Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eltanolon.

Das Eltanolon (3α-Hydroxy-5ß-pregnan-20-on = Verbindung I des beiliegenden Formelschemas) ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Substanz mit hypnotischer und anästetischer Wirksamkeit, welche nach dem bekannten Stand der Technik mittels einer vielstufigen, aufwendigen Synthese aus Progesteron oder Gallensäuren wie Cholsäure hergestellt werden kann (Tetrahedron Letters 25, 1984, 1765-1768)

Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindung auf einem wesentlich einfacheren Wege herstellen kann, wenn man das Steroid-Sapogenin epi- Sarsasapogenin (5ß,-25S-Spirostan 3α-ol = Verbindung II des Formelschemas) als Ausgangsverbindung für die Synthese wählt. Das epi-Sarsasapogenin ist beispielsweise in bestimmten Dioscoreen-Arten enthalten (CA. 103, 1985, 3692h) es läßt sich aber andererseits auch in einfacher Weise aus dem wesentlicher häufiger vorkommenden Sarsasapogenin (Römpp, Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag, DE-Stuttgart, 9te Auflage, 1992, 3997 und Beilstein, 5tes Ergänzungswerk Band 1912, 1987, 672-673) herstellen, wie nachfolgend dargelegt wird.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eltanolon (I) welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man epi-Sarsasapogenin (II) in Gegenwart von Ammoniumchlorid und Pyridin mit Acetanhydrid zum 3α, 26-Diacetoxy-5ß, 25S- furost-20(22)-en (III) aufspaltet, welches mittels Chrom (Vl)-oxid in das 3α-Acetoxy-16ß-(5-acetoxy- 4-methyl-pentanoyloxy)-5ß-pregnan-20-on (IV) überführt wird und dieses mittels Natriumacetat hydrolysiert und zum 3α-Hydroxy-5ß-pregn-1 -en-20-on (V) dehydratisiert, dessen 15-Doppelbindung man katalytisch hydriert.

Die Herstellung des 3α-Hydroxy-5ß-pregn-15-en (V) aus epi-Sarsasapogenin (II) erfolgt unter den von I.V: Micovic et. al. (Synthesis 1990, 591 -592) modifizierten Bedingungen des bekannten Marker Abbaus (J.-Amer.Chem.Soc, 61, 1939, 3592-3593 und 62, 1940, 3350-3352) welcher ja auch seit langem zur Herstellung von Pregnan-Derivaten aus Diosgenin verwendet wird (Luis F. Fieser und Mary Fieser "Steroide", Verlag Chemie, DE-Weinheim, 1961 , 599). Epi-Sarsasapogenin wird mit Acetanhydrid umgesetzt, wobei man Pyridin und Ammoniumchlorid als Katalysator verwendet. Die Verwendung des Katalysators

erlaubt es die Reaktion unter Normaldruck durchzuführen, indem man die Reaktionsmischung etwa 6 bis 12 Stunden lang auf 120 bis 135° erhitzt.

Es ist nicht erforderlich, das erhaltene 3α, 26-Diacetoxy-5ß,25S-furost-20(22)-en (III) nach erfolgter Reaktion zu isolieren, sondern man kann es direkt durch Zugabe von Chrom (VI)-oxid-Lösung in verdünnter Essigsäure zur abgekühlten Reaktionsmischung in das 3α-Acetoxy-16ß-(5-acetoxy-4-methyl-pentanoyloxy)- 5ß-pregnan-20-on. (VI) überführen.

Dieses wird dann zweckmäßigerweise aus der Chromsäure-haltigen Reaktionsmischung entfernt, indem man diese mit Wasser verdünnt und mit einem inerten mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff (Dichlormethan, Trichlormethan 1 ,2-Dichlorethan, etc.) extrahiert. Versetzt man den so erhaltenen Extrakt mit schwachen Basen wie Natriumacetat und entfernt das Wasser beispielsweise durch azeotrope Destillation, so wird die Verbindung VI verseift und dehydratisiert und man erhält das 3α-Hydroxy-5ß-pregn-l6-en-20-on (V), welches in üblicher Weise isoliert werden kann. Diese Verbindung kann in üblicher Weise katalytisch hydriert werden (beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator) und man erhält nach Aufbereitung der Reaktionsmischung das Eltanolon (I).

