenpropinol

ZK 34506 keine der durchlaufenen Zwischenstufen Dimethylenpropanol und 5-ß-OH-DRSP isoliert werden (siehe nachfolgendes Schema).

Das Dimethylenpropinol ZK 34506 wird in Tetrahydrofuran mit Wasserstoff an Palladium-Kohle zum Dimethylenpropanol ZK 92836 hydriert. Die so erhaltene Hydrierlösung, die das Propanol ZK 92836 als Hauptprodukt und schwankende Anteile an Lactol enthält, wird ohne Isolierung und Zwischenaufarbeitung zum Drospiroenon ZK 30595 (DRSP) umgesetzt.

Hierzu wird zuerst ein Lösungsmittelwechsel von Tetrahydrofuran zu Dimethylformamid vollzogen und anschließend das Propanol bei 40° C mit einem Überschuß von 3,7 Equivalenten Pyridiniumdichromat (PDC) zu einem Gemisch von DRSP und 5-ß-OH-DRSP oxidiert. Die 5-ß-OH-Funktion im Oxidationsprodukt ist labil gegenüber Säuren, Lewissäuren und basischen Bedingungen bei erhöhten Temperaturen, da in allen Fällen mit der Ausbildung des Δ-4,5-ungesättigten Ketons im Drospirenon ein thermodynamisch stabileres Produkt erhalten wird. Die Eliminierung der ß-OH-Funktion im 5-ß-OH-DRSP

verläuft zum thermodynamisch stabileren Drospirenon und konnte nicht unterdrückt werden konnte.

Die Mischung enthält in der Regel wechselnde Anteile der beiden Komponenten, wobei das 5-ß-OH-DRSP im allgemeinen als Hauptkomponente im Verhältnis von

2-3:1 vorliegt. In der letzten Stufe der Eintopfsequenz wird das Zweikomponenten-Gemisch durch Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure in das DRSP. roh überführt.

In der nachstehenden Tabelle sind die letzten vier Betriebsa sätze zusammengefaßt.

Im Mittel aller Betriebsansätze wird ausgehend vom Dimethylenpropinol eine theoretische Ausbeute von 56% DRSP. roh in einer HPLC-Reinheit von 98,9% erzielt.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Herstellungsverfahrens für Drospirenon, welches selektiver und einfacher in der Durchführung ist, als jenes aus dem Stand der Technik und außerdem ökologischer ist; (Einsparung einer Chromtrioxid-Oxidation).

Gelöst wird diese Aufgabe gemäß der Lehre der Ansprüche.

Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6ß,7ß; 15ß, 16ß-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21 , 17-carbolactone, DRSP ⁾

durch katalytische Hydrierung von 17α-(3-hydroxy-1-propynyl)-6ß,7ß;15ß,16ß- dimethylene-5ß-androstane-3ß,5,17ß-triol (ZK 345061

in das 7α-(3-hydroxy-1-propyi)-6ß,7ß; 15ß,16ß-dimethylene-5ß-androstane- 3ß,5,17ß-triol (ZK 92836)

anschließende Oxidation mittels käuflicher Rutheniumsalze wie RUCI3, Ruθ2, KRuO K2RUO4, vorzugsweise jedoch in Gegenwart katalytischer Mengen von RUCI3 (1 mol%), und herkömmlichen, einfachen Oxidationsmitteln wie tßutylhydroperoxyd, N-Methyl-morphoiin-N-oxid, M2S2O8 (M=Na, K), MXOy (M=Li, Na, K ; X=B, Cl, Br, I; y=1 -4), vorzugsweise jedoch 1 -3 Equivalenten NaBrOß, in Lösungsmitteln wie Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Wasser, Tetrahydrofuran, tert-Butanol, Ethylacetat oder Kombinationen hiervon, vorzugsweise jedoch in einem Acetonitril-Wasser- Gemisch in der Zusammensetzung Acetonitril: Wasser = 1 :1. in das 6ß,7ß;15ß ,16ß-dimethylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17α-androstane-21 ,17-carbolactone (ZK 90965)

und anschließende Wasserabspaltung.

Die Erfindung beinhaltet als eine Schlüsselreaktion die Ruthenium katalysierte Oxidation von Dimethylenpropanol ZK 92836 zum 5-ß-OH-DRSP ZK 90965 und die anschließende Wassereliminierung zum Drospirenon ZK 30595 in einem zweistufigen Verfahren.

Analog zum bekannten Verfahren aus dem Stand der Technik wird im erfindungsgemäßen Verfahren Dimethylenpropinol ZK 34506 in Tetrahydrofuran mit Wasserstoff an Palladium-Kohle hydriert. Die Hydrierlösung wird anschließend einem Lösungsmittelwechsel von Tetrahydrofuran auf Acetonitril unterworfen. Die Acetonitril-Lösung wird mit einer katalytischen Menge Rutheniumtrichlorid (1 mol%) und 3 Equivalenten Natriumbromat bei 40°-60° C gezielt zum 5-ß-OH-DRSP oxidiert. Trotz der großen Labilität des 5-ß-OH-DRSP gegenüber Säuren. Lewissäuren wie beispielsweise der Chromverbindungen im alten Betriebsverfahren, starken Basen oder hohen Temperaturen, die in allen Fällen auf die hohe Triebkraft zur Bildung des thermodynamisch stabileren Δ-4,5-ungesättigten Ketons zurückzuführen ist, gelingt unter den gewählten Reaktionsbedingungen die selektive Synthese des 5-ß-OH-DRSP, ohne das eine Drospiroenonbildung zu beobachten ist. Das 5-ß-OH-DRSP kann durch eine (betrieblich) einfach durchzuführende Wasserfällung aus der Reaktionslösung isoliert werden.

