Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen oder heteroaromatischen Hydroxyla inen der all¬ gemeinen Formel I

in der R ¹ einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Hetarylrest aus der Gruppe der Pyridine oder Chinoline darstellt, durch Hydrierung von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel II

R ⁱ -N0 ₂ (II)

in der R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Platinkatalysators auf einem Aktivkohleträger oder in Gegenwart eines mit Schwefel oder Selen dotierten Palladiumkatalysators auf einem Aktivkohletrager, indem die Reaktion in Gegenwart einer am Stickstoffatom substituierten Morpholinverbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt wird,

R ² —N 0 (III) _R 3-10

wobei R ² Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R ³ bis R ¹⁰ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die katalytische Hydrierung von aromatischen Nitroverbindungen zu N-Phenylhydroxylaminen ist seit langer Zeit bekannt (Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie* Bd. 10/1, S. 1155 - 1157; Bd. E 16a, Teil 1, S. 49 - 53). Im Vergleich zur relativ teueren elektroche¬ mischen Reduktion und zur Reduktion mit Metallen, wie beispiels¬ weise mit Zinkstaub, Amalgamen u. a., die eine ungünstige Abfall- Stoffbilanz aufweisen, ist die katalytische Hydrierung aus wirt¬ schaftlicher Sicht die günstigste Methode. Ein Problem stellen bei diesem Reaktionstyp die Weiterreaktion zum aromatischen Amin,

der stabilen Endstufe, und die Dispropor ionierung des gebildeten N-Phenylhydroxylamins zu den entsprechenden Nitrosoverbindungen und Anilinen dar. Aus diesen unerwünschten Zwischen- und Folge¬ produkten können durch Folgeumsetzungen höhermolekulare Nebenpro- 5 dukte, wie Azoxybenzole, Azobenzole und Hydrazobenzole gebildet werden, die beispielsweise durch Kondensation von Nitrosobenzo- len und N-Phenylhydroxylaminen und Weiterreaktion der gebildeten Azoxybenzole entstehen können und unter Umständen erhebliche Ausbeuteverluste verursachen. 10

In der Regel werden Pd- oder Pt-Katalysatoren für diese Hydrier¬ reaktionen empfohlen. Um Ausbeuten bzw. Selektivitäten > 50 % zu erreichen, sind nach derzeitigem Kenntnisstand Katalysatorzusätze in Form von Dimethylsulfoxid, divalenten Schwefelverbindungen * ^• * oder verschiedenen organischen Phosphorverbindungen erforderlich (EP 85890, EP 86363, EP 147879, USP 3694509, EP 212375).

Mit diesen Zusätzen wird die Verbesserung der Selektivität durch Herabsetzen der Reaktionsgeschwindigkeit erreicht, was wiederum

20 zu langen Reaktionszeiten führt. Weiterhin hat die teilweise Ver¬ giftung bzw. Inaktivierung des Katalysators durch die Zusätze zur Folge, daß der Katalysator meistens schon nach einem Cyclus seine Aktivität verloren hat und erneuert werden muß.

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Eine weitere Methode zur Herstellung von Phenylhydroxylaminen ist die katalytische Hydrierung von Nitroaromaten in Gegenwart von organischen Stickstoffbasen, wie Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin u. a., die -bezogen auf das Einsatzprodukt- im Überschuß einge-

30 setzt werden müssen (DE-OS 2 455238, DE-OS 2 455 887, DE-OS 2 357 370, DE-OS 2 327 412). Die nach diesem Verfahren erreichbaren Ausbeuten liegen nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung bei 80 - 85 %. Nachteilig ist, daß sich mit dieser Variante nur relativ einfache Alkyl- und Chlomitrobenzole zu den entsprechen-

35 den Phenylhydroxylaminen hydrieren lassen. Abgesehen von einer Verbindung mit einem 1,3,4-Oxadiazolsubstituenten wird die Hy¬ drierung komplizierterer Systeme nach dieser Methode nicht be¬ schrieben.