Das epi-Sarsasapogenin (II), welches als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren benötigt wird, kann beispielsweise in einfacher Weise wie folgt hergestellt werden:

a) 100,0 g Sarsasapogenin (Aldrich-Chemie, DE-Steinheim) werden in 1500 ml Aceton gelöst und bei 20 °C mit 250 ml Jones Reagens versetzt, welches durch Lösen von 200 g Natriumdichromat in einer Mischung von 200 ml konzentrierter Schwefelsäure in 800 ml Wasser hergestellt war. Man rührt die Mischung eine Stunde lang, versetzt sie mit 50 ml Isopropanol und rührt sie weitere 30 Minuten lang. Dann fügt man der Reaktionsmischung langsam 1000 ml Wasser zu und destilliert 1200 ml Lösungsmittelgemisch ab. Dann kühlt man den Destillationsrückstand auf 25 °C, rührt 30 Minuten lang, filtriert das ausgeschiedene Sarsasapogenon ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuumschrank. Man erhält so 95,0 g Produkt vom Schmelzpunkt 216- 218°C.

b) 100,0 g Sarsasapogenon werden in 800 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dann fügt man 3,0 g Natriumborhydrid hinzu und tropft bis 0°C 300 ml Isopropanol zu, versetzt mit 15 ml Eisessig und fällt das Produkt durch Zugabe von 3,3 I Wasser aus. Das ausgefallene epi-Sarsasapogenin wird abgesaugt , mit Wasser gewaschen und im Vakuumschrank getrocknet. Man erhält so 92,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 203-206°C.

Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:

Beispiel

a) 100 g epi-Sarsasapogenin werden mit ^" fe ml Acetanhydrid und einer Mischung aus 20 ml Pyridin und 13,0 g Ammoniumchlorid versetzt und 9 Stunden lang unter Rühren auf 125-135 °C erhitzt. Dann versetzt man die Reaktionsmischung nach Abkühlen mit 200 ml Eisessig, 200 ml Dichlorethan und 27 ml Wasser und kühlt sie auf 0°C. Dann tropft man zu der Mischung eine vorgekühlte Lösung von 44,0 g Chrom (Vl)-oxid in 62 ml Wasser und 21 ml Eisessig so zu. daß die Reaktionstemperatur 7 bis 1 1 °C beträgt. Nachdem 90% der Chromsäure-Lösung eingetropft ist unterbricht man die Kühlung, tropft den Rest bei Raumtemperatur zu und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann setzt man der Reaktionsmischung eine Lösung von 100g Natriumchlorid in 1500 ml Wasser und 16 ml Methanol zu und rührt eine weitere Stunde. Man extrahiert das erhaltene 3α-Acetoxy-16ß-(5-acetoxy-4-methyl-pentanoyloxy) - 5ß-pregnen-20-on mit 200 ml 1 ,2-Dichlorethan und noch dreimal mit je 30 ml Dichlorethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser versetzt sie mit 35g festen Natriumacetat-trihydrat und erhitzt sie 4 Stunden lang unter Rückfluß und azeotropem Abdestillieren des Wassers. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem Liter Wasser versetzt und das ausgefallene Produkt abfiitriert. Es wird mit Wasser gewaschen im Vakuumschrank getrocknet und man erhält 45,0 g 3α-Hydroxy-5ß-pregn-16-en- 20-on vom Schmelzpunkt 193-195 °C.

b) 250,0 g des so erhaltenen 3α-Hydroxy-5ß-pregn-16-en-20-on werden in 2000 ml Aceton gelöst, mit 15 g Aktivkohle entfärbt und über 30 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II bis III) filtriert.

Daraus destilliert man das Aceton ab, entfernt die Reste Aceton durch Zugabe von Isopropanol und Einengen. Man löst den Rückstand in 2,0 I Isopropanol. Der Lösung setzt man 500 ml Tetrahydrofuran und 28 ml einer Raney-Nickel- Suspension zu und hydriert bei einem Wasserstoffdruck von 2-3 bar und Raumtemperatur, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann filtriert man das Raney-Nickel ab und engt die Lösung auf 600 ml ein. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 172,0 g Eltanolon vom Schmelzpunkt 146-148°C.