Die Ausbeuten liegen im Bereich von 68% bis 75% über die beiden Stufen Hydrieren und anschließende Oxidation.

Aus eigenen Versuchen ist bekannt, daß das Drospiroenon bei Säureeinwirkung nach zwei Reaktionswegen zersetzt werden kann. Einmal wird

das Drospiroenon unter sauren Bedingungen leicht in das epimere Isolacton ZK 35096 überführt.

ZK 35096

Das zweite Nebenprodukt entsteht durch einen HCI-Angriff auf die 6,7-Methylengruppe, der zu dem Ringöffnungsprodukt ZK 95673 führt.

ZK 95673

Beide Nebenprodukte werden unter den Reaktionsbedingungen des neuen Verfahrens soweit zurückgedrängt, daß sie nur noch in einer Größenordnung von <0,2% zu beobachten sind.

Bei der Eliminierung wird eine Ausbeute von 96% d.Th. erzielt. Die Gesamtausbeute des neuen Verfahrens liegt damit im Bereich von 65% bis 72% d. Theorie.

Ein weiterer sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik liegt im Bereich der Ökologie. Es ist gelungen, die bisher verwendeten toxischen Chromverbindungen, die in Form der Pyridiniumdichromat -Salze bislang zur Oxidation verwendet wurden und hinterher in Form ihrer Lösungen entsorgt werden müssen, durch katalytische Mengen eines Metalls zu ersetzen. Zudem ist es möglich, daß eingesetzte Acetonitril-Wasser-Gemisch durch azeotrope Destillation zu recyclen, so daß auch keine Gefahr für die Umwelt zu erwarten ist.

Weiter beinhaltet die Erfindung die Zwischenprodukte, 7α-(3-Hydroxy-1 -propyl)- 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylene-5ß-androstane-3ß,5,17ß-trio l (ZK 92836) und 6ß,7ß; 15ß, 16ß-Dimethylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17α-androstane-21 , 17- carbolactone (90965).

Beispiele:

6ß,7ß;15ß,16ß-dim ^β thylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17α-androstane-21,17- carbolactone

50 g 17α-(3-Hydroxy-1-propynyl)-6ß,7ß; 15ß,16ß-dimethylene-5ß-androstane- 3ß,5,17ß-triol wird in 1000 ml THF in der Gegenwart von 10 g Palladium auf Kohle (10%) und 3 ml Pyridin hydriert bis 2 Equivalente Wasserstoff aufgenommen werden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung bis zur Trockne eingeengt, wobei 52,7 g 7α-(3-hydroxy-1 -propyl)-6ß,7ß; 15ß,16ß-dimethylene-

5ß-androstane-3ß,5,17ß-triol erhalten werden, die ohne Reinigung weiter umgesetzt werden.

50, 2 g 7α-(3-hydroxy-1-propyl)-6ß,7ß; 15ß,16ß-dimethylene-5ß-androstane- 3ß,5,17ß-triol werden in 250 ml Acetonitril suspendiert und auf 45° C erwärmt. Hierzu werden 0,52g Rutheniumtrichlorid gelöst in 10 ml Wasser und 62,46 g Natriumbromat gelöst in 250 ml Wasser getropft. Es wird 2 Stunden bei 50° C nachgerührt und die Lösung anschließend durch Zugabe von 1000 ml Wasser gequencht. Es werden 200 ml Ethylacetat zugesetzt, die Phasen getrennt und anschließend die wäßrige Phase mit 600 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend bis zur Trockne eingeengt. Hierbei werden 43,44 g 6ß,7ß;15ß,16ß -Dimethylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17α-androstane-21 , 17-carbolactone als

Rohprodukt erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Isoether erhält man 35,7g 6ß,7ß;15ß, 16ß-Dimethylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17α-androstane-21 , 17-

carbolactone mit einem Schmelzpunkt von 216°-218°C. Der Drehwert liegt bei -

65,6°

(Natriumlinie, c=1 ,02 in CHCI3).

6ß,7ß; 15ß,16ß-Dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolact one

28 g 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylene-5ß-hydroxy-3-oxo-17α-androst ane-21 ,17- carbo-lactone werden in 280 ml THF suspendiert und anschließend mit 10 mol%,

1 ,5g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 30 Minuten werden 125 ml ges. NaCI- Lösung und 8,2 ml 1 n NaOH-Lösung zugegeben. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingengt, wobei 25,67g 6ß,7ß; 15ß,16ß-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene- 21 ,17-carbolactone als Rohprodukt erhalten, dessen Reinheit nach HPLC- Bestimmung bei 93% liegt.

Die weitere Aufreinigung kann durch Chromatographie erfolgen.

Der Schmelzpunkt der chromatographierten Substanz liegt bei 197,5° -200° C.