以下、本発明を詳細に説明する。
1)経口投与剤の製造方法
 本発明の経口投与剤の製造方法は、第一の� ��膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性ゲル� ��成層が最外層に設けられ、前記第一の水膨� ��性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水膨潤� ��ゲル形成層の周縁部とが、直接又は接着剤� ��を介して接合されることにより形成された� ��包部に、薬物が封入されてなる経口投与剤� ��製造方法であって、下記に示す工程(a)~(d)を この順に有する。

(a)第一の水膨潤性ゲル形成層を形成する工程
(b)前記第一の水膨潤性ゲル形成層の所定部分 に凹部を形成する工程
(c)前記形成した凹部内に薬物を充填すること により薬物充填体を得る工程
(d)前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層を 介して、第二の水膨潤性ゲル形成層を形成し 、前記凹部の周縁部を接合する工程

 本発明の製造方法により得られる経口投与� ��の一例の断面図を図1に示す。
図1中、Aは、薬物1と、薬物1の一方の側に直� �積層された第一の水膨潤性ゲル形成層2aと、 薬物1の他方の側に直接積層された第二の水� �潤性ゲル形成層2bとからなる経口投与剤であ る。Bは、薬物1と、薬物1の一方の側に直接積 層された第一の水膨潤性ゲル形成層2aと、薬� ��1の他方の側に接着剤層3bを介して積層され� ��第二の水膨潤性ゲル形成層2bとからなる経� �投与剤である。Cは、薬物1と、薬物1の一方� �側に接着剤層3aを介して積層された第一の水 膨潤性ゲル形成層2aと、薬物1の他方の側に直 接積層された第二の水膨潤性ゲル形成層2bと� ��らなる経口投与剤である。また、Dは、薬物 1と、薬物1の一方の側に接着剤層3aを介して� �層された第一の水膨潤性ゲル形成層2aと、薬 物1の他方の側に接着剤層3bを介して積層され た第二の水膨潤性ゲル形成層2bとからなる経� ��投与剤である。

(I)経口投与剤A及びBの製造方法
 図1の経口投与剤A及びBの製造方法の工程断� ��図を図2に示す。以下、図2を参照しながら� �本発明の経口投与剤A及びBの製造方法を説明 する。

[工程(a1)]
 工程(a1)では、図2(a1)に示すように、支持体1 0上に第一の水膨潤性ゲル形成層2aを形成する 。
 用いる支持体10としては、その表面上に水� �潤性ゲル形成層を形成することができるも� �であれば、特に限定されない。例えば、ポ� �エチレンテレフタレートフィルム、ポリブ� �レンテレフタレートフィルム、ポリプロピ� �ンフィルム等の樹脂フィルム;グラシン紙、� ��レーコート紙、ポリエチレンラミネート紙� ��のラミネート紙等の紙を、必要に応じてシ� ��コーン系剥離剤等で剥離処理したもの;等が 挙げられる。

 水膨潤性ゲル形成層は、水膨潤性ゲル形� ��剤を含有し、水分により膨潤してゲルを形� ��し得る層である。

 用いる水膨潤性ゲル形成剤としては、可� ��性であって、水分により膨潤してゲルを形� ��するものであれば、その種類は特に限定さ� ��るものではなく、架橋されたものであって� ��架橋されていないものであってもよい。

 水膨潤性ゲル形成剤の具体例としては、� ��ルボキシビニルポリマー、デンプン及びそ� ��誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラ� ��タン、ガラクトマンナン、セルロース及び� ��の誘導体、カラゲーン、デキストラン、ト� ��ガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロ� ��酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン� ��キサンタンガム等が挙げられる。

 これらの中でも、膨潤時に程よいゲル強� ��を示すことができることから、架橋化カル� ��キシビニルポリマーが好ましく、架橋化ポ� ��アクリル酸が特に好ましい。

 架橋化は、架橋される分子の種類に応じ� ��架橋剤によって行うことができる。例えば� ��カルボキシビニルポリマーは、多価金属化� ��物によって架橋することができる。多価金� ��化合物の具体例としては、塩化カルシウム� ��塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫� ��アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミ� ��ウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第� ��鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニ� ��ム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸� ��マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛� ��硫酸亜鉛等が挙げられる。

 水膨潤性ゲル形成層中の水膨潤性ゲル形� ��剤の含有量は、水膨潤性ゲル形成剤の種類� ��に応じて適宜調節することができるが、通� ��、形成される水膨潤性ゲル形成層の15~70重� �%である。