40 Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Her¬ stellung von aromatischen und heteroaromatischen Hydroxyla inen bereitzustellen, das einfach durchführbar ist, auf komplizierte Systeme anwendbar ist und eine hohe Selektivität und Ausbeute aufweist.

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Demgemäß wurde das eingangs beschriebene Verfahren gefunden.

Es ist überraschend und war nicht vorhersehbar, daß die Partial- hydrierung von aromatischen und heteroaromatischen Nitro¬ verbindungen zu den entsprechenden Hydroxylaminderivaten nur in N-Alkylmorpholinen (N-subst. Tetrahydro-l,4-oxazinen) als Lösungsmittel zu optimalen Ausbeuten und Selektivitäten führt, während nach DE-OS 24 55 238 org. Stickstoffbasen, wie Pyrroli- dine, Piperidine, Aniline oder Pyridine als beste Lösungsmittel für diese spezielle Hydrierreaktion empfohlen werden. Vergleichs¬ versuche (s. Beispiele 1 d - i) zeigen eindeutig, daß die N-Al- kylmorpholine bei dieser speziellen Hydrierreaktion anderen Lö¬ sungsmittelsystemen, wie Pyrrolidinen, Piperidinen, Pyridinen u. a. überlegen sind. In ihrer Abstufung liefern tertiäre Amine bes¬ sere Ergebnisse als sekundäre Amine. Am wenigsten geeignet sind in diesem Falle primäre Amine, da sie in der Regel Selektivitäten < 80 % zur Folge haben.

Da die als Reaktionsprodukte anfallenden Hydroxylaminderivate sehr labile Verbindungen sind, die sich nur schwer reinigen las¬ sen und sich bei Einwirkung von Temperaturen > 100°C relativ schnell zersetzen, ist es umso bedeutender, daß sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei weitgehend quantitativem Umsatz in hoher Reinheit anfallen, so daß eine aufwendige Reinigung durch Abtrennung von Ausgangsprodukt und Nebenprodukten, wie den entsprechenden Anilinen, Azoxybenzolen u. a. entfällt.

Gegenüber dem Stand der Technik hebt sich das erfindungsgemäße Verfahren weiterhin dadurch ab, daß es sehr breit anwendbar ist. So lassen sich beispielsweise unterschiedlich substituierte heteroaromatische Nitroverbindungen genauso problemlos selektiv hydrieren, wie komplizierte Nitroaromaten mit Benzylether- oder Oximetherstrukturen, die in der Regel bei katalytischen Hydrierungen leicht unerwünschte Veränderungen erleiden (s. Bei¬ spiel 3) .

Die als Ausgangsprodukte benötigten Nitroaromaten bzw. -hetero- aromaten sind gut zugänglich und ihre Herstellung ist vielfach und ausführlich beschrieben (s. Houben-Weyl, Bd. 10/1, S. 463 - 889 und Bd. E 16 d/Teil 1, S. 255 - 405).

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich sowohl einfache Nitroverbindungen, wie beispielsweise 2-Methylnitrobenzol, 2-Ben- zylnitrobenzol, 2,3-Dichlornitrobenzol, 2-Methyl-3-fluornitroben- zol, 2-Methyl-l-nitronaphthalin, 2-Chlor-3-nitropyridin, 2-Methyl-8-nitrochinolin, als auch komplexere Verbindungen, die noch zusätzlich hydrierempfindliche Strukturen, wie Benzylether-, Oximether- sowie Ketogruppen oder heteroaromatische Substituenten

besitzen.