 水膨潤性ゲル形成層には、水膨潤性ゲル� ��成層のフィルム形成性を向上させるために� ��フィルム形成剤を含有させることができる� ��

 フィルム形成剤は、フィルム形成能を有� ��る限り、その種類は特に限定されない。用� ��るフィルム形成剤としては、ポリビニルア� ��コール;ポリビニルピロリドン;ポリ酢酸ビ� �ル;ポリ酢酸ビニルフタレート;ヒドロキシプ ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース 、ヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキ シアルキルセルロース;メチルセルロース、� �チルセルロース等のアルキルセルロース;カ� ��ボキシメチルセルロース等のカルボキシア� ��キルセルロース;(メタ)アクリル酸エステル� ��が挙げられる。

 これらの中でも、水溶性のフィルム形成� ��が好ましい。フィルム形成剤が水溶性であ� ��と、水膨潤性ゲル形成層に水分が浸入しや� ��くなり、口腔内において水膨潤性ゲル形成� ��の膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせる� ��とができる。

 水溶性のフィルム形成剤としては、ポリ� ��ニルアルコール;ヒドロキシプロピルセルロ ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 等のヒドロキシアルキルセルロース;メチル� �ルロース;ポリビニルピロリドン等が挙げら� ��る。なかでも、ポリビニルアルコールは、� ��述するマスキング剤としての役割も果たす� ��で特に好ましい。

 フィルム形成剤の含有量は、特に限定さ� ��ないが、通常、形成される水膨潤性ゲル形� ��層の30~85重量%である。

 水膨潤性ゲル形成層には、水膨潤性ゲル� ��成層に適度な柔軟性を付与するために、可� ��剤を含有させてもよい。

 用いる可塑剤としては、プロピレングリ� ��ール、ポリエチレングリコール、グリセリ� ��及びソルビトール、グリセリントリアセテ� ��ト、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエ� ��ル、ラウリル酸、ショ糖、ソルビトール等� ��挙げられる。

 水膨潤性ゲル形成層には、薬物の味や匂� ��をマスキングするためのマスキング剤を含� ��させてもよい。水膨潤性ゲル形成層がマス� ��ング剤を含有することによって、水膨潤性� ��ル形成層による薬物の味や臭いのマスキン� ��効果を向上させることができ、これによっ� ��服薬コンプライアンスの低下を効率よく防� ��することができる。

 用いるマスキング剤としては、クエン酸� ��酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの;サ ッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、 マンニトール等の甘味剤;メントール、ハッ� �油等の清涼化剤;天然又は合成の香料;等が挙 げられる。

 水膨潤性ゲル形成層には、所望により、� ��ドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安� ��香酸プロピル等の防腐剤や、食用レーキ着� ��剤等の着色剤等の他の添加剤をさらに含有� ��せてもよい。これらの添加剤を含有させる� ��とにより、フィルム状に形成された水膨潤� ��ゲル形成層の強度を減少させることができ� ��。これによって、水膨潤性ゲル形成層に水� ��が浸入しやすくなり、水膨潤性ゲル形成層� ��浸入した水分により水膨潤性ゲル形成剤の� ��潤及びゲル形成が生じやすくなる。

 水膨潤性ゲル形成層2aは、支持体10上に、 水膨潤性ゲル形成層形成用組成物を、グラビ アコーター、ナイフコーター、ロールコータ ー、ダイコーター、アプリケーター等の公知 の塗工装置を用いて塗布、又は公知の噴霧装 置を用いて噴霧することにより、支持体10上� ��水膨潤性ゲル形成層形成用組成物の塗膜を� ��成したのち、溶媒を乾燥除去することによ� ��形成することができる。

 水膨潤性ゲル形成層形成用組成物は、水� ��潤性ゲル形成剤、溶媒、所望によりフィル� ��形成剤等の添加剤を混合・撹拌して調製す� ��ことができる。

 水膨潤性ゲル形成層形成用組成物の調製� ��用いる溶媒は、溶質の種類に応じて適宜選� ��することができる。その具体例としては、� ��製水、エタノール、及びこれらの混合溶媒� ��が挙げられる。

 溶媒の使用量は、用いる水膨潤性ゲル形� ��剤の種類等にもよるが、通常、水膨潤性ゲ� ��形成剤1重量部に対して、1~100重量部、好ま� ��くは5~50重量部である。

 水膨潤性ゲル形成層形成用組成物の塗膜� ��乾燥温度は、通常50~120℃、好ましくは60~90� �である。乾燥時間は通常1~15分間、好ましく� ��1~10分間である。

 形成される水膨潤性ゲル形成層2aの坪量は� �通常、3~1000g/m ² であり、好ましくは5~500g/m ² である。水膨潤性ゲル形成層の坪量が3g/m ² 未満であるとゲル形成が不十分となり、水膨 潤性ゲル形成層による薬物の味及び/又は臭� �のマスキングが不十分なものとなる。一方� �水膨潤性ゲル形成層の坪量が1000g/m ² を超えると患者の口腔内に投与したときに唾 液だけでは十分に膨潤せず、ゲルを形成する ことができず、服用し難くなる。

[工程(b1)]
 工程(b1)では、図2(b1)に示すように、水膨潤� ��ゲル形成層2aの所定部分に凹部を形成する� �凹部を形成することにより、後述するよう� �薬剤を効率よくロスなく凹部内に充填する� �とができる。

 水膨潤性ゲル形成層2aの所定部分に凹部� �形成する方法としては、水膨潤性ゲル形成� �2aの所定部分を押圧する方法が挙げられる。

 形成される凹部の形状は、特に制限はな� ��、上から見たときに丸型であっても角型で� ��っても多角形状であっても構わない。

 形成される凹部の容積は、後述する薬剤� ��投入量、用途等に合わせて適宜選択すれば� ��い。通常、5~50mmφで深さ0.2~10mm、好ましくは 、5~20mmφで深さ0.3~6mmである。

 水膨潤性ゲル形成層2aの所定部分を押圧� �て凹部を形成する方法としては、特に制約� �ないが、作業効率の観点から、エンボス加� �を施す方法が好ましい。

 エンボス加工は、型押し等の方法により、� ��ートの表面に凹凸をつける加工である。
 エンボス加工を施す前には、水膨潤性ゲル� ��成層2a表面を保護するために、水膨潤性ゲ� �形成層2a上に保護フィルムをラミネートして おくのも好ましい。

 用いる保護フィルムとしては、例えば、ポ� ��エチレンテレフタレートフィルム、ポリブ� ��レンテレフタレートフィルム、ポリプロピ� ��ンフィルム等の樹脂フィルム;グラシン紙、 クレーコート紙、ポリエチレンラミネート紙 等のラミネート紙等の紙を、必要に応じてシ リコーン系剥離剤等で剥離処理したもの;等� �挙げられる。
 保護フィルムは、次工程で薬物を充填する� ��に剥がせばよい。

[工程(c1)]
 工程(c1)では、図2(c1)に示すように、前記形� ��した凹部内に薬物1を充填することにより薬 物充填体を得る。

 薬物1は、患者に投与すべき薬物であり、 その種類は特に限定されない。例えば、中枢 神経に作用する薬物として、アモバルビター ル、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼ パム、ペントバルビタール等の催眠薬;塩酸� �ミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサ� �ラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロ� �ジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリ� �ール等の向精神薬;トリヘキシフェニジル、� ��ボドパ等の抗パーキンソン薬;アスピリン、 イソプロピルアンチピリン、インドメタシン 、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸 、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナー ゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬 及び抗炎症薬;ATP、ビンポセチン等の中枢神� �代謝賦活薬;

 呼吸器に作用する薬物として、カルボシス� ��イン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬;塩酸 アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン 、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プ ロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗 喘息薬;
 循環器系に作用する薬物として、アミノフ� ��リン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心� ��;アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカイ ンアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬 ;亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝� �イソソルビド、ニコランジル、オキシフェ� �リン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩� �ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェ� �ピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬;カリ� ��ノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬;アテノロー ル、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸 メトプロロール、スピロノラクトン、トリア ムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジ ピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチア ジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プ ロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、 メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン 等の抗高血圧薬;クロフィブラート、デキス� �ラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等� �抗動脈硬化薬;

 血液及び造血作用薬として、カルバゾクロ� ��スルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等� ��止血薬;塩酸チクロピジン、ワルファリンカ リウム等の抗血栓症薬;硫酸鉄等の貧血治療� �;
 消化器系に作用する薬物として、アズレン� ��アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジ� ��、ファモチジン、テプレノン、レバミピド� ��の抗潰瘍薬;ドンペリドン、メトクロプラミ ド等の制吐剤;センノシド等のしゃ下薬;消化� ��素製剤;グリチルリチン、肝臓エキス製剤等 の肝疾患治療薬;