Die nach dem Verfahren der Erfindung eingesetzten Katalysatoren enthalten Platin oder Palladium auf einem Kohleträger. Bei Ver- wendung eines Palladiumkatalysators muß dieser mit Schwefel oder Selen dotiert sein, um ausreichende Selektivität zu erhalten (siehe Beispiel lc) . Platin liefert beim Einsatz nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne zusätzliche Dotierung ausge¬ zeichnete Resultate. Eine Dotierung, beispielsweise mit Schwefel, hat keine nennenswerte Selektivitätsänderung mehr zur Folge. Die Katalysatoren können nach einem Reaktionscyclus abfiltriert und ohne spürbaren Aktivitätsverlust beim Folgeansatz wieder verwendet werden. Bei anderen Verfahren, die mit Zusätzen wie Di ethylsulfoxid, Dimethylaminopyridin oder org. Phosphor- Verbindungen arbeiten (EP 86363, EP 85890, EP 147879), gibt es in der Regel einen schnellen Aktivitätsabfall durch Vergiftung der Katalysatoren. Der Platin- bzw. Palladiumgehalt des Katalysators ist nicht kritisch und kann in weiten Grenzen variiert werden.

Zweckmäßig ist ein Gehalt von 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von

0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Trägermaterial Kohle. Die Menge des eingesetzten Platins oder Palladiums beträgt zwischen 0,001 und 1 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-%, bezo¬ gen auf die Nitroverbindung. In der bevorzugten Ausführungsform einer diskontinuierlichen Hydrierung wird der Katalysator als Pulver eingesetzt. Andere Träger wie Al ₂ 0 ₃ , Si0 , BaS0 ₄ , führen zu wesentlich schlechteren Resultaten (s. Beispiel lk) . Von ent¬ scheidender Bedeutung für das Erzielen von sehr guten Ausbeuten ist die Wahl der richtigen Lösungsmittel, da diese die Aktivität der Katalysatoren dergestalt beeinflussen, daß eine hohe Selektivität bei der Hydrierung von Nitroverbindungen zu den Hydroxylaminderivaten erreicht wird. Erfindungsgemäß sind diese Lösungsmittel ausschließlich tert. Amine mit Morpholinstruktur, wie beispielsweise 4-Methylmorpholin, 4-Ethylmorpholin, 4-Propyl- morpholin, 4-Butylmorpholin, 4-lsobutylmorpholin, 4-Tertiärbutyl- morpholin, 4-Pentylmorpholin, 4-lsopentylmorpholin, 2,4,6-Trime- thylmorpholin, 2,3,4,5,6-Pentamethylmorpholin, 2,2,4,6,6-Pentame- thylmorpholin.

In der Regel wird das tert. Amin im Überschuß eingesetzt, d. h. das Gewichtsverhältnis von tert. Amin zur Nitroverbindung ist größer als 1.

Der gewählte Temperaturbereich für die Partialhydrierung liegt zwischen - 20°C und + 100°C, vorzugsweise zwischen - 5 und + 50°C Um Überhydrierungen zu vermeiden, wird bei der Temperatur, bei

der die Hydrierung ausreichend schnell abläuft, ein Druck einge¬ stellt, der zwischen Normaldruck und 10 bar Überdruck liegt. Nor¬ malerweise wird der Wasserstoff bei Normaldruck bzw. leicht er¬ höhtem Druck in den Hydrierreaktor eingegast. Weitere Lösungs- 5 bzw. Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Alkohole oder Ether, dürfen während der Hydrierung nicht anwesend sein, da sie ein drastisches Absinken der Ausbeute zur Folge haben (s. Beispiel lj ⁾ .

0 Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen lassen sich als Aryl- bzw. Hetarylhydroxylamine mit Hilfe der Bamberger-Umlagerung in wertvolle substituierte Aromaten bzw. Heteroaromaten überführen (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 10/1, S. 1249 - 1251). Weiterhin stellen sie wichtige

" Zwischenpunkte für die Herstellung von Wirkstoffen in Pflanzen¬ schutzmitteln dar (WO 93/15046).

Zum Teil wurden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch neue Stoffe hergestellt, die nach anderen Methoden bisher nicht gewon¬

20 nen werden konnten.