 代謝性疾患に作用する薬物として、グリベ� ��クラミド、クロルプロパミド、トルブタミ� ��等の抗糖尿病薬;アロプリノール、コルヒチ ン等の痛風治療薬;
 眼科領域の薬物として、アセタゾラミド;
 耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニド� ��ル、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬;
 化学療法薬及び抗生物質として、イソニア� ��ド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン� ��ステアリン酸エリスロマイシン、セファク� ��ル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカ� ��シウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピ� ��ン、ロキタマイシン等;

 抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド� ��テガフール等;
 免疫抑制薬として、アザチオプリン等;
 ホルモン類及び内分泌治療薬として、黄体� ��ルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、� ��レドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニ� ��、レボチロキシン等;
 生体内活性物質(オータコイド)として、フ� �ル酸クレマスチン、D-マレイン酸クロルフェ ニラミン等の抗ヒスタミン薬;アルファカル� �ドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェ� �ール、メコパラミン等のビタミン等が挙げ� �れる。
 薬物は、一種単独で、あるいは二種以上を� ��み合わせて用いてもよい。

 薬物の形状は特に制約はなく、錠剤、粉体� ��のいずれであってもよい。
 薬物は、前記工程(c1)で形成された凹部に充 填される。工程(c1)においてエンボス加工が� �された場合は、エンボス部分に薬物が充填� �れる。

 なお、薬物には、所望により、薬学的に許� ��され得る、熱可塑性可食性高分子等の基剤� ��賦形剤、結合剤、崩壊剤、マスキング剤、� ��色剤等の添加剤が含有されていてもよい。
 充填される薬物の量は、特に制約はなく、� ��口投与剤1個あたり、0.01mgから10gである。

[工程(d1)]
 工程(d1)では、前記薬物充填体上に、直接又 は接着剤層を介して、水膨潤性ゲル形成層2b� ��形成し、前記凹部の周縁部を接合する。

 この工程により得られる状態図を、図2(d1 -i)、(d1-ii)に示す。図2(d1-i)は、工程(c1)で得ら れた薬物充填体上に、直接に、水膨潤性ゲル 形成層2bを形成し、前記凹部の周縁部を接合� ��て(工程(d1-i))得られた構造体である。

 図2(d1-ii)は、工程(c1)で得られた薬物充填体� ��に、接着剤層3bを介して、水膨潤性ゲル形� �層2bを形成し、前記凹部の周縁部を接合して (工程(d1-ii))得られた構造体である。
 これらの中でも、工程(d1)としては、より接 着力が強固となることから、工程(d1-ii)が好� �しい。

 工程(d1-i)において、水膨潤性ゲル形成層2 bを形成し、前記凹部の周縁部を接合する方� �としては、次の(α)及び(β)の方法が挙げられ る。

(α)前記工程(a1)において水膨潤性ゲル形成� ��2aを支持体10上に形成したのと同様の方法で 、水膨潤性ゲル形成層形成用組成物を、前記 薬物充填体の薬物が露出している側に、前記 と同様の公知の塗工装置を用いて塗布、又は 公知の噴霧装置を用いて噴霧した後、乾燥す る方法

(β)別途支持体を用意し、該支持体上に、工� �(a1)と同様にして水膨潤性ゲル形成層2bを形� �して積層体を得、該積層体の水膨潤性ゲル� �成層2b側を、前記薬物充填体の薬物が露出し ている側上に熱ラミネートし、後に支持体を 剥離する方法
 これらの方法の中でも、熱履歴がより少な� ��、薬物の劣化がより少なくてすむ観点から� ��(β)の方法が好ましい。
 (β)の方法において、熱ラミネートする際の 温度は、通常50~250℃、好ましくは、80~180℃で ある。ラミネートする際の圧力は、通常9.8×1 0 ⁴ Paである。

 水膨潤性ゲル形成層2bの形成に用いる水� �潤性ゲル形成層形成用組成物としては、前� �水膨潤性ゲル形成層2aの形成に用いることが できるものと同様のものが挙げられる。

 工程(d1-ii)において、接着剤層3bの形成に� ��いる接着剤としては、薬学的に許容され得� ��接着剤であれば、特に限定されない。例え� ��、溶媒を含んだ状態で用いることによって� ��着性を示す接着剤、加熱によって接着性を� ��す(すなわち熱融着可能な)接着剤等が挙げ� �れる。これらの接着剤は1種単独で、あるい� ��2種以上を組み合わせて使用することができ る。

 溶媒を含んだ状態で用いることによって� ��着性を示す接着剤としては、例えば、カル� ��キシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナト� ��ウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に� ��容される非毒性塩;アクリル酸共重合体又は その薬学的に許容される塩;カルボキシメチ� �セルロース及びナトリウム塩等の親水性セ� �ロース誘導体;プルラン、ポビドン、カラヤ� ��ム、ペクチン、キサンタンガム、トラガン� ��、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類� ��はその誘導体若しくはその薬学的に許容さ� ��る塩;等が挙げられる。

 熱融着可能な接着剤としては、例えば、� ��リ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等の� ��モポリマー;酢酸ビニルとビニルピロリドン とのコポリマー;等が挙げられる。

 なお、溶媒を含んだ状態で用いることに� ��って接着性を示す接着剤を使用する場合に� ��、接着剤層形成用組成物の塗膜を形成した� ��ち、直ちに溶媒を乾燥除去することなく、� ��述する工程(d1-ii)において、凹部の周縁部を 接合する際に、溶媒の乾燥除去を同時に行な う。

 接着剤層3bは、図2(e1)に示すように、薬物 充填体上に、接着剤層形成用組成物を、前記 と同様の公知の塗工装置を用いて塗布、又は 公知の噴霧装置を用いて噴霧することにより 、薬物充填体上に接着剤層形成用組成物の塗 膜を形成したのち、溶媒を乾燥除去すること により形成することができる。

 前記接着剤層形成用組成物は、接着剤、� ��媒、所望により添加剤を混合・撹拌して調� ��することができる。

 用いる添加剤としては、可塑剤等が挙げ� ��れる。可塑剤としては、前記水膨潤性ゲル� ��成層に添加してもよい可塑剤として例示し� ��ものと同様のものが挙げられる。

 用いる溶媒としては、溶質の種類に応じて� ��宜選択することができ、その具体例として� ��、精製水、エタノール等が挙げられる。
 溶媒の使用量は、用いる接着剤の種類等に� ��よるが、通常、接着剤1重量部に対して、1~1 0重量部、好ましくは2~5重量部である。

 接着剤層形成用組成物の塗膜の乾燥温度� ��、通常50~120℃、好ましくは60~90℃である。� �燥時間は通常1~15分間、好ましくは1~10分間で ある。

 形成される接着剤層3bの坪量は、経口投与� �能な範囲内において適宜調節することがで� �るが、通常、1~50g/m ² 、好ましくは10~30g/m ² である。接着剤層3bの坪量が1g/m ² 未満であると接着不良を招くおそれがある一 方、接着剤層3bの坪量が50g/m ² を超えると、経口投与剤の服用時に唾液等に よる膨潤を妨げるおそれがあるとともに、接 着剤層3bに含まれる接着剤が水に不溶性のも� ��である場合には、服用感の悪化を招くおそ� ��がある。

 以上のようにして形成した接着剤層3b上に� �水膨潤性ゲル形成層2bを形成し、前記凹部の 周縁部を接合する。
 ここで、水膨潤性ゲル形成層2bの形成に用� �る水膨潤性ゲル形成層形成用組成物として� �、前記水膨潤性ゲル形成層2aの形成に用いる ことができるものと同様のものが挙げられる 。

 工程(d1-ii)において、接着剤層3bを介して� ��水膨潤性ゲル形成層2bを形成し、前記凹部� �周縁部を接合する方法としては、以下の(γ)� ��(δ)の方法等が挙げられるが、これらに限定 されるものではない。

(γ)接着剤層形成用組成物を、前記薬物充填� �の薬物が露出している側上に接着剤層形成� �組成物の塗膜を形成した後、該塗膜を乾燥� �て接着剤層3bを形成し、次いで、形成した接 着剤層3b上に水膨潤性ゲル形成層形成用組成� ��の塗膜を形成し、該塗膜を乾燥して水膨潤� ��ゲル形成層2bを形成する方法、
(δ)別途支持体を用意し、該支持体上に、水� �潤性ゲル形成層2b及び接着剤層3bを形成した� ��層体を製造し、該積層体の接着剤層3b側を� �前記薬物充填体の薬物が露出している側上� �熱ラミネートし、後に支持体を剥離する方� �

 これらの方法の中でも、熱履歴がより少� ��く、薬物の劣化がより少なくてすむ観点か� ��、(δ)の方法が好ましい。

(δ)の方法において、熱ラミネートする際の� �度は、通常50~250℃、好ましくは、80~180℃で� �る。ラミネートする際の圧力は、通常9.8×10 ⁴ Paである。
 形成される水膨潤性ゲル形成層2bの坪量は� �通常、3~1000g/m ² であり、好ましくは5~500g/m ² である。