Beispiel 1

Herstellung von N- (o-Tolyl)-hydroxylamin

25 a) in einen 250-ml-Hydrierkolben mit Begasungsrührer gab man eine Lösung von 13,7 g o-Nitrotoluol in 100 ml N-Methylmor- pholin und 0,36 g eines Katalysators, der 5 Gew.-% Platin auf Kohle (Typ F 103 RS/W von Degussa) enthielt. In diese 3° Mischung wurde unter starker Rührung bei 28 bis 30°C solange Wasserstoff eingeleitet, bis keine Wasserstoffaufnähme mehr erfolgte (nach ca. 2 Stunden und 4,5 1 Wasserstoffverbrauch) .

Nach HPLC-Analyse des Rohproduktes war die Umsetzung zu 96,4 35 % zum N- (o-Tolyl-)hydroxylamin abgelaufen, die restlichen 3,6 % bestanden überwiegend aus nicht umgesetzten o-Nitrotoluol.

Nach Abfiltration des Katalysators, Entfernen des N-Methyl- morpholins im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus *0 Petrolether wurden 11,3 g N- (o-Tolyl-)hydroxylamin (Fp. 38 - 39° C) erhalten.

Ausbeute:

92 % d. Th. 45

NMR (DMSO-d6 , δ in ppm) :

8 , 25 ( s , 1H) , 7 , 9 ( s , 1H ) , 7 , 1 (m, 2H ) , 6 , 95 (d, 1H ) , 6 , 7 (m,

1H)

b) Es wurde völlig analog a) gearbeitet, aber N-Methylmorpholin durch N-E hylmorpholin ersetzt. Das isolierte Rohprodukt ent hielt nach HPLC-Analyse 95,9 % N- (o-Tolyl-)hydroxylamin.

c) Es wurde analog a) verfahren, aber ein Katalysator der Zusammensetzung 5 Gew.-% Palladium, 0,2 Gew.-% Selen auf

Kohle (Typ HO-51 der BASF) eingesetzt. Das isolierte Rohpro¬ dukt enthalt nach HPLC-Analyse 94,2 % N- (o-Tolyl-)hydroxyl¬ amin.

d) Es wurde analog a) verfahren, aber N-Methylmorpholin durch N Methylpiperidin ersetzt. Das isolierte Rohprodukt enthält nach HPLC-Analyse 86,7 % N- (o-Tolyl-)hydroxylamin, der Rest war überwiegend o-Toluidin.

f) Es wurde analog a) gearbeitet, aber N-Methylmorpholin durch

Pyridin ersetzt. Das isolierte Rohprodukt enthielt nach HPLC Analyse 85,6 %N- (o-Tolyl-)hydroxylamin, der Rest bestand überwiegend aus o-Toluidin.

g) Es wurde analog a) gearbeitet, aber N-Methylmorpholin durch Piperidin ersetzt. Das isolierte Rohprodukt enthielt nach HPLC-Analyse 44,9 % N- (o-Tolyl-)hydroxylamin, 4,5 % o-Tolui¬ din, der Rest war überwiegend die Azoxyverbindung:

h) Es wurde analog a) gearbeitet, aber N-Methylmorpholin durch N,N-Dimethylisopropylamin ersetzt. Das isolierte Rohprodukt enthielt nach HPLC-Analyse 62,4 % N- (o-Tolyl-)hydroxylamin, 9,6 %o-Toluidin, der Rest war überwiegend die Azoxyverbindun

i) Es wurde analog a) gearbeitet, aber N-Methylmorpholin durch tert.-Butylamin ersetzt. Das isolierte Rohprodukt enthielt nach HPLC-Analyse 60,2 % N-(o-Tolyl-)hydroxylamin, 21,6 % o- Toluidin, der Rest war überwiegend die Azoxyverbindung

0

j) Es wurde analog a) gearbeitet, aber die Lösungsmittelmenge von 100 ml N-Methylmorpholin wurde durch eine Mischung aus 70 ml Methanol und 30 ml N-Methylmorpholin ersetzt. Das iso- lierte Rohprodukt enthielt nach HPLC-Analyse 58,6 % N- (o-To¬ lyl-)hydroxylamin, 26,3 %o-Toluidin, der Rest bestand noch überwiegend aus dem Ausgangsprodukt o-Nitrotoluol.