(II)経口投与剤C及びDの製造方法
 図1の経口投与剤C及びDの製造方法を図3に示 す。以下、図3を参照しながら、本発明の経� �投与剤C及びDの製造方法を説明する。

[工程(a2)]
 工程(a2)では、図3(a2)に示すように、支持体1 0上に水膨潤性ゲル形成層2aを形成する。工程 (a2)の詳細は、上記経口投与剤A及びBの製造方 法の工程(a1)と同様である。

[工程(e2)]
 工程(e2)では、図3(e2)に示すように、水膨潤� ��ゲル形成層2a上に接着剤層3aを形成する。

 接着剤層3aは、例えば、少なくとも接着� �を含有する接着剤層形成用組成物を、水膨� �ゲル形成用2a上に、前記と同様の公知の塗工 装置を用いて塗布、又は公知の噴霧装置を用 いて噴霧等して、接着剤層形成用組成物の塗 膜を形成した後、該塗膜を乾燥させることに より形成することができる。

 用いる接着剤層形成用組成物としては、� ��記接着剤層3bの形成に用いた接着剤層形成� �組成物と同様のものが挙げられる。

 接着剤層形成用組成物の塗膜の乾燥温度� ��、通常50~120℃、好ましくは60~90℃である。� �燥時間は通常1~15分間、好ましくは1~10分間で ある。

[工程(b2)]
 工程(b2)では、図3(b2)に示すように、水膨潤� ��ゲル形成層2a上に形成された接着剤層3aの所 定部分に凹部を形成する。このように凹部を 形成することにより、後述するように薬剤を 効率よくロスなく凹部内に充填することがで きる。

 接着剤層3aの所定部分に凹部を形成する� �法としては、接着剤層3aの所定部分を表面側 から押圧する方法が挙げられる。

 形成される凹部の形状は、特に制限はな� ��、上から見たときに丸型であっても角型で� ��っても多角形状であっても構わない。

 形成される凹部の容積は、後述する薬剤� ��投入量、用途等に合わせて適宜選択すれば� ��い。通常、5~50mmφで深さ0.2~10mm、好ましくは 、5~20mmφで深さ0.3~6mmである。

 接着剤層3aの所定部分を押圧して凹部を� �成する方法としては、特に制約はないが、� �業効率の観点からは、エンボス加工を施す� �法が好ましい。

 エンボス加工は、型押し等の方法により、� ��ートの表面に凹凸をつける加工である。
 エンボス加工を施す前には、接着剤層3a表� �を保護するために、該接着剤層3a上に保護フ ィルムをラミネートしておくのも好ましい。
 用いる保護フィルムとしては、上述したも� ��と同様のものが挙げられる。

[工程(c2)]
 工程(c2)では、図3(c2)に示すように、前記形� ��した凹部内に薬物1を充填することにより薬 物充填体を得る。
 薬物1は、患者に投与すべき薬物であり、そ の種類は特に限定されるものではない。薬物 としては、上述したものと同様のものが揚げ られる。

 薬物は、前記工程(b2)で形成された凹部に 充填される。工程(b2)においてエンボス加工� �施された場合は、エンボス部分に薬物が充� �される。

[工程(d2)]
 工程(d2)では、前記薬物充填体上に、直接又 は接着剤層を介して、水膨潤性ゲル形成層2b� ��形成し、前記凹部の周縁部を接合する。

 この工程により得られる状態図を、図3(d2 -i)、(d2-ii)に示す。図3(d2-i)は、工程(c2)で得ら れた薬物充填体上に、直接に、水膨潤性ゲル 形成層2bを形成し、前記凹部の周縁部を接合� ��て(工程(d2-i))得られた構造体である。

 図2(d2-ii)は、工程(c2)で得られた薬物充填体� ��に、接着剤層3bを介して、水膨潤性ゲル形� �層2bを形成し、前記凹部の周縁部を接合して (工程(d2-ii))得られた構造体である。
 これらの中でも、工程(d2)としては、より接 着力が強固となることから、工程(d2-ii)が好� �しい。

 工程(d2-i)、及び工程(d2-ii)は、上述した、 図2に示す工程(d1-i)、及び工程(d1-ii)と同様に� ��て行うことができる。

2)経口投与剤の連続製造方法
 本発明の経口投与剤の連続製造方法は、第� ��の水膨潤性ゲル形成層及び第二の水膨潤性� ��ル形成層が最外層に設けられ、前記第一の� ��膨潤性ゲル形成層の周縁部と前記第二の水� ��潤性ゲル形成層の周縁部とが、直接又は接� ��剤層を介して接合されることにより形成さ� ��た内包部に薬物が封入されてなる経口投与� ��の連続製造方法であって、長尺の第一の支� ��体上に第一の水膨潤性ゲル形成層を形成す� ��工程(a3)、前記第一の水膨潤性ゲル形成層の 所定部分に複数の凹部を形成する工程(b3)、� �記形成した各凹部内に薬物を充填すること� �より、帯状に連続する薬物充填体を得る工� �(c3)、及び、前記薬物充填体上に、直接又は� ��着剤層を介して、第二の水膨潤性ゲル形成� ��を形成し、前記凹部の周縁部を接合する工� ��(d3)を有する。
 なお、工程(a3)と工程(b3)との間に、第一の� �膨潤性ゲル形成層上に接着剤層を形成する� �程(e3)を設けてもよい。

 本発明の連続製造方法によれば、前記本� ��明の製造方法によって得られるのと同様の� ��造を有する経口投与剤を連続的に効率よく� ��造することができる。

 本発明の連続製造方法は、例えば、図4に 示す経口投与剤の連続製造装置を用いること によって実施することができる。

 以下、図4を参照しながら、本発明の連続製 造方法を説明する。
 なお、図4中、後述するもののほか、110a,110b ,110e,110fは支持ロール、110c,110d,110gは送りロー ル、110h,110iは圧着ロールをそれぞれ示す。

[工程(a3)]
 まず、ロール状に巻き取られた長尺の、第� ��の支持体100aを、支持体送り出し部101aから� �続的に送り出し、一定方向に搬送しながら� �該支持体100a上に、塗工装置102aにより、水膨 潤性ゲル形成層形成用組成物を塗布すること で、該組成物の塗膜を形成し、乾燥装置103a� �おいて、前記塗膜を乾燥することで、水膨� �性ゲル形成層20aを形成することにより、図5( a3)に示す断面を有する構造体を得る。

 長尺の第一の支持体100aとしては、長尺のも のであって、前記支持体10と同様のものを用� ��ることができる。
 第一の支持体100aの大きさ(長さ、横幅等)は� ��特に制約はなく、経口投与剤の種類、生産� ��模、生産効率等を考慮して適宜決定するこ� ��ができる。横幅は、経口投与剤を一列に製� ��できる幅であっても、経口投与剤を複数列� ��つ製造できる幅であってもよい。

 用いる水膨潤性ゲル形成層形成用組成物� ��しては、本発明の経口投与剤の製造方法に� ��いて、水膨潤性ゲル形成層形成用組成物と� ��て列記したものと同様のものが挙げられる� ��

[工程(e3)]
 次に、工程(a3)で形成した水膨潤性ゲル形成 層20a上に接着剤層30aを形成することにより、 図5(e3)に示す断面図を有する構造体を得る。

 すなわち、表面に水膨潤性ゲル形成層20a� ��形成された構造体を一定方向に搬送しなが� ��、塗工装置104aにより、接着剤層形成用組成 物を塗布することで、該組成物の塗膜 を形� ��し、乾燥装置105aにより前記塗膜を乾燥する ことで、水膨潤性ゲル形成層20a上に接着剤層 30aを形成することにより、図5(e3)に示す構造� ��を得ることができる。

 用いる接着剤層形成用組成物としては、� ��発明の経口投与剤の製造方法において、接� ��剤層形成用組成物として列記したものと同� ��のものが挙げられる。

[工程(b3)]
 次いで、前記接着剤層30aの所定部分に複数� ��所定形状の凹部40を形成することにより、� �5(b3)に示す構造を有する構造体を得る。

 すなわち、表面に接着剤層30aが形成され� ��構造体を一定方向に搬送しながら、例えば� ��図6に示すごとき形状を有する複数の凸部を 有する加工ロール400及び下ロール500(図4中、1 06、107)を用いて、接着剤層30aの表面側からエ ンボス加工を施して、接着剤層30aの所定部分 に複数の凹部40を連続的に形成することによ� ��、図5(b3)に示す構造体を得ることができる� �

 なお、図6に示すものは、下ロール500の表 面は平坦であるが、下ロール500として、その 表面に、加工ロール400の凸部の形状に合わせ た凹部を設けたものを用いてもよい。

 前述のように、凹部の形状、深さ、容積等� ��、投入する薬物の種類、量等に合わせて決� ��すればよい。また、横列に形成する凹部の� ��は、特に制約されず、用いる薬物の種類、� ��口投与剤の使用方法、生産規模、生産効率� ��を考慮して決定すればよい。
 この方法を用いることにより、所定形状の� ��部を連続的に簡便に効率よく形成すること� ��できる。