k) Es wurde analog a) verfahren, aber ein Katalysator der Zusammensetzung 5 % Platin auf Aluminiumoxid (von Engelhard) eingesetzt. Das isolierte Rohprodukt enthielt nach HPLC-Ana¬ lyse 9,9 % N- (o-Tolyl-)hydroxylamin, 2,9 % o-Toluidin, der Rest bestand noch überwiegend aus dem Ausgangsprodukt o-Ni¬ trotoluol.

1) Es wurde analog a) gearbeitet, aber ein Katalysator der

Zusammensetzling 5 % Palladium auf Aktivkohle (HO-50 der BASF) eingesetzt. Das isolierte Rohprodukt enthielt nach HPLC-Ana¬ lyse 52,5 % N- (o-Tolyl-)hydroxylamin, der Rest bestand über- wiegend aus o-Toluidin.

m) Es wurde analog a) gearbeitet, aber als Katalysator Raney- Nickel eingesetzt. Das isolierte Rohprodukt enthielt nach HPLC-Analyse 58,3 % N- (o-Tolyl-)hydroxylamin, 16,8 % o-To- luidin und 24,9 %o-Nitrotoluol.

Beispiel 2

Herstellung von N- (2,3-Dichlorphenyl) -hydroxylamin

In einen 1,2-1-Hydrierautoklaven gab man eine Lösung von 134,4 g 2,3-Dichlornitrobenzol in 700 ml 4-Methylmorpholin und 5 g eines Katalysators, der 5 Gew.-% Platin auf Kohle (Typ F 103 RS/W von Degussa) enthielt. Nun wurde in diese Mischung unter intensiver Rührung bei 25 bis 32°C und 0,7 bar Wasserstoffdruck solange Was¬ serstoff eingeleitet, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgte (nach ca. 9 Stunden und 32,4 1 Wasserstoffverbrauch).

Der Reaktionsaustrag wurde mit Tierkohle abfiltriert, das Filtrat im Vakuum (bei ca. 30 mbar) vom 4-Methylmorpholin befreit, wonach das Produkt zu kristallisieren begann. Nach zweimaliger Wäsche mit je 300 ml Cyclohexan und anschließender Trocknung wurden 116,3 g N- (2,3-Dichlorphenyl) -hydroxylamin erhalten.

Ausbeute: 93,3 % d. Th.

NMR (DMSO-d6, δ in pp ) : 8,8 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 7,0 (dd, 1H)

Beispiel 3

In eine 4-1-Hydrierapparatur gab man eine Lösung von 410 g la in 2,8 1 4-Methylmorpholin und 12 g Katalysator mit der Zusammen¬ setzung 5 Gew.-% Platin auf Kohle (Typ F 103 RS/W von Degussa). In diese Mischung wurde nun unter intensiver Rührung bei 24 bis 29°C und 0,1 bar Wasserstoffdruck solange Wasserstoff eingeleitet, bis keine Wasserstoffaufnähme mehr erfolgte (nach ca. 4 h und 57,5 1 Wasserstoffverbrauch) .

Der Reaktionsaustrag wurde mit Tierkohle abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer (im Vakuum bei 25 - 30 mbar und 65°C Bad¬ temperatur) eingeengt und der Rückstand durch Behandlung mit 1,2 1 Pentan zum Kristallisieren gebracht.

Die Kristalle wurden abfiltriert, mit etwas Pentan nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 359,2 g der Verbindung lb, entspr. einer Ausbeute von 91,5 % d. Th.

NMR (DMSO-d6, δ in ppm) :

8,45 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,25 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,85 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H) . 4,15 (q, 2H) , 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,25 (t, 3H)

Analog den Beispielen la, 2 bzw. 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt, die die Anwendungsbreite des erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens dokumentieren.