 凹部40を形成した長尺のシートの一例の� �面図を図7に示す。図7(a)に示すものは、横列 に1個の丸型の凹部を形成したものである。� �7(b)に示すものは、横列に3個の丸型の凹部を 形成したものである。

 なお、前記と同様に、エンボス加工を施� ��際には接着剤層30a表面を保護するために、� ��記接着剤層30a上に保護フィルムをラミネー� ��等した後に施すのが好ましい。用いる保護� ��ィルムとしては、本発明の経口投与剤の製� ��方法において、保護フィルムとして列記し� ��ものと同様のものが挙げられる。

[工程(c3)]
 次いで、薬物投入装置108により、前記形成� ��れた複数の凹部40内に、薬物11を連続的に充 填して、図5(c3)に示す断面構造を有する帯状� ��薬物充填体を得る。

 充填する薬物としては、本発明の経口投� ��剤の製造方法において、使用できる薬物と� ��て列記したものと同様のものが挙げられる� ��また、薬物の形状は特に制限されず、粉末� ��あっても、錠剤であってもよい。

[工程(d3)]
 前記薬物充填体上に、直接又は接着剤層30b� ��介して、水膨潤性ゲル形成層20bを形成し、� ��記凹部の周縁部を接合することにより、図8 (d3-i)、(d3-ii)に示す断面構造を有する経口投� �剤を得ることができる。

 工程(d3)は、具体的には、図3(d2-i)、(d2-ii)� ��示す断面構造を有する積層体を得ることが� ��きる方法と同様の方法により、実施するこ� ��が出来る。

 例えば、図4に示すように、ロール状に巻 き取られた長尺の第二の支持体100bを、支持� �送り出し部101bから連続的に送り出し、一定� ��向に搬送しながら、該支持体100b上に、塗工 装置102bにより水膨潤性ゲル形成層形成用組� �物を塗布することで、該組成物の塗膜を形� �し、乾燥装置103bにおいて、前記塗膜を乾燥� ��ることで、水膨潤性ゲル形成層20bを形成す� ��。

 次に、塗工装置104bにより接着剤層形成用 組成物を塗布することで、該組成物の塗膜を 形成し、乾燥装置105bにより前記塗膜を乾燥� �ることで、水膨潤性ゲル形成層20a上に接着� �層30bを形成して、図5(e3)に示すものと同様の 断面構造を有する構造体を得る。

 次いで、上記で製造した帯状の薬物充填� ��と、図5(e3)に示すものと同様の断面構造を� �する構造体とを、接着剤層30aと接着剤層30b� �が貼り合わせされるように圧着ロール110h、1 10iの間に送り込み、熱ラミネート装置109を使 用して熱ラミネートすることにより、図8(d3-i i)に示す断面構造を有する、長尺の経口投与� ��を得ることができる。

 この場合において、熱ラミネートする際の� ��度は、通常50~250℃、好ましくは、80~180℃で� ��る。ラミネートする際の圧力は、通常9.8×10 ⁴ Paである。

 なお、図4に示す製造装置は、図8(d3-ii)に示� ��断面構造を有する経口投与剤を連続的に製� ��するものであるが、図4中、接着剤層形成用 組成物の塗工装置104b、及び乾燥装置105bを省� ��した構成を有する製造装置を使用すること� ��より、同様にして、図8(d3-i)に示す断面構造 を有する、長尺の経口投与剤を製造すること ができる。
 この場合において、熱ラミネートする際の� ��度及び圧力は、前記と同様である。

 以上のようにして得られた長尺の経口投� ��剤は、通常、所定の大きさにダイカットさ� ��、支持体を剥離して用いられる。

 ダイカットのパターンは特に制約はなく� ��横方向にのみダイカットするパターン、縦� ��両方向にダイカットするパターン等が挙げ� ��れる。図9にダイカットのパターンの一例を 示す。図9(a)は、点線が示すように、横方向� �ダイカットされ薬物が3個ずつに分けられる� ��合、図9(b)は、縦方向、横方向にダイカット され薬物が1個ずつに分けられる場合を示し� �いる。

 本発明の連続製造方法によれば、薬物の� ��履歴による劣化が少なく、薬物のロスがな� ��、薬物の添加量に制限がなく、薬物が完全� ��マスキングされた、服用時に薬物由来の苦� ��や臭いに悩まされることがない経口投与剤� ��、簡便に効率よく連続的に製造することが� ��きる。そのため、本方法は工業的生産に適� ��ている。